阿司匹林精准治疗指南

㊃论 著㊃D O I :10.3969/j.i s s n .1672-9455.2024.07.014G P 1B A ㊁P T G S 1㊁L T C 4S ㊁I T G B 3基因多态性检测指导阿司匹林使用*冯 淳1,姚 杨2,甄拴平1,王 慧1,赵家骏3,王 华1ә1.陕西省宝鸡市中医医院检验科,陕西宝鸡,721001;2.陕西省宝鸡市妇幼保健院生殖医学中心,陕西宝鸡721004;3.陕西省宝鸡市中医医院心内科,陕西宝鸡721001摘 要:目的 对陕西宝鸡地区阿司匹林药物相关基因的基因型分布进行回顾性分析,明确与阿司匹林药物相关基因的突变率㊂方法 选取2022年1月至2023年5月在宝鸡市中医医院心内科接受阿司匹林治疗并进行相关基因检测的住院患者475例,采用飞行时间质谱仪对阿司匹林药物相关的4个基因[血小板膜糖蛋白Ⅰb α多肽(G P 1B A )基因㊁前列腺素内过氧化物合酶1(P T G S 1)基因㊁白三烯C 4合酶(L T C 4S )基因㊁糖蛋白Ⅲa (I T G B 3)基因]进行检测,然后进行基因多态性分析㊂结果 各基因分布频率符合H a r d y -W e i n b e r g 平衡定律,G P 1B A c .482C >T 基因型分布频率C C>C T>T T ,I T G B 3c .176T>C 基因型分布频率T T>T C>C C ,P T G S 1c .-842A>G 基因型分布频率A A>A G>G G ,L T C 4S c .-444A>C 基因分布频率A A>A C >C C ;不同性别㊁年龄的各基因型分布比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂结论 对阿司匹林药物治疗患者进行阿司匹林药物相关基因检测,可以为临床医生对患者制订个体化治疗方案提供辅助性的指导,具有重要的临床价值㊂关键词:基因多态性; 阿司匹林; 血小板膜糖蛋白Ⅰb α多肽基因; 前列腺素内过氧化物合酶1基因;白三烯C 4合酶基因; 糖蛋白Ⅲa 基因; 个体化治疗中图法分类号:R 446.9文献标志码:A文章编号:1672-9455(2024)07-0929-05G P 1B A ,P T G S 1,L T C 4S a n d T G B 3g e n e p o l y m o r p h i s m t e s t i n g f o r g u i d i n g a s p i r i n u s e *F E NG C h u n 1,Y A O Y a n g 2,ZH E N S h u a n p i n g 1,WA N G H u i 1,Z HA O J i a j u n 3,WA N G H u a 1ә1.D e p a r t m e n t o f C l i n i c a l L a b o r a t o r y ,B a o j i M u n i c i p a l H o s p i t a l o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e ,B a o j i ,S h a a n x i 721001,C h i n a ;2.D e p a r t m e n t o f R e p r o d u c t i v e M e d i c i n e ,B a o j i M u n i c i pa l M a t e r n a l a n d C h i l d H e a l t h C a r e H o s p i t a l ,B a o j i ,S h a a n x i 721004,C h i n a ;3.D e p a r t m e n t o f C a r d i o l o gi c M e d i c i n e ,B a o j i M u n i c i p a l H o s p i t a l o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e ,B a o ji ,S h a a n x i 721001,C h i n a A b s t r a c t :O b je c t i v e T o r e t r o s p e c t i v e l y a n a l y z e t h e d i s t r i b u t i o n ofg e n o t y p e s o f a s p i r i n d r u g -r e l a t e d g e n e s i n B a o j i a r e a o f Sh a a n xi ,a n d t o d e f i n i t e t h e m u t a t i o n r a t e o f a s p i r i n d r u g-r e l a t e d g e n e s .M e t h o d s A t o t a l o f 475i n p a t i e n t s r e c e i v i n g a s p i r i n t r e a t m e n t i n t h e c a r d i o l o g i c m e d i c i n e d e p a r t m e n t o f B a o j i M u n i c i p a l H o s pi t a l o f T r a d i t i o n a l C h i n e s e M e d i c i n e f r o m J a n u a r y 2022t o M a y 2023w e r e s e l e c t e d .T h e f o u r g e n e s r e l a t e d t o a s pi -r i n d r u g s (G P 1B A g e n e ,P T G S 1g e n e ,L T C 4S g e n e ,I T G B 3g e n e )w e r e d e t e c t e d b y t h e t i m e -o f -f l i gh t m a s s s p e c t r o m e t e r ,a n d t h e n t h e g e n e p o l y m o r p h i s m o f t h e d e t e c t i o n r e s u l t s w a s a n a l yz e d .R e s u l t s T h e d i s t r i b u t i o n f r e q u e n c y o f e a c h g e n e w a s i n l i n e w i t h H a r d y -W e i n b e r g e q u i l i b r i u m r u l e ,G P 1B A c .482C >T g e n o t y pe d i s t r i -b u t i o nf r e q u e n c y C C >C T>T T ,I T G B 3c .176T>Cg e n o t y pe d i s t r i b u t i o n T T>T C >C C ,P T G S 1c .-842A>G g e n o t y p e d i s t r i b u t i o nf r e q u e n c y A A>A G>G G ,L T C 4S c .-444A>Cg e n o t y p e d i s t r i b u t i o n A A>A C>C C .Th e r e w a s n o s t a ti s t i c a l l y s i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n g e n o t y pe d i s t r i b u t i o n b e t w e e n t h e d if f e r e n tg e n d e r s a n d a -g e s .C o n c l u s i o n A s p i r i n d r u g -r e l a t e d g e n e t e s t i n g f o r th e p a ti e n t s w i t h a s p i r i n d r u g tr e a t m e n t c o u l d p r o v i d e t h e a u x i l i a r y g u i d a n c e f o r c l i n i c i a n s t o f o r m u l a t e t h e i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t r e gi m e n f o r t h e p a t i e n t s ,w h i c h h a s a n i m po r t a n t c l i n i c a l v a l u e .K e y w o r d s :g e n e p o l y m o r p h i s m ; a s p i r i n ; G P 1B A g e n e ; P T G S 1g e n e ; L T C 4S g e n e ; I T G B 3g e n e ; i n d i v i d u a l i z e d t r e a t m e n t心脑血管缺血事件二级预防的主要障碍是高血小板反应(H T P R ),而引起H T P R 的主要原因之一为㊃929㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .7*基金项目:陕西省宝鸡市卫生健康委员会科研项目(2021-42)㊂ 作者简介:冯淳,男,技师,主要从事生物化学与分子生物学相关研究㊂ ә通信作者,E -m a i l :1020329451@q q.c o m ㊂阿司匹林抵抗(A R )[1]㊂阿司匹林在临床作为经典的抗血小板聚集药物被广泛使用[2],临床发现部分血栓患者在服用常规剂量的阿司匹林后仍然不可避免地会再次出现血栓[3],从而引起预后不良,因而有必要对引起患者A R 的影响因素进行探讨,以期为临床提供完善的药物治疗方案㊂血小板膜糖蛋白Ⅰb α多肽(G P 1B A )基因㊁前列腺素内过氧化物合酶1(P T G S 1)基因㊁白三烯C 4合酶(L T C 4S )基因㊁糖蛋白Ⅲa (I T -G B 3)基因的异常表达会通过活性㊁功能等对血小板产生影响[4-5]㊂本研究将回顾性分析近年在宝鸡市中医医院接受阿司匹林抗血小板治疗的患者资料,探讨G P 1B A ㊁P T G S 1㊁L T C 4S ㊁I T G B 34种基因多态性检测对指导临床使用阿司匹林抗血小板治疗的意义㊂1 资料与方法1.1 一般资料 选择2022年1月至2023年5月在宝鸡市中医医院心内科接受阿司匹林肠溶片(拜耳医药保健有限公司,国药准字J 20130087)治疗并进行相关基因检测的住院患者475例,其中男322例㊁女153例,平均年龄(66.3ʃ10.7)岁㊂在医院信息系统收集患者相关资料并进行回顾性分析㊂本研究通过医院医学伦理委员会审批㊂1.2 方法 先对临床送检的患者全血标本进行核酸提取,然后利用聚合酶链反应(P C R )对目的基因进行体外扩增,最后采用飞行时间质谱仪对扩增产物中的药物基因位点进行检测㊂全血基因组D N A 提取:采集患者空腹状态下的乙二胺四乙酸(E D T A )抗凝血2m L ,利用西安天隆科技有限公司的N P 968-C 型全自动核酸提取仪和全血基因组D N A 提取试剂盒(20T /盒)提取全血基因组D N A ,并用T h e r m o F i s h e r 公司的N a n o D r o p On e 检测D N A 水平,将D N A 水平ȡ10μg /μL 的标本贮存于-20ħ冰箱待测㊂基因多态性检测:采用浙江迪谱诊断技术有限公司的D P -T O P 飞行时间质谱仪及其配套的飞行时间质谱检测试剂(心血管药物基因检测试剂盒,384T /盒),严格按照说明书进行实验操作,基因检测位点主要包括G P 1B A c .482C>T ㊁I T G B 3c .176T>C ㊁P T G S 1c .-842A>G ㊁L T C 4S c .-444A>C ㊂抽取随机标本对阿司匹林药物相关4个基因位点使用S a n g e r 测序技术进行验证:使用4组引物对4个位点进行P C R 扩增,外送至浙江尚亚生物技术有限公司进行测序㊂1.3 统计学处理 采用S P S S 21.0统计软件进行数据处理㊂计数资料以率或构成比表示,组间比较采用χ2检验,以P <0.05为差异有统计学意义㊂2 结 果2.1 飞行时间质谱平台与S a n ge r 测序法检测结果比较 分别利用飞行时间质谱仪与一代测序仪,抽取随机样本进行阿司匹林药物相关4个基因位点检测(G P 1B A c .482C >T ㊁I T G B 3c .176T>C ㊁P T G S 1c .-842A>G ㊁L T C 4S c .-444A>C ),两种方法检测结果完全一致㊂见图1㊂注:箭头所指为飞行时间质谱与一代测序检测结果一致处㊂图1 4个基因位点飞行时间质谱检测结果2.2 阿司匹林药物相关基因型分布频率 475例接受阿司匹林肠溶片治疗的患者,药物基因分布如表1所示,㊃039㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .7其中G P 1B A c .482C >T 基因型分布频率C C >C T >T T ,I T G B 3c .176T>C 基因型分布频率T T>T C >C C,P T G S 1c .-842A>G 基因型分布频率A A>A G >G G ,L T C 4S c .-444A >C 基因型分布A A >A C >C C㊂2.3 阿司匹林药物相关等位基因分布频率 475例患者各等位基因分布频率见表1㊂各基因分布频率符合H a r d y -W e i n b e r g 平衡定律㊂表1 阿司匹林药物相关基因的基因型及等位基因分布频率[n (%)]基因位点分布频率G P 1B A c .482C >T基因型C C429(90.32)C T46(9.68)T T0(0.00)等位基因C 904(95.16)T46(4.84)I T G B 3c .176T>C基因型T T 469(98.74)T C 6(1.26)C C 0(0.00)等位基因T 944(99.37)C6(0.63)P T G S 1c .-842A>G基因型A A 470(98.95)A G 5(1.05)G G 0(0.00)等位基因A945(99.47)G5(0.53)L T C 4S c .-444A>C基因型A A 336(70.74)A C130(27.37)C C9(1.89)等位基因A 802(84.42)C148(15.58)2.4 不同性别阿司匹林药物相关基因分布情况 对322例男性患者和153例女性患者阿司匹林药物相关基因型分别进行分析,不同性别的阿司匹林药物相关基因型的分布频率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表2㊂2.5 不同年龄段阿司匹林药物相关基因分布情况 将475例患者按年龄分为3组,分别为<55岁(72例)㊁55~70岁(218例)和>70岁(185例),发现不同年龄组的阿司匹林药物相关基因型的分布频率比较,差异无统计学意义(P >0.05)㊂见表3㊂表2 阿司匹林药物相关基因的基因型分布与性别的关系[n (%)]基因位点性别n 基因型分布频率χ2PG P 1B A c .482C >T男322C C 287(89.13)0.5570.456T T 35(10.87)女153C C142(92.81)T T 11(7.19)I T G B 3c .176T >C男322T T 320(99.38)0.2550.614T C2(0.62)女153T T 149(97.39)T C 4(2.61)P T G S 1c .-842A >G男322A A 319(99.07)<0.01>0.999A G 3(0.93)女153A A 151(98.69)A G 2(1.31)L T C 4S c .-444A >C男322A A 229(71.12)2.0090.366A C 90(27.95)C C 3(0.93)女153A A 107(69.94)A C 40(26.14)C C6(3.92)表3 阿司匹林药物相关基因的基因型分布与年龄的关系[n (%)]基因位点基因型基因型分布频率<55岁组(n =72)55~70岁组(n =218)>70岁组(n =185)χ2PG P 1B A c .482C >TC C64(88.89)195(89.45)170(91.89)0.6670.717C T8(11.11)23(10.55)15(8.11)I T G B 3c .176T>CT T 71(98.61)217(99.54)181(97.84)2.7930.247T C1(1.39)1(0.46)4(2.16)P T G S 1c .-842A>GA A 71(98.61)215(98.62)184(99.46)<0.01>0.999A G 1(1.39)3(1.38)1(0.54)L T C 4S c .-444A>CA A 46(63.89)155(71.10)135(72.97)4.2500.373A C 25(34.72)60(27.52)45(24.33)C C 1(1.39)3(1.38)5(2.70)㊃139㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n ,A pr i l 2024,V o l .21,N o .73讨论阿司匹林作为环氧合酶抑制剂可以通过乙酰化血小板C O X-1的丝氨酸529位点,阻止花生四烯酸进入酪氨酸385处酶的催化部位,进而抑制血小板依赖性血栓素A2的形成,从而发挥抗血栓作用[6-8]㊂阿司匹林作为抗血小板药物已经在心脑血管疾病一级和二级预防中广泛使用[9],但是有5%~45%患者存在A R[10],A R发生的作用机制复杂,目前尚未完全明确,但已有报道指出A R与细胞及遗传等因素有关[11]㊂G P1B A基因编码的血小板表面膜糖蛋白(G P1b)是由两个二硫键连接的α和β亚基组成的异二聚体[12]㊂G P1B A作为糖蛋白抗体可以对血小板细胞膜产生针对性作用,该基因异常会影响血小板的活性㊁免疫性及功能等[13]㊂G P1b是血管性血友病因子(VW F)和α-凝血酶的主要受体,其α和β亚基可以和血小板糖蛋白Ⅸ㊁血小板糖蛋白Ⅴ结合形成受体复合物(G P1b-Ⅸ-Ⅴ),该复合物与VW F结合促进血小板与血管内皮下膜的黏附,并且还启动血小板内信号传导,促进血小板活化㊁止血或形成血栓[14]㊂研究发现G P1B A基因145T h r突变为M e t(即5792C>T)后对阿司匹林敏感性增强,A R发生风险降低[15]㊂本研究结果显示,475例患者中,C C基因型429例(90. 32%)㊁C T基因型46例(9.68%),等位基因C占95.16%㊁T占4.84%,表明G P1B A基因在本地区人群中大多数为野生纯合型C C,即A R风险增加,临床应该关注患者G P1B A基因型进而实现精准用药治疗㊂I T G B3是一种跨膜糖蛋白受体,存在于血小板和巨核细胞表面,有调节细胞黏附㊁凋亡㊁迁移和介导细胞与胞外基质连接的功能[16],I T G B3可以诱导血小板生成素活化,激活造血干细胞(H S C)并维持其活性,促进血小板合成,当血小板受到活化刺激后,G PⅡb/Ⅲa复合物就会发生空间构型改变从而暴露纤维蛋白原受体结合部位,促进血小板聚集[17]㊂G PⅡb/Ⅲa 是血小板㊁血栓形成的共同通路,然而不同个体血小板表面受体表达存在差异,尤其是I T G B3基因突变后会导致A R㊂I T G B3基因r s5981(P1A)单核苷酸多态性与A R有关,基因突变后引起药效下降甚至无应答[18]㊂本研究中,I T G B3基因T T型有469例,占98.74%,T C型有6例,占1.26%,说明该基因位点在本地区人群中大多数是阿司匹林低抵抗型,对于少数药物高抵抗者建议临床选用不受I T G B3基因多态性影响的抑制血小板药物,如血栓通等㊂P T G S1活性部位第530位丝氨酸乙酰化后抑制花生四烯酸与乙酰位点结合,进而阻止血栓素A2合成,这是阿司匹林发挥抗血小板聚集作用的机制之一[19-20]㊂P T G S1单核苷酸多态性对其蛋白构象有所影响,其通过引起启动子连接部位变化及氨基酸替换,影响内显子和外显子功能,进而使其对阿司匹林产生抑制作用㊂P T G S1基因突变会催化前列腺素I2生成异常,导致血管收缩㊁血小板聚集,进而影响阿司匹林治疗效果[21-22]㊂本研究的475例患者中,A A基因型占98.95%,A G基因型占1.05%,说明本地区P T G S1基因突变率较低,但是单基因单核苷酸突变并不足以说明体内整个药物代谢过程,还应该对药物代谢过程中的其他基因从整体过程全面研究㊂L T C4S是半胱酰白三烯合成通路中的关键酶,半胱酰白三烯广泛参与多种炎症病理过程,是很强的炎症介质,半胱氨酰白三烯能激活半胱酰白三烯受体1和受体2,改变内皮细胞通透性以及影响血管内皮细胞的迁移,介导平滑肌痉挛㊁微血管渗透等㊂L T C4S c.-444A>C突变会增加冠状动脉的钙含量及颈动脉内膜厚度,该基因位点突变在动脉粥样硬化形成过程中起重要作用[23]㊂研究表明L T C4S基因-1072A A 可以增加脑血管的患病风险,相反444C C可以降低脑血管患病风险[24]㊂本研究发现L T C4S基因C C型仅占1.89%,C等位基因频率为15.58%,说明本地区人群中低风险基因型占比很少,所以应该以基因检测作为精准诊疗的基础㊂本研究针对本地区阿司匹林药物相关4种基因进行了分型,发现基因存在一定的差异进而会导致药物代谢的个体化差异㊂因此,对患者进行药物基因检测可以为临床医生对患者使用阿司匹林进行相关治疗提供辅助性指导,具有重要的临床价值㊂而且本研究所涉及的阿司匹林药物相关4个基因的多态性分布与杨公强[25]报道的枣庄地区相关基因分布相似,但与刘少波等[26]报道的东莞地区以及钱剑宁[27]报道的肇庆地区基因分布有所不同㊂阿司匹林药物相关的这4种基因分布是否具有南北方差异需要进一步开展相关基因型分布的地区与种族差异性研究,并建立本地区相关基因数据库,为本地区的精准诊疗㊁精准用药提供参考㊂人体内药物代谢过程较为复杂,后续也需要更加完整㊁全面的关键基因来解释个体化用药差异,为精准医疗提供理论基础㊂致谢:浙江迪谱诊断技术有限公司朱雨晨女士对本文提供的帮助㊂参考文献[1]F I O L A K I A,K A T S A N O S A H,K Y R I T S I S A P,e t a l.H i g h o n t r e a t m e n t p l a t e l e t r e a c t i v i t y t o a s p i r i n a n d c l o p i-d o g re l i n i s c h e m i c s t r o k e:a s y s t e m a t i c r e v i e w a n d m e t a-㊃239㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n,A p r i l2024,V o l.21,N o.7a n a l y s i s[J].J N e u r o l S c i,2017,376:112-116.[2]P O L Z I N A,D A N N E N B E R G L,S C HN E I D E R T,e t a l.M a l o n d i a l d e h y d e a s s a y i n t h e e v a l u a t i o n o f a s p i r i n a n t i-p l a t e l e t e f f e c t s[J].P h a r m a c o l o g y,2019,103(1/2):23-29.[3]F E R R E I R A M,F R E I T A S-S I L V A M,A S S I S J,e t a l.T h ee m e r g e n t p h e n o m e n o n of a s p i r i n r e s i s t a n c e:i n s igh t s f r o m g e n e ti c a s s o c i a t i o n s t u d i e s[J].P h a r m a c o g e n o m i c s,2020, 21(2):125-140.[4]楚明明,王强,张喆,等.西南地区动脉粥样硬化性心血管疾病患者阿司匹林抗血小板药效相关基因多态性分析[J].中国药业,2019,28(18):15-17.[5]李雪红.G PⅢa基因缺失/插入致血小板无力症家系调查并基因缺陷文献复习[D].南昌:南昌大学,2021.[6]F I N N E R A N M M,G O N Z A L E Z-B R OWN V M,S M I T HD D,e t a l.O b e s i t y a n d l a b o r a t o r y a s p i r i n r e s i s t a n c e i n h i g h-r i s k p r e g n a n t w o m e n t r e a t e d w i t h l o w-d o s e a s p i r i n[J].A m J O b s t e t G y n e c o l,2019,220(4):385.e1-385.e6.[7]Z HA O Y X,Y A N G S J,WU M.M e c h a n i s m o f i m p r o v i n ga s p i r i n r e s i s t a n c e:b l o o d-ac t i v a t i n g h e r b s c o m b i n ed w i t h a s p i r i n i n t re a t i n g a t h e r o s c l e r o t i c c a r d i o v a s c u l a r d i s e a s e s[J].F r o n t P h a r m a c o l,2021,12:794417.[8]S C H RÖR K.A s p i r i n a n d p l a t e l e t s:t h e a n t i p l a t e l e t a c t i o n o f a s p i r i n a n d i t s r o l e i n t h r o m b o s i s t r e a t m e n t a n d p r o p h-y l a x i s[J].S e m i n T h r o m b H e m o s t,1997,23(4):349-356.[9]中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010[J].中华神经科杂志,2010,43(2):154-160.[10]C HA D HA D S,S UMA N A B,K A R T H I K E Y A N G,e t a l.P r e v a l e n c e o f a s p i r i n r e s i s t a n c e i n A s i a n-I n d i a n p a t i e n t s w i t h s t a b l e c o r o n a r y a r t e r y d i s e a s e[J].C a t h e t e C a r d i o-v a s c I n t e r v,2016,88(4):E126-E131.[11]R E V I A K I N E I.N e w h o r i z o n s i n p l a t e l e t r e s e a r c h:u n d e r-s t a n d i n g a n d h a r n e s s i n g p l a t e l e t f u n c t i o n a l d i v e r s i t y[J].C l i n H e m o r h e o l M i c r o c i r c,2015,60(1):133-152.[12]B E R N D T M C,G R E G O R Y C,K A B R A L A,e t a l.P u r i f i-c a t i o n a nd p re l i m i n a r y c h a r a c t e r i z a t i o n of t h eg l y c o p r o-t e i n I b c o m p l e x i n th e h u m a n p l a t e l e t m e m b r a n e[J].E u r J Bi o c h e m,1985,151(3):637-649.[13]常升,王铭,奚志,等.A T1R及M C P-1基因多态性与脑梗死患者预后的相关性分析[J].中国实用神经疾病杂志,2020,23(16):1448-1452.[14]杨秀峰,刘净,乔馨,等.缺血性脑卒中患者抵抗阿司匹林干预与G P1B A基因多态性关系的探讨[J].中国实验诊断学,2020,24(8):1251-1253.[15]MA T S U B A R A Y,MU R A T A M,WA T A N A B E G,e t a l.E n h a n c i n g e f f e c t o f t h e145M e t a l l e l e o f G P I b a l p h a o np l a t e l e t s e n s i t i v i t y t o a s p i r i n u n d e r h i g h s h e a r c o n d i t i o n s [J].T h r o m b H a e m o s t,2008,123(2):331-335.[16]UM E MO T O T,MA T S U Z A K I Y,S H I R A T S U C H I Y,e ta l.I n t e g r i nαvβ3e n h a n c e s t h e s u p p r e s s i v e e f f e c t o f i n t e r-f e r o n-γo n h e m a t o p o i e t i c s t e m c e l l s[J].E M B O J,2017, 36(16):2390-2403.[17]杨承志,李再利,孟新颜.血栓通与阿司匹林对I T G B3基因多态性药物抵抗患者治疗作用的研究[J].南京中医药大学学报,2017,33(5):493-496.[18]K N OW L E S J W,WA N G H,I T A K U R A H,e t a l.A s s o c i-a t i o n o f p o l y m o r p h i s m s i n p l a t e l e t a n d h e m o s t a s i s s y s t e mg e n e s w i t h a c u t e m y o c a r d i a l i n f a r c t i o n[J].A m H e a r t J, 2007,154(6):1052-1058.[19]S C HWA R Z B A C H S V,M E L O C F,X A V I E R P L P,e ta l.M o r p h i n e,b u t n o t m e t h a d o n e,i n h i b i t s m ic r o s o m a lp r o s t a g l a n d i n E s y n t h a s e-1a n d p r o s t a g l a n d i n-e n d o p e r o x-i d e s y n t h a s e2i n l i p o p o l y s a c c h a r i d e-s t i m u l a t e d h o r s e s y-n o v i o c y t e s[J].B i o c h i m i e,2019,160:28-33. [20]刘盈盈,易兴阳,王淳,等.C O X基因多态性与缺血性卒中的相关性研究[J].西部医学,2019,31(6):883-888.[21]S I V A P A L A R A T N AM S,M E L I S S A H,L E N T A I G N EC,e t a l.C o n g e n i t a l a s p i r i n-l i k e d e f e c t a s a r e s u l t o f a u t o-s o m a l r e c e s s i v e v a r i a n t s i n P T G S1[J].B l o o d,2018,132(S1):1156.[22]许海宁,秦润祥,李俊飞,等.P T G S1基因多态性与急性脑梗死患者阿司匹林抗血栓疗效的相关性[J].卒中与神经疾病,2021,28(6):646-650.[23]邓淑敏.C Y P4F2㊁C Y P4A11及L T C4S基因多态与缺血性脑卒中相关性研究[D].沈阳:中国医科大学,2010.[24]F R E I B E R G J J,T Y B J A E R G-HA N S E N A,S I L L E S E NH,e t a l.P r o m o t o r p o l y m o r p h i s m s i n l e u k o t r i e n e C4s y n-t h a s e a n d r i s k o f i s c h e m i c c e r e b r o v a s c u l a r d i s e a s e[J].A r t e r i o s c l e r T h r o m b V a s cB i o l,2008,28(5):900-996.[25]杨公强.枣庄地区急性脑梗死患者阿司匹林相关药物基因多态性分析[J].中国处方药,2023,21(4):53-57. [26]刘少波,黄灿,钟婉平,等.药物基因多态性检测在脑梗死患者抗血小板治疗中的应用[J].中国现代医学杂志, 2021,31(10):79-83.[27]钱剑宁.P T G S1㊁L T C4S㊁G P1B A基因多态性与肇庆地区动脉粥样硬化型脑梗死急性期患者阿司匹林疗效的相关性研究[J].中国实用医药,2021,16(18):181-183.(收稿日期:2023-09-22修回日期:2023-11-28)㊃339㊃检验医学与临床2024年4月第21卷第7期 L a b M e d C l i n,A p r i l2024,V o l.21,N o.7。

用药之道用药用阿司匹林前需要了解的几个问题□云南省阜外心血管医院主管药师 钱懿轶阿司匹林是一个“百年老药”，年龄超过120岁，它与青霉素、安定并称为“医药史上三大经典药物”。

最早，阿司匹林作为退热止痛药广泛应用在临床，后来发现它可以抑制血小板的聚集，有预防血栓形成的作用，因此它现在更多地被应用在心血管疾病的防治领域。

网络上流传这样一种说法：“过了40岁，床头需放‘救命三宝’”，其中一宝就是阿司匹林，指出胸痛和胸闷时来两片儿能救命，平时睡前吃1颗还可以预防动脉硬化和心梗。

在有些人眼里，阿司匹林俨然一个万能的“神药”！究竟阿司匹林是不是万能的？今天我就针对阿司匹林的常见疑问给大家科普一下这个药的科学使用。

●所有40岁以上的人都可以吃阿司匹林预防心脏病吗？阿司匹林有严格的适应症要求，在治病同时也有导致出血等严重副作用的可能性。

因此，是否可以吃阿司匹林，需要根据用药的风险与获益进行评估后确定。

对于做过造影确诊冠心病、心肌梗死、脑中风、外周血管疾病和做过支架、心脏搭桥手术的人，如果没有禁忌，都应该长期服用阿司匹林。

对于没有确诊过上述疾病的人，是否需要吃阿司匹林预防心脏病，需要由专科的医生进行个体化的评估。

当医生评估认为吃阿司匹林预防心血管病获益超过风险时，才可以遵医嘱服用。

根据各个国家和地区指南的建议，一个人的心血管疾病危险因素越多，使用阿司匹林的获益就越大，需要评估的危险因素包括：性别、年龄、是否有高血压和糖尿病，以及10年冠心病风险（早发冠心病家族史、吸烟、肥胖与超重、血脂紊乱、肌酐中度增高等）。

因此，并不是每一个40岁以上的人都适合常规服用阿司匹林预防心血管疾病。

换句话说，对于身体健康、无不良嗜好、经系统体检后确认没有心血管疾病和糖尿病的人，服用阿司匹林带来的好处与不良反应相比并不明显，就不需要常规服用阿司匹林。

●自觉心脏不舒服、胸闷或胸痛时可以自行服用阿司匹林吗？对于既往诊断为冠心病和心梗的患者，当急性心肌梗死发生时，应立即嚼服阿司匹林300毫克，可以快速抑制血小板聚集，为挽救濒死的心肌细胞和抢救生命赢得宝贵的时间，显著降低死亡率。

2024中国急性ST段提高型心肌梗死诊断与治疗指南急性ST段提高型心肌梗死是一种常见的急性冠状动脉综合征，是急性冠脉事件中最危险的一种类型。

及时准确的诊断与治疗对患者的预后至关重要。

为了指导临床医生更好地诊断与治疗急性ST段提高型心肌梗死，中国心血管病学会于2024年发布了《中国急性ST段提高型心肌梗死诊断与治疗指南》，以下是该指南的主要内容：一、诊断标准：1.临床表现：典型的心绞痛，通常是剧烈的胸痛、憋气和出汗。

2. 心电图表现：持续ST段抬高≥1mm，出现在两个连续导联，并伴有持续性的动态变化。

3.血清生化标记：肌钙蛋白T及I的升高。

二、治疗原则：1.急性期治疗：早期介入治疗是关键，包括溶栓治疗和冠脉介入治疗。

对于患者的溶栓治疗，一般选择溶栓药物尽早静脉输入。

冠脉介入治疗是急性ST段提高型心肌梗死的首选治疗方法，可以有效恢复冠状动脉通畅，减少心肌坏死范围。

2.慢性期治疗：包括抗血小板治疗、抗凝治疗、抗心律失常治疗、药物治疗和康复治疗。

三、溶栓治疗：1.适应症：在急性ST段提高型心肌梗死的早期（发病6小时内）可以考虑溶栓治疗。

2.禁忌证：溶栓治疗的禁忌证包括颅内出血、胃肠道出血、视网膜出血、近期创伤、手术等。

四、冠脉介入治疗：1.适应症：急性ST段提高型心肌梗死患者，尤其是高危的患者应尽早接受冠脉介入治疗。

2.介入时间窗口：冠脉介入治疗应在发病后的2小时内进行。

3.支架类型：DES支架比BMS支架更适合急性ST段提高型心肌梗死患者。

五、抗血小板治疗：1. 阿司匹林：常规使用阿司匹林，剂量为300mg。

2. 氯吡格雷：常规使用氯吡格雷，剂量为300mg。

3.贝那普利：适用于冠状动脉搭桥术后的抗血小板治疗。

六、抗凝治疗：1.低分子肝素：常规使用低分子肝素，剂量根据体重调整。

2.依诺肝素：适用于PCI术后的抗凝治疗。

3.华法林：适用于长期抗凝治疗。

七、抗心律失常治疗：1.抗心律失常药物：如利多卡因、腺苷等。

2019版：阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识（全文）本刊发表《2019阿司匹林在心血管疾病一级预防中的应用中国专家共识》，该共识基于近期发表的阿司匹林在心血管疾病一级预防的多项随机对照研究和荟萃分析，参照我国相关指南和共识，结合我国国情，对阿司匹林在心血管疾病一级预防中更加精准的适用人群、不适宜人群及相关的其他问题等给予了明确和实用的推荐，对我国心血管疾病的一级预防具有重要的指导意义。

至今为止，众多的循证医学证据证实了阿司匹林在心血管疾病一级预防中的重要地位，在心血管高危风险患者可以降低心脑血管事件，获益大于其引起的出血风险；在缺血风险相对较低和（或）危险因素控制相对良好的人群（如他汀类药物使用比例显著增加的地区人群），阿司匹林的出血不良反应则抵消了其微弱的获益。

因此，该共识结合我国在心血管疾病一级预防人群中高风险人群较多、危险因素控制不佳、风险评估方法也不同于欧美人群的国情，提出了客观科学的阿司匹林一级预防应用的临床路径，旨在使临床一线医生能够精准地使用阿司匹林。

当然，我们期待也相信将会有更多的阿司匹林用于中国人群心血管疾病一级预防的循证医学证据，可以肯定的是，阿司匹林在心血管疾病一级预防中仍有重要价值。

●引言阿司匹林曾经广泛应用于动脉粥样硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的一级预防[1,2,3,4]。

但阿司匹林用于ASCVD一级预防时不能显著降低全因死亡率或心血管病死亡率，其主要获益是显著减少非致死性缺血事件，包括心肌梗死、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack，TIA ）、缺血性卒中和主要心血管事件（心血管病死亡、非致死性心肌梗死和非致死性卒中）；主要风险是显著增加非致死性大出血事件，包括胃肠道出血和颅内出血[5,6,7]。

因此，只有在获益明显超过风险时，使用阿司匹林进行一级预防才有意义。

ACS抗栓治疗指南ACS(急性冠状动脉综合征)是指由于冠状动脉狭窄或阻塞导致的心肌缺血所引起的急性冠心病。

抗栓治疗在ACS的管理中起着至关重要的作用。

本文将介绍ACS抗栓治疗的指南，包括治疗目标、药物选择、使用时机和副作用管理等。

治疗目标：ACS的抗栓治疗的目标是恢复冠状动脉的血流，减少心肌梗死的大小和扩展，并降低再发事件的风险。

药物选择：在ACS的抗栓治疗中，通常会使用抗血小板药物和抗凝药物。

抗血小板药物：常用的抗血小板药物包括阿司匹林、氯吡格雷和普拉格雷等。

阿司匹林是首选的抗血小板药物，在怀疑ACS时即应给予患者咀嚼阿司匹林以降低心肌梗死的风险。

氯吡格雷和普拉格雷是ADP受体拮抗剂，常与阿司匹林联合使用来减少再发事件的风险。

抗凝药物：在ACS的抗凝治疗中，常用的抗凝药物包括低分子肝素和直接凝血酶抑制剂。

低分子肝素通常在ACS的初始治疗中使用，可以用于预防血栓形成。

而直接凝血酶抑制剂适用于STEMI患者，在介入治疗前进行急速对症治疗。

使用时机：ACS的抗栓治疗应尽早开始。

对于STEMI患者，应在发病后尽快实施抗栓治疗，以缩小心肌梗死的范围。

对于非STEMI患者，抗栓治疗应在确诊后的24小时内开始。

副作用管理：在ACS治疗中，抗血小板和抗凝药物可能会引起出血等副作用。

因此，在给予患者抗栓治疗时需要进行严格的剂量管理，以避免出血事件的发生。

对于发生严重出血的患者，可能需要考虑减少药物剂量或暂停治疗。

总的来说，ACS的抗栓治疗是防止心肌梗死和再发事件的关键措施。

在治疗中，应根据患者的情况和临床指南来选择合适的抗血小板药物和抗凝药物，并在尽早开始治疗的同时进行剂量管理和副作用的监测。

冠心病、高血压、高血脂、糖尿病四类病人应注重血栓预防脑卒中是世界范围内人口死亡的第三位病因和成人残疾的首要原因，同时，也是老年人认知功能障碍和情感障碍的重要病因之一。

我国为脑卒中高发国家，年发病率为185～219/10万，估计每年有200万人新发卒中，约150万人死于脑卒中，存活700万人。

目前卒中已成为我国人口死亡的第二位原因，残疾的首位原因，估计每年卒中治疗费用约120亿元，给国家和家庭造成巨大的经济负担。

北京中日友好医院的心脑血管病专家迟永春教授认为：一直以来，我们很多中老年朋友认为高血压只要坚持吃降压药、把血压降下来就行了，现在来看这是远远不够的。

临床证明，很多高血压患者一直吃降压药，但最后还是出现中风、心梗、心衰。

有些高血压患者刚开始吃降压药管用，后面效果就不好了。

为什么？因为只降压只是第一步，还需要进一步根除引起高血压的病灶。

“血液污染”后引起的“血管堵塞”是导致心脑血管疾病的根本原因。

冠心病、高血压、高血脂、糖尿病等四类心脑血管常见病就是由于“血液污染”引起。

北京大学第一医院老年病内科刘梅林教授认为，“随着生理年龄的增长，血管也在变老。

”随着年龄增长，胆固醇、甘油三酯等成分在血管壁上越积越多，血管壁的柔韧性降低，血管硬化，血液流动受阻，最终因缺血而引起心、脑血管病。

“这就是人到中老年后易与冠心病、脑中风等心脑血管病结缘的症结所在。

”目前应用阿司匹林抗血小板治疗已经成为临床共识，阿司匹林具有经济、有效、服用方便等特点，但在我国阿司匹林的应用仍然不足，脑卒中预防的认知率还相当低。

为此以胡大一教授为主的我国一批心脑血管专家呼吁临床上常采用小剂量(即75～150毫克/天)的阿司匹林长期服用来预防血栓，降低心肌梗死及中风危险，能够获得很好的耐受性和显著的疗效。

一项最新的研究表明：联合应用小剂量阿司匹林与双嘧达莫对致残性中风患者具有良好的预防作用，其作用优于单用阿司匹林。

能有效地避免“阿司匹林抵抗”现象。