㊃论著㊃基金项目:国家自然科学基金青年项目成纤维样滑膜细胞外泌体促进软骨细胞铁死亡在骨关节炎中的作用及机制研究(81901583)通信作者:孔瑞娜,E m a i l :k o n gr n 725@126.c o m 以I gE 和嗜酸粒细胞升高伴多发淋巴结肿大为主要表现的I gG 4相关性疾病1例报告宋佳亮a ,蒋英杰b ,孔瑞娜c ,蔡 青c ,高 洁c(海军军医大学长海医院a .康复医学与理疗科;b .病理科;c .风湿免疫科,上海200433) 摘 要:目的 探讨以I g E 和嗜酸粒细胞升高伴多发淋巴结肿大为主要表现的I gG 4相关性疾病的临床特点和治疗方案㊂方法 回顾性分析1例以I g E 和嗜酸粒细胞升高伴多发淋巴结肿大为主要表现的I g G 4相关性疾病患者的临床资料㊁诊疗经过并复习相关文献㊂结果 患者男性,24岁,双侧腹股沟淋巴结肿大2年余入院㊂结合临床表现㊁血I g G 4检验㊁病理结果,诊断为I g G 4相关性疾病㊂治疗方案给予强的松20m g ,1次/日,枸橼酸托法替布片5m g ,2次/日,根据复查血检验指标和超声结果调整剂量,最终随访患者症状明显改善㊂结论 l g G 4相关性疾病常表现为显著升高的血清I g G 4水平和肿块样病灶,合并I g E 和嗜酸粒细胞升高的较少见,但近期研究发现I g E 和嗜酸性粒细胞在I gG 4相关性疾病中发挥了重要作用㊂治疗方案以糖皮质激素为一线药物,靶向药物如托法替布可能有潜在的治疗作用,拓展了I gG 4相关性疾病治疗的新思路㊂关键词:免疫球蛋白G 4相关疾病;免疫球蛋白E ;嗜酸粒细胞增多;淋巴结中图分类号:R 593.2 文献标志码:A 文章编号:1004-583X (2024)01-0057-04d o i :10.3969/j.i s s n .1004-583X.2024.01.010I g G 4-r e l a t e dd i s e a s e s c h a r a c t e r i z e db y i n c r e a s e d I gE l e v e l a n d e o s i n o p h i l c o u n tw i t hm u l t i p l e l y m p h a d e n o p a t h y :Ac a s e r e po r t S o n g J i a l i a n g a ,J i a n g Y i n g j i e b ,K o n g R u i n a c ,C a iQ i n g c ,G a o J i e ca .D e p a r t m e n t o f R e h ab i l i t a t i o n M e d ic i n e ;b .D e p a r t m e n t o f P a t h o l o g y ;c .D e p a r t m e n t o f R h e u m a t i s ma n dI mm u n o l o g y ,C h a n g h a iH o s pi t a l ,N a v a lM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h a n g h a i 200433,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :K o n g R u i n a ,E m a i l :k o n gr n 725@126.c o m A B S T R A C T :O b j e c t i v e T oe x p l o r et h ec l i n i c a l f e a t u r e sa n dt r e a t m e n to f i mm u n o g l o b u l i n G 4(I g G 4)-r e l a t e d d i s e a s e s c h a r a c t e r i z e d b y i n c r e a s e d i mm u n o g l o b u l i n E (I g E )l e v e l a n d e o s i n o p h i l i c c o u n t w i t h m u l t i pl e l y m p h a d e n o p a t h y .M e t h o d s T h e c l i n i c a l d a t a ,d i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t p r o c e s so f a p a t i e n tw i t hI gG 4-r e l a t e dd i s e a s e c h a r a c t e r i z e db y i n c r e a s e d I g E l e v e l a n d e o s i n o p h i l i c c o u n tw i t hm u l t i p l e l y m p h a d e n o p a t h y w e r e r e t r o s p e c t i v e a n a l y z e d ,a n d r e l a t e dl i t e r a t u r e s w e r er e v i e w e d .R e s u l t s A 24-y e a r -o l d m a l e p a t i e n tw a sa d m i t t e d w i t ht h ee n l a r g e m e n to f b i l a t e r a l i n g u i n a l l y m p hn o d e sf o r m o r et h a n2y e a r s .T h ec l i n i c a lm a n i f e s t a t i o n s ,I g G 4t e s ta n d p a t h o l o g y re s u l t s s u g g e s t e d t h e d i a g n o s i s of Ig G 4-r e l a t e d d i s e a s e .Th e t h e r a p e u ti c r e g i m e nw a s 20m gp r e d n i s o n e o r a l l y o n c e a d a y a n d 5m g T o f a c i t i n i b c i t r a t e t a b l e t s o r a l l y t w i c ead a y .T h ed o s a g ew a sa dj u s t e da c c o r d i n g to t h eb l o o dt e s t a n du l t r a s o u n d r e s u l t s ,a n d t h e s y m p t o m so f t h e p a t i e n tw e r es i g n i f i c a n t l y i m p r o v e da t t h e f i n a l f o l l o w -u p v i s i t .C o n c l u s i o n I g G 4-r e l a t e dd i s e a s e s a r e o f t e n c h a r a c t e r i z e db y s i g n i f i c a n t l y e l e v a t e d s e r u mI g G 4l e v e l s a n d l u m p -l i k e l e s i o n s .I n c r e a s e d I g E l e v e l a n de o s i n o p h i l c o u n ta r er a r e l y o b s e r v e di nc a s e so f I g G 4-r e l a t e dd i s e a s e s ,a l t h o u g ht h e i r i m po r t a n t r o l e sh a v e b e e n r e c e n t l y i d e n t i f i e d .G l u c o c o r t i c o i d s a r e t h e f i r s t -l i n e d r u g s ,a n d t a r g e t e dd r u g s l i k eT o f a c i t i n i bm a y h a v e p o t e n t i a l t h e r a p e u t i c e f f e c t s o n I g G 4-r e l a t e dd i s e a s e s ,w h i c he x pa n d t h en e wi d e a o f t h e t r e a t m e n t .K E Y W O R D S :i mm u n o g l ob u l i nG 4-r e l a t e dd i s e a s e ;i mm u n o g l o b u l i nE ;e o s i n o p h i l i a ;l y m phn o d e s 近年来,l g G 4相关性疾病(I g G 4-r e l a t e d d i s e a s e ,I g G 4-R D )作为一组纤维炎症性自体免疫性疾病而被大家所关注㊂临床上常常表现为显著升高的血清I g G 4水平和肿块样病灶[1],但合并I gE 和嗜酸粒细胞升高的较少见㊂现将我院收治的1例以I gE 和嗜酸粒细胞升高伴多发淋巴结肿大为主要表现的I g G 4-R D 报告如下㊂1 临床资料患者,男,24岁,因 双侧腹股沟淋巴结肿大2年余 于2021年7月25日收入我院风湿免疫科㊂2年余前,患者无明显诱因出现双侧腹股沟肿物,无发热及疼痛,未予治疗㊂期间出现间断鼻塞,流清水样涕,阵发性打喷嚏,到我院耳鼻喉科就诊,诊断 过敏㊃75㊃‘临床荟萃“ 2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 20,2024,V o l 39,N o .1性鼻炎 ㊂半年前出现尿道分泌物增多,为液性白色分泌物,无尿频㊁尿急㊁尿痛症状,到我院泌尿外科就诊,尿道分泌物检查显示无细菌㊁淋球菌㊁支原体㊁衣原体等生长㊂近半年来自觉腹股沟肿块逐渐增大,我院行超声示:右侧腹股沟多发淋巴结肿大㊂至我院整形外科就诊,于2021年7月2日行腹壁肿物切除术,术后病理:考虑I g G 4相关疾病㊂遂收入风湿免疫科㊂患者既往无过敏史,无不洁性生活史㊂查体:双颌下各触及一个1c m ˑ1c m 大小淋巴结,双侧腹股沟各触及一个2c m ˑ1c m 大小淋巴结,质硬,活动度可,无触痛,淋巴结局部无红肿㊁溃疡㊂生殖器见阴茎头部斑块状红色皮疹㊂辅助检查:嗜酸粒细胞计数0.72ˑ109/L (0.02~0.52ˑ109/L ),嗜酸粒细胞比例8.7%(0.4%~8%),I g E4560I U /m l (<165I U /m l ),I gG 43.38g /L (0.03~2g /L ),补体C 30.74g /L (0.79~1.52g /L ),I g G ㊁I g A ㊁I gM ㊁补体C 4㊁红细胞沉降率㊁C 反应蛋白㊁类风湿因子均正常,自身抗体见抗线粒体M 2抗体弱阳性,其余均阴性㊂白介素(i n t e r l e u k i n ,I L )㊁肿瘤坏死因子-α均正常,淋巴细胞亚群正常,结核感染T 细胞检测正常,传染病四项均阴性,血过敏原检测示:蛋清/蛋黄重敏;t s 20树组合(柳/杨树/榆树/)阳性(++)㊂浅表淋巴结超声示:双侧颈部㊁腋窝㊁腮腺区㊁颌下区淋巴结增大㊂胸部C T 平扫示多发结节㊂鼻窦C T 增强示:双侧上颌窦㊁筛窦㊁左侧蝶窦炎症;左侧下鼻甲肥厚,双侧上颌窦㊁左侧蝶窦囊肿㊂骨髓穿刺涂片见正常骨髓象㊂右腹股沟淋巴结病理:淋巴结结构存在,包膜无明显增厚,淋巴窦部分消失㊂淋巴结皮质区明显扩大,淋巴滤泡显著增生,生发中心略缩小,个别可见星空现象,生发中心散在或灶性分布大量成熟浆细胞,并伴嗜伊红物质沉积㊂淋巴结套区及边缘区清楚,无明显增厚,淋巴结副皮质区轻度扩大,其间可见不等量成熟浆细胞,并可见多灶性成熟嗜酸性粒细胞浸润,副皮质区小血管增生较明显,未见明确坏死㊂免疫组化:浆细胞呈MUM 1(+),C D 38(+),I g G (+),I g G 4(+),>100个/H P F ,I g G 4/I gG>50%,见图1㊂E B E R 1/2原位杂交(-);I G 基因未发单克隆性重排㊂病理考虑(右腹股沟淋巴结)I g G 4相关性淋巴结炎,伴嗜酸粒细胞增多,不排除合并k i m u r a 病可能,请进一步结合血I g G 4水平与嗜酸粒细胞水平㊂结合临床表现㊁血I g G 4检验㊁病理结果,诊断为I g G 4相关性淋巴结病㊂治疗方案:给予强的松20m g 1次/日,枸橼酸托法替布片5m g,2次/日,以及保胃㊁补钙治疗,患者顺利出院㊂强的松每个月减5m g ㊂1个月后复查血常规提示嗜酸粒细胞计数和嗜酸粒细胞比例恢复正常,补体C 3恢复正常,I g E2417I U /m l ,I gG 41.71g /L ,淋巴结超声提示双侧颈部㊁腋窝㊁腮腺区㊁颌下区无淋巴结肿大㊂枸橼酸托法替布片改为5m g 1次/日㊂4个月后复查血常规㊁补体㊁淋巴结超声无异常,I g E438I U /m l ,I gG 40.95g /L ,尿道分泌物和阴茎部皮疹消失,停用强的松㊁枸橼酸托法替布片㊂随访1年,患者未再出现淋巴结肿大,过敏性鼻炎无发作,血常规和I gG 4均正常,I gE 轻度偏高㊂图1 右腹股沟淋巴结病理 a ~b .淋巴滤泡显著增生,生发中心散在或灶性分布大量成熟浆细胞,副皮质区部分血管扩张,可见不等量成熟浆细胞,并可见多灶性成熟嗜酸粒细胞浸润(H E ,ˑ100;ˑ400);c .I gG 4阳性(I H C ,ˑ100)F i g.1 R i g h t i n g u i n a l l y m p hn o d e s p a t h o l o g y a ~b .L y m p h o i d f o l l i c l e sw e r e s i g n i f i c a n t l y h y p e r p l a s i a ,a n da l a r g en u m b e ro fm a t u r e p l a s m a c e l l sw e r e s c a t t e r e do r f o c a l l y d i s t r i b u t e d i n t h e g e r m i n a l c e n t e r .V a s c u l a r d i l a t a t i o n i n p a r t o f t h e p a r a c o r t i c a l r e g i o n s h o w e d a nu n e q u a l n u m b e r o fm a t u r e p l a s m a c e l l s ,a n dm u l t i f o c a lm a t u r e e o s i n o p h i l i c i n f i l t r a t i o nw a s o b s e r v e d (H E ,ˑ100;ˑ400);c .I gG 4p o s i t i v e (I H C ,ˑ100)㊃85㊃‘临床荟萃“ 2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s ,J a n u a r y 20,2024,V o l 39,N o .12讨论I g G4-R D临床表现多样,可累及几乎全身各个器官,主要为持续免疫炎症反应产生不可逆的纤维化和占位性病变,导致器官功能障碍㊂结合2011年日本制定的I g G4-R D综合诊断标准,该病例诊断明确,其显著的I g E和嗜酸粒细胞升高的临床特征,在I g G4-R D表型中不多见,但近期研究发现I g E和嗜酸性粒细胞在I g G4-R D中发挥了重要作用㊂一项国内大型回顾性研究探讨了血清I g E水平在I g G4-R D临床特征和预后中的作用,该研究纳入I g G4-R D患者459例,入组患者近一半有过敏性疾病史,特别是过敏性鼻炎[2]㊂结果显示基线时血清I g E水平高的I g G4-R D患者有更高的疾病活动性,血清I g E水平与血清I g G4水平㊁嗜酸性粒细胞计数呈正相关,基线时高I g E水平与疾病复发相关,嗜酸性粒细胞计数升高是复发的危险因素㊂目前关于I g G4-R D的发病机制似乎可以解释这种现象㊂B细胞和滤泡辅助性T细胞(f o l l i c u l a r h e l p e rT,T f h)在I g G4-R D发病中发挥了重要作用㊂T f h免疫反应是产生I g G4和I g E的关键途径[3-4]㊂A k i y a m a等[5]报道,T f h细胞释放的I L-4和I L-21可增加I g G4-R D 患者的I g G到I g G4类别转换,并诱导浆母细胞分化和I g G4产生㊂I L-4还可促进B细胞中I g G1/I g E类别转换[6]㊂一项对48例I g G4-R D患者进行的前瞻性研究显示,38%的I g G4-R D患者检测到外周血嗜酸性粒细胞增多,而健康对照组为9%,在86%的I g G4-R D 患者的淋巴样㊁胆道和胰腺组织样本中还观察到嗜酸性粒细胞增多[7],血嗜酸性粒细胞计数与血清I g G4水平呈正相关㊂W a n g等[8]发现,患有泪腺炎和涎腺炎的患者更常表现为血嗜酸性粒细胞升高,血清I g G4水平更高㊂W a n g等[9]对403名I g G4-R D 患者进行了一项前瞻性研究,发现男性与女性相比,其外周血嗜酸性粒细胞计数㊁C反应蛋白和I g G4水平更高㊂另一项研究显示,嗜酸性粒细胞增多㊁较高的基线应答指数㊁有5个或更多器官受累和泪腺炎是糖皮质激素单药治疗诱导缓解失败的危险因素[10]㊂这些证据表明了嗜酸性粒细胞增多在I g G4-R D中的重要性㊂嗜酸性粒细胞可能在I g G4-R D免疫细胞和成纤维细胞的招募和激活㊁促进抗原呈递和长寿浆细胞的存活㊁组织重塑和纤维化中发挥作用㊂嗜酸性粒细胞产生的细胞毒性炎症介质,如转化生长因子-β1㊁血小板衍生生长因子和I L-13,招募和激活M2巨噬细胞和成纤维细胞,导致组织器官纤维炎症浸润[11]㊂2021年发表的‘I g G4相关性疾病诊治中国专家共识“建议对无症状且发展缓慢的浅表器官受累,如I g G4相关性泪腺炎㊁颌下腺炎㊁淋巴结肿大,可暂不治疗,采取 观察等待 的策略,密切观察[12]㊂但共识同时指出,与未接受治疗者相比,治疗会使I g G4-R D 患者更快和更完全地缓解,更少出现远期并发症或复发㊂糖皮质激素是I g G4-R D诱导缓解的一线药物,推荐起始用量泼尼松30~40m g/d,根据患者情况适当调整㊂但50%患者在糖皮质激素减量或停药过程中会复发,且长期应用糖皮质激素可能增加不良反应的风险㊂故常需要改善病情的抗风湿药物来维持缓解㊂随着人们对I g G4-R D发病机制深入研究,靶向治疗成为一种新的有前景的治疗方法㊂K h a n等[13]认为,由于I g G4-R D的病理过程几乎可以涉及体内的任何组织,因此持续的细胞反应很可能有广泛的细胞因子信号参与㊂J a n u s激酶/信号转导和转录激活因子(J A K/S T A T)信号通路与炎症及多种自身免疫性疾病发病有关㊂S c h w a r t z等[14]发现I g G4-R D中的C D4+T淋巴细胞产生的I L-4和I L-13,通过J A K1/J A K3或T y k2/J A K3与下游S T A T6的信号传递,可能会导致慢性组织炎症和纤维化,这意味着J A K抑制剂可能对控制I g G4-R D组织炎症和预防纤维化有用㊂X i a等[15]发现在I g G4-R D患者的血液循环中,C D28-细胞毒性T淋巴细胞(c y t o t o x i cTc e l l,C T L)水平升高,I L-7可显著促进C D28-C T L的扩增㊂而用J A K抑制剂托法替布阻断I L-7信号通路可以抑制C D28-C T L的扩增,这表明托法替布可能对I g G4-R D有潜在的治疗作用㊂L u 等[16]发现I g G4-R D患者血浆胸腺基质淋巴细胞生成素(t h y m i c s t r o m a l l y m p h o p o i e t i n,T S L P)水平升高,T S L P与B细胞上的受体T S L P R和I L7R a结合,激活J A K-S T A T信号通路,促进B细胞的增殖和I g G4抗体的分泌㊂活化的B细胞上调O X40L的表达,增强T f h细胞的分化㊂J A K抑制剂可能是恢复I g G4-R D中B细胞内稳态的一种潜在方法㊂该患者淋巴结进行性增大,合并过敏性鼻炎,鼻窦炎,以及肺部结节等这些倾向于I g G-R D导致的症状,仍建议患者进行治疗,给予强的松20m g/日剂量㊂结合研究报道,征得患者同意,联用J A K抑制剂托法替布进行治疗㊂在患者病情缓解后,强的松和托法替布都快速减量停用,期间未发生不良反应㊂虽然该病例应用激素联合托法替布治疗取得了不错的疗效,但托法替布能否广泛应用于I g G4-R D,或者哪一类型的I g G4-R D效果更好,仍需要大规模的临床研究证实㊂㊃95㊃‘临床荟萃“2024年1月20日第39卷第1期 C l i n i c a l F o c u s,J a n u a r y20,2024,V o l39,N o.1参考文献:[1] L a n z i l l o t t a M,M a n c u s o G,D e l l a-T o r r eE.A d v a n c e s i nt h ed i a g n o s i s a n dm a n a ge m e n tof Ig G4r e l a t e dd i s e a s e[J].B M J,2020,369:m1067.[2] Z h o uJ,P e n g Y,P e n g L,e ta l.S e r u m I g Ei nt h ec l i n i c a lf e a t u r e s a n dd i s e a s e o u t c o m e s o f Ig G4-r e l a t e dd i s e a s e:Al a r g er e t r o s p e c t i v e c o h o r t s t u d y[J].A r t h r i t i sR e sT h e r,2020,22(1):255.[3] G o w t h a m a nU,C h e n J S,Z h a 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