恩度I～III期临床研究定稿

重组人血管内皮抑制素(恩度)联合化疗的不良反应自动监测研究王东晓; 赖辉莉; 郭代红; 朱曼; 姚翀【期刊名称】《《中国药物应用与监测》》【年(卷),期】2019(016)005【总页数】5页(P292-296)【关键词】恩度; 重组人血管内皮抑制素; 化疗; 药品不良反应; 真实世界研究; 自动监测【作者】王东晓; 赖辉莉; 郭代红; 朱曼; 姚翀【作者单位】解放军总医院药学部北京 100853; 广西医科大学国家生物靶向诊治国际联合研究中心广西南宁 530021【正文语种】中文【中图分类】R969.3血管内皮抑制素作用于血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）受体KDR/Flk-l，直接阻断VEGF的作用，并通过改变血管生成调节因子的平衡关系，发挥抗血管生成作用[1-2]。

重组人血管内皮抑制素（恩度）是我国自主研发的新型人工修饰的血管内皮素抑制剂，在内皮素母体N端添加了9个氨基酸序列，生物活性和稳定性明显提高，抗血管生成作用增强[3]。

重组人血管内皮抑制素（恩度）说明书提示该药不良反应轻微，最常见不良反应为心脏不良反应，其次为胃肠道反应、肝功能异常、皮肤不良反应等。

自2005年上市以来，其临床应用日益广泛，但对其毒副作用的观察主要集中在非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）联合化疗的临床研究中[4-6]，研究样本量较小且具有一定的局限性，缺乏上市后真实世界的安全性评价研究。

鉴于临床上重组人血管内皮抑制素（恩度）多与化疗方案联合使用，本研究借助“医疗机构ADE主动监测与智能评估警示系统”（adverse drug events active surveillance and assessment system，ADE-ASAS）[7]，围绕医院信息系统（hospital information system, HIS）历史库数据，开展住院患者使用联合重组人血管内皮抑制素（恩度）化疗的相关血液系统、心脏、肝脏、肾脏、皮肤变态反应等不良事件的自动监测研究，旨为临床合理安全用药提供风险防范参考。

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杨林，王金万，孙燕等.中华肿瘤杂志，2006，28（2）：138－141
肿瘤靶向治疗新星—恩度
Ⅱ期临床试验
IIa期：单药
NSCLC 复治,68例
PS 0-2 预计生存 3月以上
随
恩度 7.5mg/m2+NS 500ml IV gtt 3小时以上, 每天1次连用28天
全国8个中心
机
随机、开放、对照
分
肿瘤靶向治疗新星—恩度
Ⅰ期临床试验
药代动力学
肿瘤患者
每日静脉滴注恩度7.5~30mg/m2 2小时，连续 28 天，个 体间药时曲线差异性很大。
谷浓度随给药次数增加有持续增高的趋势，总剂量和滴注 次数可影响峰浓度和谷浓度水平。
肿瘤靶向治疗新星—恩度
Ⅰ期临床试验
分布和排泄
正常小鼠静脉给药后肾、肺和肝中的浓度高于血浆，肌肉、 脂肪和脑浓度最低。主要经肾排泄
肿瘤靶向治疗新星—恩度
恩 度TM 临 床 研 究
中国医学科学院肿瘤医院 内科 王金万 杨林 孙燕
报告内容
肿瘤靶向治疗新星—恩度
恩度Ⅰ期临床试验 恩度Ⅱ期临床试验 恩度 Ⅲ 期临床试验 应用前景展望
肿瘤靶向治疗新星—恩度
I期临床试验
主要目的： 1 探索恩度在人体的安全性和耐受性 （MTD和DLT） 2 恩度在人体的药代动力学特点 3 为II期临床试验推荐合适剂量
不良反应有：偶发室性期前收缩、阵发性头晕、头痛、疲 劳、胸闷、心悸、腹泻、发热、皮疹等。
——杨林, 王金万, 汤仲明等. 重组人血管内皮抑制素Ⅰ期临床 研究. 中国新药杂志， 2004，13(6)：548~553
肿瘤靶向治疗新星—恩度
Ⅰ期临床试验
结论：
1) 恩度使用安全、耐受性好 2) 初步观察到对个别肿瘤的疗效 3) 正常人体内呈近似线性药代动力学 ，t1/2 10 ±hr 4) 滴注速率和剂量均可影响AUC和峰浓度 5) 推荐临床使用剂量为7.5mg/m2或15mg/m2

恩度联合化疗一线治疗老年晚期肺鳞癌的临床研究作者：王志东田晓彩刘蒸生韩有健梁峰翎来源：《中国当代医药》2012年第19期[摘要] 目的观察抗肿瘤新药重组人血管内皮抑素注射液（恩度）联合吉西他滨、顺铂一线治疗老年晚期肺鳞癌的疗效，探讨其对血管内皮生长因子（VEGF）的影响和心脏毒性的耐受。

化疗前和化疗后第3周及第6周采用ELISA法测定血清VEGF的水平。

方法 45例老年晚期肺鳞癌患者接受恩度联合吉西他滨和顺铂方案治疗，每3周为1个周期。

用药1周期后评价毒性，2周期后评价疗效。

结果总共完成的治疗周期数为156个，平均3.44个周期，完全缓解为8.89%（4/45），部分缓解为40.00%（18/45），总有效率为48.89%，疾病控制率为82.2%（37/45）。

化疗后3周，血清VEGF水平明显下降，较化疗前比较差异有统计学意义（P ＜ 0.05）；化疗后6周血清VEGF水平显著下降，与化疗后3周比较差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。

G3/4级的毒性主要是血液学毒性。

有3例患者出现严重频发房性早搏和相关症状，肌钙蛋白升高，LEVF降低。

9例在治疗后出现了心电图变化，表现ST-T段改变和Ⅰ度房室传导阻滞以及窦性心动过速，行心脏彩超及心肌酶谱、肌钙蛋白等检查均无异常。

6例出现了轻至中度血压升高。

化疗后患者生活质量QOL评分高于治疗前（P ＜ 0.05）。

结论恩度联合吉西他滨和顺铂方案一线治疗老年晚期肺鳞癌疗效可靠，可以抑制肿瘤的生长和转移，抑制血管内皮生长因子的表达。

心血管的毒性可以耐受，该方案毒性低、安全性好。

[关键词] 恩度；吉西他滨；顺铂；老年；晚期；肺鳞癌；抗肿瘤血管生成；血管内皮生长因子[中图分类号] R734.2 [文献标识码] C [文章编号] 1674-4721（2012）07（a）-0011-03Clinical study of Endostar plus chemotherapy as first-line treatment of geratic patients with advanced squamous cell carcinoma of the lungWANG Zhidong TIAN Xiaocai LIU Zhengsheng HAN Youjian LIANG FenglingInternal Medicine-oncology, Hunan Province Geriatric Hospital, Changsha 410016, China[Abstract] Objective To observe therapeutic effect and cardiovascular adverse reaction of rh-endostat in injection (YH-16, Endostar) combined with Gemcitabine and cisplatin as first-line treatment of the geratic with advanced squamous cell carcinoma of the lung. Meanwhile, to approach its affection to VEGF (vascular endothelial growth factor) and cardiac tolerance to the adverse reaction. Used ELISA to test VEGF′s concentration in blood of the patients before chemotherapy and during the course in the third and the sixth week. Methods Forty-five geratic patients with advanced Squamous cell carcinoma of the lung, stage Ⅲ-Ⅳ were the administered Endostar combined withGemcitabine and cisplatin. Every course lasted 3 weeks. Each patient was evaluated cardiovascular adverse reaction after one course and therapeuticed effect after two courses. Results The total therapeutic courses completed were 156, the average course was 3.44. Complete remission rate(CRR) was 8.89% (4/45)，partial remission rate(PRR) was 40.00% (18/45), total effective rate (TER) was 48.89% (22/45), disease control rate (DCR) was 82.2% (37/45). VEGF′s concentration in blood decreased marked ly after 3 week′s chemotherapy with significant statistical difference compared with before chemotherapy (P < 0.05); VEGF′s concentration in blood decreased markedly after 6 week′s chemotherapy compared with 3 week′s chemotherapy (P < 0.05). The suffered t oxicity of grade 3/4 was mainly hematology toxicity, and 3 cases emerged severe frequent atrial premature beats and correlated symptoms, higher troponin, lower LEVF. 9 cases had changes in electrocardiogram, such as T wave and ST-T segment changes, Ⅰ degrees atrioventricular block and sinus tachycardia. They None abnormal could be found in cardiac colour doppler ultrasound or cardiac zymogram, troponin. 6 cases suffered mild or moderate increasing blood pressure. The score of QOL (quality of life) was higher compared with before chemotherapy (P < 0.05). Conclusion The therapeutic effect of endostar combined Gemcitabine and cisplatin as the first-line on geratic patients with advanced squamous cell carcinoma of the lung is reliable and it can inhibit tumor growth and metastasis as well as the expression of VEGF. Cadiovascular adverse reaction can be tolerant. It is with low toxicity and safe.[Key words] Endostar; Gemcitabine; Cisplatin; Geratic; Advanced; Squamous cell carcinoma of the lung; Anti-angiogenesis; Vascular endothelial growth factor (VEGF)肺癌发病率居恶性肿瘤首位，非小细胞肺癌（NSCLC）最为常见，约占肺癌的80%，好发于老年男性、长期抽烟史的患者，鳞癌与年龄正相关且最为多见，约占40%。