I期临床试验方法设计要点

I期药物临床试验的设计与操作李金恒　刘玉秀　洪立基 I期临床试验(phase I clinical trial)系初步的临床药理学及人体安全性评价试验，为新药人体试验的起始期，又称为早期人体试验。

I期临床试验包括耐受性试验和药代动力学研究，一般在健康受试者中进行。

其目的是研究人体对药物的耐受程度，并通过药物代谢动力学研究，了解药物在人体内的吸收、分布、消除的规律，为制定给药方案提供依据，以便进一步进行治疗试验。

由于药物不同，对I期临床试验的设计与实施的要求也有所不同。

本讲主要介绍一般性要求，而具体的设计与实施尚应参阅相应药物的临床研究指导原则。

1　试验前的准备 1.1　临床试验前的研究资料　当一个新药经过充分的临床前研究，在动物实验中证明了安全性和有效性，可报请药品监督管理部门，经审查批准后进行临床试验。

同意I，II，III期临床试验的批复常一同下达，但不可同时开始，应严格执行I期在先的原则，只有在I期试验完成并制定出安全的给药方案后方可进行其后各期的临床试验。

新药进行临床试验前，一般应具备下述几项基本研究资料：综述资料、药学资料、药理学和毒理学资料等。

1.2　制定I期临床试验研究计划［1，2］　新药在人体内初试，试验者对受试者负有重要责任，因此I期临床试验必须事先制定周密的研究计划。

1.2.1　选择受试者　按照规定的技术要求，I期临床试验应选择健康成年人(经过体格检查，无严重的心、肝、肾、造血功能障碍者)及少数适宜的患者，均以自愿为原则，男女数量最好相等(临床药代动力学研究常选择男性)。

女性受试者应排除怀孕、月经期。

妇产科药物的I期临床试验应选择月经规则的生育年龄妇女作为受试者。

除非是儿科方面的特殊需要，儿童一般不作为受试者。

国外多选用健康年轻的男性志愿者作初期人体试验，因为他们不太可能突然发生与给药无关的疾病，而试验中发生不良反应的原因也易于判定。

但在某些情况下，则不宜用健康志愿者作I期临床试验，而应选择少数适宜的患者。

► 多剂给药（稳态）药代动力学研究
１、开放、随机、平行、多剂给药试验设计 ２、双盲、随机、平行、多剂给药试验设计
药代动力学试验的设计
► 受试者的数目
ＳＦＤＡ指导原则：至少８例 一般不需要根据统计学的把握度进行计算
► 受试者的性别
ＳＦＤＡ指导原则：男女各半 线性药代动力学研究中尽量使用男性
► 取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致）
►
Ⅱ期临床试验
随机盲法对照临床试验.对新药有效性、安全性作出初步评价，推 荐临床给药剂量。
新药临床分期
►
Ⅲ期临床试验 扩大的多中心临床试验。应遵循随机对照原则，进一步 评价新药的有效性、安全性。
►
Ⅳ期临床试验 新药上市后监测。在广泛使用条件下考察疗效和不良反 应。
Ⅰ期临床试验
► 目的意义：研究人对新药的耐受程度并通过
生物等效性临床试验的设计
► 受试者的数目
ＳＦＤＡ指导原则：至少８例 根据统计学的把握度进行计算（影响样品量的因素有： 变异程度、制剂的相似性、所要求的把握度等）
► 入选标准：
男性健康受试者，18—40周岁。 体重指数（体重（kg）/身高（m）2）在正常范围（19-25）
内
► 标准参比药物的确定：
原则上以原生产厂家的同类产品为标准参比药物 以市场上公认的主导产品为标准参比药物
药代动力学研究和生物等效性试验与 其他临床试验的区别
► 通常在Ⅰ期临床试验中进行 ► 需要具有血药浓度测定的必要设备和专业人
员 ► 受试者通常为健康受试者 ► 需要Ⅰ期临床试验研究病高
实施Ⅰ期临床试验的过程
► SFDA批准→试验设计→伦理委员会批准 ► 招募受试者→签署知情同意书 ► 筛选→入住病房→给药→安全性观察 ► 采血→分离血浆、血清→储存→分析 ► PK分析→统计→总结

I期u期川期W期临床试验方案设计要点一、I 期临床试验方案设计要点I 期；临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性试验方案、单次给药药代动力学试验方案、连续给药药代动力学试验方案。

I 期临床试验方案应包括以下内容：⑴首页；⑵试验药物简介，包括中文名、国际非专利药名（INN）、结构式、分子式、分子量、理化性质、药理作用与作用机制、临床前药理与毒理研究结果、初步临床试验结果；⑶研究目的；⑷试验样品，包括样品名称、号、制剂规格、制剂制备单位及制备日期、批号、有效期、给药途径、储存条件、样品数量并附药检质量人用合格报告单；⑸受试者选择，包括志愿受试者来源、人选标准、排除标准、入选人数及登记表；⑹筛选前受试者签署知情同意书；（7）工期试验方案、病例报告表（CRFS及知情同意书应报送医学伦理委员会审批，批准后才能开始I 期临床试验⑻试验设计与研究方法（要点见后）；⑼观察指标（见后）；⑽数据处理与统计分析；（11）总结报告；（12）末页。

1、单次给药耐受性试验设计与研究方法要点①一般采用无对照开放试验，必要时设安慰剂对照组进行随机双官对照试验。

②最小初试剂量按Blackwell 改良法计算并参考同类药物临床用量进行估算（见李家泰主编《临床药理学》第二版1998 ：298）③最大剂量组的确定（相当于或略高于常用临床剂量的高限）。

④剂量组常设5 个单次给药的剂量组，最小与最大剂量之间设3 组，剂量与临床接近的组人数8〜10人，其余各组每组5〜6人。

由最小剂量组开始逐组进行试验，在确前一个剂量组安全耐受前提下开始下一个剂量，每人只接受一个剂量，不得在同一受试者中在单决给药耐受性试验时进行剂量递增连续试验。

⑤方案设计时需对试验药物可能出现的不良反应有充分的认识和估计，方案应包括处理意外的条件与措施。

⑥与试验方案同时设计好病例报告表（Case Report forms,CRFs）、流程图（Chart ）与各项观察指标。

Ⅰ期临床试验耐受性试验设计与方法【目的】建立耐受性试验设计规范，以保护受试者的权益，确保试验设计的科学性。

【适用范围】适用于耐受性试验。

【规程】1.受试者的选择通常选择男女受试者各半，年龄为18～45岁的健康志愿者。

注意事项：（1）必要时也可选择少量轻症患者。

（2）应注意性别对药物耐受性有无明显差异。

（3）某些药物因不良反应太大或药效在患者的反应与健康者差异较大（如抗癌药、成瘾药抗心律失常药及降血压药等），可直接在患者中进行试验。

（4）选择女性受试者时，应检查是否已怀孕，并告知在试验过程中应采取避孕措施。

2.剂量设计及试验分组必须由负责临床试验的医师、有经验的临床药理学研究人员以及统计学专家共同研究制定。

（1）确定初始剂量的常用方法①Blackwell 法：初始剂量不超过敏感动物 LD。

的1/600或最小有效剂量的1/60。

②改良Blackwell法：两种动物半数致死量（50%lethal dose，LD。

）的1/600及两种动物长期毒性试验中出现毒性剂量的1/60，从这四者中取其最低量。

③Dollery法：最敏感动物的最低有效剂量的1%～2%及同类药物临床治疗量的1/10。

（2）确定最大剂量的常用参考指标①临床应用同类药（或结构接近的药）单次最大剂量。

②用动物在长期毒性实验中引起症状或脏器可逆性损害的1/10。

③动物最大耐受量的1/5～1/2。

（3）试验分组原则①在保证安全的前提下，尽可能减少分组。

起始剂量至最大剂量一般设4～6个剂量组为宜。

②试验时，剂量由小到大，逐组进行。

不得在同一受试者中进行剂量递增的连续耐受性验。

③各组受试人数，在低剂量时，每组可选择4人（男女各半原则），接近治疗量时，每组6～8人。

④对于多次给药的人体耐受性试验，一般结合Ⅱ期临床试验进行安全性评价。

3.给药途径的选择Ⅰ期临床试验的给药途径应与Ⅱ期临床试验一致。

4.观察指标的确定应由相关专业的临床医师与临床药理学研究人员共同设计确定。