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山东农业大学学报(自然科学版),2015,46(4):514-518VOL.46N0.42015 Journal of Shandong Agricultural University(Natural Science Edition)doi:10.3969/j.issn.1000-2324.2015.04.007细胞凋亡的信号通路谢昆,李兴权红河学院生命科学与技术学院,云南蒙自661199摘要:细胞凋亡是细胞程序性死亡的一种方式，与自噬和坏死有明显的区别。
细胞凋亡的信号途径比较复杂，在凋亡诱导因子的刺激下经历不同的信号途径。
本文就细胞凋亡的三条信号通路——线粒体途径、内质网途径和死亡受体途径做一综述，以便为人们进一步了解细胞凋亡发生的机制，从而对癌症及其他一些相关疾病的治疗奠定基础。
关键词:细胞凋亡;信号通路;线粒体途径;内质网途径;死亡受体途径中图法分类号:R329.2+8文献标识码:A文章编号:1000-2324(2015)04-0514-05The Signal Pathway of ApoptosisXIE Kun,LI Xing-quanDepartment of Life Science and Technology/Honghe University,Mengzi661199,ChinaAbstract:Apoptosis is a process of programmed cell death which distinguishes from autophagy and necrosis.The signal pathways of apoptosis are complex and different under apoptosis induced factor stimulating.Three kinds of signal pathways of apoptosis including Mitochondrial pathway,Endoplasmic Reticulum pathway and Death Receptor pathway were summarized in this review in order to make people further comprehend the mechanism of apoptosis，so that it should make a basis for us all to treat cancer and other related diseases.Keywords:Apoptosis;signal pathway;Mitochondrial pathway;Endoplasmic Reticulum pathway;Death Receptor pathway细胞凋亡是细胞程序性死亡（Program cell death，PCD）中特有的一种细胞死亡方式，是细胞在一系列内源性基因调控下发生的自然或生理性死亡过程。
细胞凋亡信号通路的分子机制细胞凋亡是一种广泛存在于生物体中的程序性死亡现象。
细胞凋亡发生于各种生物过程中，具有凋亡的细胞可迅速和无痛苦地被身体摆脱避免产生炎症反应和自身免疫。
细胞凋亡是一种复杂的多环节生物行为，对于了解人类疾病的发病机制和治疗方案等具有重要意义。
细胞凋亡信号通路是调控细胞凋亡的重要机制，其中包括两条信号通路: 线粒体通路和死亡受体通路。
线粒体通路是在胞质外的压力刺激下，线粒体释放细胞内酶出来，侵袭细胞核然后触发细胞凋亡。
其中，细胞凋亡激酶(caspase) 是不可或缺的，是控制凋亡的关键酶。
线粒体膜通透性转换蛋白(Bcl-2家族) 是调控线粒体膜完整性的一类基因，包括反应史上第一个被发现的抑制凋亡基因 Bcl-2 和在调节凋亡中起作用的调节凋亡基因 (Bax)、墓碑蛋白 (Bad)、Bim 和诱导凋亡的 T-细胞产生抑制因子 (IAPs) 等。
死亡受体通路是依靠死亡受体家族及其相关蛋白介导的细胞凋亡通路。
TNF 受体家族 (TNFR) 中，包括 TNFR1 和 Fas(CD95/APO-1) 等死亡受体，通过与其相关的TNF-α、FasL 和TRAIL 进行配体结合，再通过其五种高度相互调节的信号通路，刺激及中介细胞内调节家族的调节因子激活，导致 caspase 活性、氧化应激、线粒体膜通透性等发生改变，从而使细胞凋亡。
细胞凋亡和存活之间的平衡是涉及细胞凋亡的调节，包含了一些因子的调节，其中包括蛋白激酶 A (PKA)、p53、骨钙素相关肽基因相关肽 (CGRP)、TNF-α 和口罩相关蛋白 (CFRP) 等。
p53 在许多细胞类型中发挥着重要作用，其调控了数百个基因，其中包括非细胞凋亡基因如 p21 和 Gadd45，以及与细胞凋亡有关的基因如 Bax、Fas/APO-1、PUMA 和 NOXA 等。
总的来说，细胞凋亡信号通路的分子机理非常复杂。
但是，通过探究细胞凋亡信号通路的分子机制，有利于了解许多疾病的发病机制和治疗方法，如肿瘤、免疫系统失调以及生殖障碍等。
基金项目：国家自然科学基金项目（８１７０１８８７）———ＰｒｏｔｅｃｔｉｎＤＸ调节中性粒细胞活化在脓毒症致急性肺损伤中的作用及其机制研究；湖北省自然科学基金项目（２０２０ＣＦＢ５７７）作者简介：郑鹏（１９８６ １０—），男，博士，主治医师，研究方向：脓毒症，Ｅ ｍａｉｌ：ｚｈｐ２０１４ｄ＠１２６ ｃｏｍ通信作者：冯俊（１９７８ ０７—），男，博士，副主任医师，研究方向：脓毒症，Ｅ ｍａｉｌ：ａｎｄｙｔｅｒｒｙ５５５＠１６３ ｃｏｍ丹参酮ⅡＡ通过ＮＬＲＰ３／Ｃａｓｐａｓｅ １信号通路对心肌成纤维细胞的保护作用郑 鹏１ 王俊帅１ 占大钱１ 王 敏１ 夏海发２ 刘旭东１ 明晓青１ 周代星１ 冯 俊１（１华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊内科，武汉，４３００００；２华中科技大学同济医学院附属协和医院麻醉科，武汉，４３００００）摘要 目的：探讨丹参酮ⅡＡ对心肌成纤维细胞损伤的保护作用及可能机制。
方法：分离和培养大鼠心肌成纤维细胞（ＣａｒｄｉａｃＦｉｂｒｏｂｌａｓｔ，ＣＦｓ）。
以脂多糖（ＬＰＳ）刺激ＣＦｓ建立脓毒症心肌损伤体外模型，以不同浓度丹参酮ⅡＡ预处理ＣＦｓ３０ｍｉｎ后，给予ＬＰＳ刺激，设对照组，ＬＰＳ模型组，ＬＰＳ＋不同浓度ＴＳＡ（２μｍｏｌ／Ｌ、１０μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ）组；采用蛋白质免疫印迹试验法（Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ）检测ＣＦｓ的ＮＬＲＰ３和Ｃａｓｐａｓｅ １蛋白表达水平，酶联免疫吸附试验（ＥＬＩＳＡ）检测细胞上清中ＩＬ １β和ＩＬ １８的含量。
结果：ＬＰＳ刺激２４ｈ后，ＣＦｓ的ＮＬＲＰ３蛋白的表达水平最高。
ＬＰＳ模型组ＮＬＲＰ３和Ｃａｓｐａｓｅ １蛋白的表达较对照组明显升高（Ｐ＜０ ０１）。
与ＬＰＳ模型组比较，丹参酮ⅡＡ（１０μｍｏｌ／Ｌ、５０μｍｏｌ／Ｌ）处理组ＮＬＲＰ３和Ｃａｓｐａｓｅ １蛋白的表达均明显降低（Ｐ＜０ ０５）；丹参酮ⅡＡ处理组的ＩＬ １β和ＩＬ １８水平均明显低于ＬＰＳ模型组（Ｐ＜０ ０５）。
细胞拆合：“细胞质工程” 又称“细胞拆合工程”，是通过物理或化学方法将细胞质与细胞核分开，再进行不同细胞间核质的重新组合，重建成新细胞。
可用于研究细胞核与细胞质的关系的基础研究和育种工作。
血影：人的红细胞经低渗处理后，质膜破裂，同时释放出血红蛋白和胞内其他可溶性蛋白，这时红细胞仍保持的基本形态和大小，这种结构称为血影。
泛素依赖性降解途径：在E1,E2,E3三种酶的催化下，通过一系列级联反应将泛素连接到靶蛋白上，最后由26S蛋白酶特异性识别被泛素化的底物并将其降解，同时释放出泛素单体以备循环利用。
协同运输：两种溶质协同跨膜运输的过程。
两种溶质运输方向相同称为同向协同运输，相反则称为反向协同运输，是一种简接消耗ATP的主动运输过程。
Caspase蛋白酶：caspase是一类结构类似、与细胞凋亡有关的的蛋白酶家族。
它们的活性位点均包含半胱氨酸残基，能够特异性的切割靶蛋白天冬氨酸残基上的肽键，负责选择性地切割某些蛋白质，切割的结果是使靶蛋白活化或失活。
信号识别颗粒：（SRP）在真核生物细胞质中一种小分子RNA和六条不同多肽构成的RNP 颗粒，识别并结合从核糖体中合成出来的内质网信号序列，指导新生多肽和核糖体和mRNA 附着到内质网膜上。
胞吞作用：通过质膜内陷形成膜泡，将细胞外或细胞质膜表面的物质包裹到膜泡内并转运到细胞内。
（胞饮和吞噬作用）细胞信号通路：通过信号分子与受体的相互作用，将外界信号经细胞质膜传递至细胞内部，通常传递至细胞核，并引发特异生物学效应的过程。
核小体：由DNA和组蛋白形成的染色质基本结构单位。
每个核小体由147 bp的DNA缠绕组蛋白八聚体近两圈形成。
核小体核心颗粒之间通过60bp左右的连接DNA相连。
G蛋白偶联的受体：一类在质膜上7次跨膜的受体。
配体与特异性受体的结合，导致受体的构象改变，与G蛋白亲和力也随之增加，从而通过G蛋白的耦联向下游传递信号。
微管组织中心（MTOC）：在细胞中微管起始组装的地方，如中心体，基体等部位。
Caspase家族与细胞凋亡的关系一、本文概述细胞凋亡，也被称为程序性细胞死亡，是一种由基因控制的细胞自主有序的死亡方式。
它在生物体的发育、生长、平衡和稳态维持等过程中起着至关重要的作用。
在细胞凋亡的过程中，Caspase家族蛋白酶起着关键的角色。
本文旨在深入探讨Caspase家族与细胞凋亡之间的关系，包括Caspase家族的基本特性、它们在细胞凋亡中的功能机制，以及相关的调控网络和潜在应用。
我们将对Caspase家族进行简要的介绍，包括其成员的分类、结构特点以及活性调控等。
然后，我们将详细阐述Caspase家族在细胞凋亡过程中的关键作用，包括凋亡信号的接收、传递、放大和执行等阶段。
我们还将探讨Caspase家族与其他凋亡相关蛋白的相互作用，以及它们在细胞凋亡调控网络中的地位。
我们将展望Caspase家族在未来生物医学研究中的应用前景，特别是在癌症治疗、神经退行性疾病防治等领域中的潜在作用。
通过本文的阐述，我们期望能够更深入地理解Caspase家族与细胞凋亡的关系，为未来的生物医学研究提供有益的参考和启示。
二、Caspase家族概述细胞凋亡，也称为程序性细胞死亡，是生物体内一种至关重要的生理过程，负责维持机体的稳态，去除受损或不需要的细胞。
在这一过程中，Caspase家族扮演着核心的角色。
Caspase，全称为半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶（Cysteine-dependent Aspartate-directed Proteases），是一组存在于细胞质中的半胱氨酸蛋白酶，具有特定的天冬氨酸切割位点。
Caspase家族成员众多，按其功能和在凋亡过程中的作用，可以分为启动型Caspase（也称为上游Caspase，如Caspase-2, -8, -9, -10）和执行型Caspase（也称为下游Caspase，如Caspase-3, -6, -7）。
启动型Caspase在凋亡信号刺激下首先被激活，然后它们会激活执行型Caspase。
科研的成功之路（pathway）上绕不过去的靶点—caspase！订阅号APExBIO5月1，Nature在线刊登了北京生命科学研究所（NIBS）邵峰院士组的一篇名为“Chemotherapy drugs induce pyro ptosis through caspase-3 cleavage of a Gasdermin”的研究性论文，该研究揭示了化疗药物诱导的细胞焦亡是通过活化的caspase-3对Gasdermin E（GSDME）的切割完成的。
GSDME在很多癌细胞中不表达或低表达而在正常组织中高表达，该研究发现化疗药物通过GSDME介导的细胞焦亡会杀死一些正常的细胞，而Gsdme-/- 基因敲除的小鼠可以免受化疗药物带来的组织损伤和体重减轻，为癌症化疗提出了全新见解。
“中国最年轻院士”邵峰，图片来源于网络细胞焦亡（pyroptosis或pyroptotic cell death）又称细胞炎性坏死，是一种程序性细胞坏死，表现为细胞不断胀大直至细胞膜破裂，导致细胞内容物的释放进而激活强烈的炎症反应。
细胞焦亡的形态学特征、发生及调控机制等均不同于凋亡、坏死等其它细胞死亡方式。
细胞焦亡是机体一种重要的天然免疫反应，在抗击感染中发挥重要作用。
过度的细胞焦亡会诱发包括败血症在内的多种炎症和免疫性疾病。
目前认为，细胞焦亡由包括caspase-1和caspase-4/5/11在内的炎性caspase活化而诱发。
Caspase-1在病原信号诱导形成的炎症小体复合物作用下被激活；邵峰实验组之前的研究证实caspase-4/5/11是细菌脂多糖（LPS，又称内毒素）的胞内受体，在结合LPS后发生寡聚而被活化。
然而，20多年来人们对于炎性caspase如何诱导细胞焦亡的机理一直完全不清楚。
直到2015年，来自邵峰课题组和美国Genentech的研究人员发现了caspase 诱导细胞焦亡的机制，即发现了一个所有炎性caspase1/4/5/11的共同底物蛋白GSDMD，炎性caspase通过切割GSDMD释放其N端结构域而引发细胞焦亡。
doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1114基于caspase-3/Bcl-2/Bax 信号通路探究SMAC 基因对肺腺癌细胞紫杉醇敏感度及 细胞活性的影响陈康，陈颖，牛宗新，康莉，祖里培亚·艾拜都拉Effect of SMAC Gene on Sensitivity of Lung Adenocarcinoma Cells to Paclitaxel and Cell Viability Based on caspase-3/Bcl-2/Bax Signaling PathwayCHEN Kang, CHEN Ying, NIU Zongxin, KANG Li, ZULIPEYA . AibaidulaDepartment of Thoracic Surgery, Xinjiang Uygur Autonomous Region People’s Hospital, Urumchi 830000, ChinaCorrespondingAuthor:CHENYing,E-mail:*****************Abstract: Objective To investigate the effect of the SMAC gene on paclitaxel sensitivity and cellular activity in lung adenocarcinoma cells based on the caspase-3/Bcl-2/Bax signaling pathway. Methods A paclitaxel-resistant cell line A549/Taxol was established for lung adenocarcinoma, and the cells were divided into four following groups: pcDNA-NC (transfected with pcDNA-NC blank vector), pcDNA-SMAC (transfected with pcDNA-SMAC vector), siRNA-NC (transfected with siRNA-NC empty virus vector), and siRNA-SMAC groups (transfected with siRNA-SMAC lentiviral vector). The SMAC mRNA expression in cells was detected by qRT-PCR; cell sensitivity was detected by MTT; cell proliferation ability was detected by cloning assay; cell invasion ability was detected by Transwell; apoptosis ability was detected by flow cytometry assay; and caspase-3, Bcl-2 and Bax protein expression in cells were detected by Western blot analysis. Results The SMAC mRNA expression was significantly lower in A549 cells compared with BEAS-2B cells (P <0.05). The SMAC mRNA expression was significantly higher in the pcDNA-SMAC group than that in the pcDNA-NC group cells (P <0.05). The SMAC mRNA expression was significantly lower in the cells of the siRNA-SMAC group (P <0.05) than that in the siRNA-NC group. The SMAC mRNA expression was significantly lower in the cells of the siRNA-SMAC group (P <0.05) than in the siRNA-NC group. Compared with the pcDNA-NC group, the cell IC 50, cell clone number, cell invasion ability, and Bcl-2 protein and Bcl-2/Bax ratio were significantly lower in the pcDNA-SMAC group, the cell resistance index reversal was 2.51-fold, and the apoptosis ability and caspase-3, as well as Bax protein expression, were significantly higher (P <0.05). Compared with the siRNA-NC group, cell IC 50, cell clone number, cell invasion ability, and Bcl-2 protein and Bcl-2/Bax ratio were significantly higher in the siRNA-SMAC group, and apoptosis ability and caspase-3 and Bax protein expression were significantly lower (P <0.05). Conclusion High expression of SMAC increases paclitaxel sensitivity, inhibits cell growth and invasion, promotes apoptosis in lung adenocarcinoma cells, and has a regulatory effect on the caspase-3/Bcl-2/Bax signaling pathway.Key words: caspase-3/Bcl-2/Bax signaling pathway; SMAC gene; Lung adenocarcinoma cells; Paclitaxel resistance sensitivity; Proliferation; Invasion; ApoptosisFunding: Natural Science Foundation of Xinjiang Uygur Autonomous Region (No. 2017D01C136)Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.收稿日期：2022-09-26；修回日期：2022-10-14基金项目：新疆维吾尔族自治区自然科学基金（2017 D01C136）作者单位：830000 乌鲁木齐，新疆维吾尔自治区人民医院胸外科 通信作者：陈颖（1978-），女，硕士，主任医师，主要从事肺癌化疗方面的工作，E-mail: *****************作者简介：陈康（1980-），男，硕士，主任医师，主要从事肺癌基础研究，ORCID: 0009-0002-5937-5360·基础研究·摘 要：目的 基于caspase-3/Bcl2/Bax 信号通路探究SMAC 基因对肺腺癌细胞紫杉醇敏感度及细胞活性的影响。
