Toll样受体与信号转导

－】９８·同外医学呼吸系坑分册２００３午第２３卷第４期

Ｔｏｌｌ样受体与信号转导

第三军医犬学附属新桥医院呼吸病研究所（重庆４０００３７）谢艳萍综述王建春审校

摘要’Ｆｏｉｌ样受体是一组Ｉ型跨膜受体．通过识别入侵病原微生物的配体，激发天然免疫应答．启动促炎症细胞因于和共刺激分子的表达。’Ｆｏｉｌ样受体存信号转导叶１发挥重要作用．ＭｙＤ８８是信号转导通路中的关键蛋向。通过对Ｔｏｌｌ样受体的研究有助于进一步认汉宿主的免疫反应。关键词Ｔｏｌｌ样受体；配体；信号转导；ＭｙＤ８８

果蝇Ｔｏｌｌ蛋白属于Ｉ型跨膜受体，其主要功能

是识别人侵的病原微生物，参与机体的免疫应答。

１９９７年，发现哺乳动物存在Ｔｏｌｌ同源蚩白，称为

Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌｌｉｋｅｒｅｃｅｐｌｏｒｓ，Ｔ１，Ｒｓ）ＬＩＪ，到日前共鉴定出１２个家族成员。“，主要表达在单核细胞和

树突状细胞，与天然免疫密切相关。已确定ＴＩ。Ｒ２、

ＴＩ。Ｒ３、ＴＬＲ４，’Ｊ、ｌ。Ｒ５、ＴＩ，Ｒ６、ＴＩ。Ｒ９的配体，这些配

体来源于病原体，而不是宿主，表明ＴＬＲｓ在识别人

侵的病原体巾发挥关键的作用。ＴＪ。Ｒｓ和ＩＬ１Ｒ以相同的方式激活下游信号转导通路，Ｍｙｌ）８８在

ＴＩ。Ｒ／ＩＩ。一１Ｒ信号转导中发挥重要作用。本文对

Ｔ１．Ｒｓ与信号转导做一介绍。

１ＴＬＲｓ的结构和功能

，ＩＩｏｌｌ蛋白广泛表达于昆虫、植物、动物一“。哺

乳动物的ＴＬＲｓ与果蝇属Ｔｏｌｌ蛋白均具有特征性

的结构：由富含亮氨酸的重复序列（１ｅｕｃｌｎｅ—ｒｉｃｈ

ｒｅｐｅａｔ，ＬＲＲ）的胞外区与ＴｏｌＩ／ＩＬ１Ｒ同源结构域的

胞内区（Ｔｏｌｌ／ＩＩ，一ｌＲｄｏｍａｉｎＴ１Ｒ）组成。ＩＩＲＲ足由

２０～２９个氨基酸组成的蛋白分子，存在于不同的蛋

白质中，如ＣＤｌ４、血小板糖蛋白】６。ｒＩＩ。Ｒ家族胞

内区的ＴＩＲ同源结构域与Ｉｌ。１Ｒ家族蛋白具有相

似性。在衔接蛋白ＭｙＤ８８上也发现ｊ’”ＦＩＲ的同源

结构。果蝇Ｔｏｌｌ蛋白能够识别人侵的细菌和真菌，而

且参与了成年果蝇的免疫应答。哺乳动物ＴＩ，Ｒｓ具

有相似的功能，通过模式识别的方式，识别不同的病

原微生物细胞壁的组成成分，如Ｇ细菌的脂多糖

（】ｊｐｏｐｏ】ｙｓａｃｃｈａｒｊｄｅ，ＬＰＳ）、Ｇ＋细菌的脂肽、肽聚糖

（ｐｅｐｔｉｄｏｇｌｙｃａｎ，ＰＧＮ）、脂蛋白等，在识别入侵微生

物ｔ具有关键作用。ＴＩ，Ｒｓ和配体结合后产生信号

转导的级联反应，引起转录因子ＮＦＫＢ和ｒＪｉｉｉｌ氨基末端激酶（ＣＪｕｎＮ—ｔｅｒｍｉｎａｌｋｉｎａｓｅ，ＪＮＫ）转录，诱导促炎症细胞因子的产生和共刺激分子表达的上

调，激活抗微生物的天然免疫应答，随后引起树突状细胞功能的成熟，最终导致抗原特异性的免疫应答。

ＴＩ，Ｒｓ在宿主的防御反应中发挥重要作用。

２７ＦＬＲｓ的表达和调节ＴＩ，Ｒｓ几乎在所有的淋巴组织表达。实验表明

ＴＩ，Ｒｓ主要表达在尊核细胞和树突状细胞＿。，因为

表达这些ＴＬＲｓ细胞在防御入侵微生物时，将移行

到商接与外界环境接触的部位肺、皮肤、肠。此外，

脂肪细胞、肠ｒ发细胞、皮肤内皮细胞也表达

７ｒＬＲｓ，进一步支持ＴＬＲｓ作为发现入侵微生物的哨

兵…。ｌｉ。４可下凋丁Ｉ。Ｒｓ的表达７５。ｆ＝ｉ前已发现了

具有特征性的ＴＩ。Ｒ４增强子ｏｊ，可增强ＴＬＲ４的表

达。Ｉ，ＰＳ耐受现象是调节ＴＩ。Ｒｓ表达的结果８。

Ｎｏｍｕｒａ等ｏ３研究认为：ＬＰＳ刺激可引起细胞表面

ＴＩ，Ｒ４一ＭＤ２表达减少，而ＰＧＮ和ＩＩ。１０可分别通

过ＴＩ．Ｒ２和１１。１Ｒ发挥作用，不会影响’ＦＬＲ４一ＭＤ２

的表达。

３ＴＩ．Ｒｓ的配体

目前已经鉴定出，ｌ、Ｉ。Ｒ２、ＴＩ。Ｒ３、ＴＬＲ４、ＴＩ。Ｒ５、

ＴＩ，Ｒ６、１、Ｉ。Ｒ９的配体，如脂多糖、脂蛋白、肽聚糖，细

菌ＤＮＡ、脂质磷壁酸（Ｌｉｐｏｔｅｉｃｈｏｉｃａｃｉｄ，Ｉ．ＴＡ）、鞭毛蛋白等。ＴＩ，Ｒｓ通过识别小同的细菌成分，迅速

激活天然免疫反应，通过信号转导通路可引起ＮＦ

—Ｂ和ＪＮＫ转录，从而引起促炎症因子的转录和共

刺激分子表达的上调。

３．１脂多糖长期以来革兰阴性菌细胞壁的脂多

糖如何与细胞结合从而引起免疫反应一直不很明

确。尽管ＣＤｌ４与ＬＰＳ结合，这种识别受体通过糖

基磷脂酰肌醇连接定位于细胞膜表面，但缺乏跨膜

和胞内的结构域，凼此不能直接参与信号转导，只有

通过结合跨膜信号转导蛋白发挥作用，Ｙａｎｇ等ｏ：

首次提出ＴＩ。Ｒｓ是通过依赖病原特异性的分子模式

（ｐａｔｈｏｇｅｎ～ｓｐｅｃｉｆｉｃｍｏｌｅｃｕｌａｒｐａｔｔｅｒｎｓ，ＰＡＭＰｓ）介

导对Ｌｐｓ反应。现已证实ＬＰＳ是ＴＩ．Ｒ４、ＴＩ。Ｒ２的

　万

方数据国外医学呼吸系统分册ｇ００３年第２３卷第４期

识别配体。实验表明Ｃ３Ｈ／ＨｅＪ和Ｃ５７ＢＬ／１０ＳｃＣｒ

小鼠ＴＩ。Ｒ４发生突变可导致对ＬＰＳ的应答降低，存

人类，Ｔ１。Ｒ４突变将损害对的１。ＰＳ反应””。

３．２微生物脂蛋白微生物脂蛋白是另一类

ＰＡＭＰｓ，通过ＴＩ，Ｒｓ可激活宿主的防御机制…。

脂蛋白广泛存在于Ｇ和Ｇ｝细菌，可激活单核巨噬

细胞。脂蛋白的活化部位在脂肽区域的氨基末

端“…。Ｂｒｉｇｂ．ｔｈｉｌｌ等“１研究发现在７ＦＬＲ２基因敲除

的小鼠不能对病原微难物发生反应．表明微生物脂

蛋白通过ＴＩ，Ｒ２依赖型的模式活化细胞。

３．３其他的配体还有一砦外源性的微生物配体，

包括脂质磷壁酸（ＬＴＡ）、肽聚糖、细菌ＤＮＡ、鞭毛

蛋白、病毒ｄｓＲＮＡ可经由ＴＩ，Ｒｓ途径活化细胞。

研究表明ＴＬＲ９是细菌ＤＮＡ的重要信号传感

器【”］。鞭毛蛋白是通过ＴＬＲ５产生活化作用““。

ＴＬＲ３与识别ｄｓＲＮＡ有关“５。ＴＩ，Ｒ６识别Ｇ＋菌

的ＰＧＮ。Ｏｈａｓｈｉ口６一报道热休克蛋白６０有可能是内

源性的ＴＬＲ４配体。

４ＴＬＲｓ信号转导通路

ＴＩ。Ｒｓ和ＩＬ－１Ｒ的胞内区具有特征性的ＴＩＲ结

构域以及相同的信号转导通路，而且与果蝇体内的

’Ｆｏｉｌ的下游信号途径也极为相似。细菌ＬＰＳ或者

ＩＬ～１可诱导转录因子ＮＦ—ＫＢ和ＪＮＫ的活化。从受

体到细胞核的分子事件过程中，需要信号转导分予

参与反应。如图１所示：

配体细菌成分／１１．１Ｔ受体ＴＩ。Ｒｓ／ｌ［。一１Ｒｖ信号分子ＭｙＤ８８蛋白１１Ｊ—ｌＲ相关澈酶ＴＮＦ相芰蹦于６，进化保守调节蛋舟ＮＦＥＢ诱导澈酶／ＩｇＢ澈酶Ｔ靶目标Ｓｐａｔｚｌｅ蛋白Ｙ黑蝇Ｔｏｌｌ．１８－ｗｈｅｅｌｅｒ等｛Ｆｕｂｅ蛋闩ＰｅＩｌｃ蛋白果蝇Ｉ＇ＮＦ相关因子６／果蝇进化保守调协蛋白９７·７果蝇ＩＰＳ相关激酶４（：ａｃｔｕｓ抑制蛋白，转录因于Ｄｏｒｓａｌ蛋白Ｃａｃｔｕｓ抑制蛋白／转录臣于ｎｆ蛋白

脚ｌ”－Ｒｓ填号转导通路图１分别显示ＴＩ，Ｒｓ／ＩＩ。１Ｒ、果蝇Ｔｏｌｌ的下游

信号转导通路。ＴＩ。Ｒｓ和ＩＩ，１Ｒ的下游信号转导途

径相同，均通过信号转导级联反应ＭｙＤ８８一ＩＲＡＫ

—ＴＲＡＦ６／ＥＣＳｌＴ—ＮＩＫ／ＩＫＫ，引起ＮＦＫＨ的活化。果蝇的Ｔｏｌｌ蛋白与’Ｆ１，Ｒｓ／ＩＬ—ｌＲ，Ｔｕｂｅ蛋白与

ＭｙＤ８８具有相似的功能，最终激活ＮＦＫＢ样蛋白

Ｄｏｒｓａ／和Ｄ１Ｆ。·１９９·

ＭｙＤ８８是信号转导通路中重要的衔接蛋白。研

究表明ＭｙＤ８８缺乏小鼠对ＬＰＳ诱导的体克高度抵

抗””。ＭｙＤ８８缺乏小鼠的巨噬细胞在对ＬＰＳ的应

答中不能分泌ＴＮＦ—ａ、ＩＬ～６、ＮＯ，Ｂ细胞的增生也严

莺受损。此外，ＰＧＮ、分枝杆菌裂解产物、支原体脂

肽不能激活ＭｙＤ８８缺乏的巨噬细胞”“。ＭｙＤ８８

分子质量为３５ｋｕ，具有两个特殊的结构区域，即Ｎ

端死亡域和ｃ端ＴＩＲ结构域。ＴＩ．Ｒｓ／ＩＬ—ｌＲ与配

体结合后首先与ＭｙＤ８８的ＴＩＲ结构域结合．启动信号转导，随后ＭｙＤ８８死亡域通过嗜同种受体反

应与ＩＲＡＫ结合，澈活ＩＲＡＫ（ＩＬ－１Ｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ

ｋｉｎａｓｅ）”…。ＩＲＡＫ是一种丝氨酸／苏氨酸激酶，研

究表明ＩＲＡＫ缺乏小鼠对ＬＰＳ的反应性降低ｏｏ】。

激活的ＩＲＡＫ与其下游磷酸化的衔接蛋白ＴＲＡＦ６

（７ＦＮＦｒｅｃｅｐｔｏｒ—ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｔｏｆａｃｔｏｒ）结合ｏ“，作用

于下游的ＮＦ—ＫＢ诱导激酶（ＮＦ一－ｄ３ｉｎｄｕｃｉｎｇｋｉｎａｓｅＮＩＫ），ＮＩＫ直接与ＩＫＫ作用，诱导ＮＦ一ⅣＢ活化和

随后的基因转录。由此可见ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、

ＴＲＡＦ６、Ｎ１Ｋ为信号转导级联反应中重要的信号分

子，缺少任何一种信号分子，将影响下游的信号转

导。

最近，发现一种新的激酶ＴＡＫ一１（ＴＧＦ一

口ａｅｔｉｖａｔｅｄｋｉｎａｓｅ），被认为与Ｉ，ＰＳ信号转导有关，

它与ＴＲＡＦ６结合作用于ＮＩＫ上游，诱导ＮＦ—ＫＢ的

活化”…。此外，在ＴｏＩｌ信号转导通路中已鉴定出

进化保守的信号中介分子（ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｉｌｙｃｏｎｓｅｒｖｅｄ

ｓｉｇｎａｌｉｎｇｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅｉｎＴｏｌｌｐａｔｈｗａｙ，ＥＣＳｌＴ），ＥＣＳＩＴ与’ＦＲＡＦ６相互作用，引起ＮＦ－·ｃＢ活化嘲：。

以上所述的是ＭｙＤ８８依赖型共同的信号转导

通路。现已证实‘ＦＬＲ２、ＴＬＲ９是通过ＭｙＤ８８依赖

型的途径激活下游的信号转导通路。然而另有实验

表明在ＭｙＤ８８缺乏的小鼠ＮＦ—ＫＢ活化被延迟丽不

是缺乏，而ＴＬＲ４缺乏的小鼠ＮＦ—ＫＢ活化完全被抑

制，说明存在由ＴＩ。Ｒ４介导ＭｙＤ８８独立型信号转导通路”“，已经鉴定出一种ＴＩＲ衔接蛋白（Ｔｏｌｌ／

ｌＩ。一１ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｄｏｍａｌｎ－ｃｏｎｔａｈｌｅｇａｄａｐｔｏｒｐｒｏｔｅｉｎ．ＴＩＲＡＰ），刈能具有’ＦＩＲ结构域和ＭｙＤ８８类似的功

能口“，提示了存在不同的信号转导通路的分子基

础。

５展望

‘Ｉ＇ＬＲｓ是哺乳动物识别病原微生物的关键受

体，在天然免疫反应中发挥重要作用。然而Ｔｆ。Ｒｓ

在信号转导中的有些机制仍不明确，如：①细菌成分

　万

方数据