Toll样受体与细胞迁移

Ｔｏｌｌ样受体信号通路的研究进展

摘 要Toll样受体(Toll-like receptor,TLR)是近年来发现的一类模式识别受体，通过识别病原相关分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP)激活天然免疫。而髓样分化因子(myeloid differentiation factor 88，MyD88)是TLR信号通路中的一个关键接头分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。本文对Toll样受体、髓样分化因子88的分子结构和基本功能，及Toll样受体的信号传导通路进行了综述。

关键词Toll样受体；髓样分化因子88；信号通路；负调控机制

免疫系统识别“非我”和“自我”的过程是依赖于不同的受体来完成的,作为先天性免疫系统的重要组成部分及连接获得性免疫与先天性免疫的“桥梁”, TLRs是生物的一种模式识别受体(pattern recognition receptor, PRR),它主要通过识别病原相关分子模式PAMPs来启动免疫反应。而MyD88是Toll受体信号通路中的一个关键接头分子，是第一个被鉴定的含TIR结构域的接头蛋白分子，在传递上游信息和疾病发生发展中具有重要的作用。

1TLR的结构与基本功能

Toll样受体一词来自对果蝇的研究,是决定果蝇背腹分化的基因所编码的一种跨膜受体蛋白,同时还参与果蝇的免疫反应,具有介导抗真菌感染信号转导的功能[1]。后来在哺乳动物也发现有与Toll受体同源的受体分子，统称为称为Toll样受体TLRs。

TLRs是广泛分布在免疫细胞尤其非特异免疫细胞以及某些体细胞表面的一类模式识别受体，它们可以直接识别结合某些病原体或其产物所共有的高度保守的特定分子结构，即病原相关分子模式。迄今为止,已经发现哺乳动物至少有13种toll样受体,其中人的toll样受体鉴定出11种(TLR1-TLR11) [2]。TLRs识别的配基各不相同，其中TLR1-TLR5的结构已被确定,但只有TLR2与TLR4的功能被部分揭示。TLR4主要介导G-菌感染后LPS的信号转导,而TLR2主要介导G+感染后脂蛋白、脂多肽等的信号转导。它们都最终导致该转录因子的转位与相应免疫基因的活化而转录,释放前炎症因子及辅助刺激分子起到调节炎症反应的作用,从而提示TLRs可能在先天性免疫系统中起重要作用[3-4]。

动物营养学报2013，25（1）：21-25ChineseJournalofAnimalNutrition doi：10.3969/j.issn.1006-267x.2013.01.004Toll样受体与益生菌免疫张 玲1 杨彩梅1* 曹广添1 肖英平1 曾新福2（1.浙江大学动物科学学院，杭州310029；2.浙江惠嘉生物科技有限公司，杭州310030）摘 要：Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）是天然免疫反应中重要的细胞表面模式识别受体（patternrecognitionreceptors，PRRs），而益生菌在动物免疫中起着重要的作用，本文就TLRs的种类、配体类型和信号转导途径、益生菌的免疫作用、Toll样受体信号通路与益生菌的免疫作用的关系作简要综述。关键词：Toll样受体；益生菌；免疫作用中图分类号：S852.6 文献标识码：A 文章编号：1006-267X（2013）01-0021-05

收稿日期：2012-07-16基金项目：国家发改委项目（2011-1158）作者简介：张 玲（1989—），女，山东聊城人，硕士研究生，从事益生菌研究。E-mail：bananaa0206@*通讯作者：杨彩梅，副教授，硕士生导师，E-mail：yangcm@ 天然免疫应答是通过抗原呈递细胞（APC）识别吞噬病原体进行降解并呈递给T细胞来启动获得性免疫应答，同时通过合成炎性因子和细胞因子引发炎症性反应[1]。在天然免疫的识别过程中，免疫细胞表面模式识别受体（patternrecogni-tionreceptors，PRRs）特异地识别病原微生物进化中保守的抗原分子，即病原相关分子模式（patho-gen-associatedmolecularpatterns，PAMP），从而有效地监测病原微生物的入侵以及诱导机体免疫应答反应[2]。Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）是PRRs中重要的一种，它能识别抗原引发天然免疫，使免疫细胞释放细胞因子，从而介导获得性免疫，是连接天然免疫和获得性免疫的桥梁。1 TLRs结构与种类、配体以及信号转导途径1.1 TLRs结构与种类 TLRs是识别病原体PAMP的一种Ⅰ型跨膜蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内区组成。胞外区为含有亮氨酸重复的序列（LRR），参与识别各种病原体；跨膜区为富含半胱氨酸的区域；胞内区含有Toll样同源结构域和分子羧基端长短不同的短尾肽组成。Toll样同源结构域与白介素1受体（IL-1R）胞浆结构域有高度同源性[1-3]。 Medzhitov等[4]鉴定并克隆了一种人的果蝇Toll同源体———TLR4。迄今为止，已经至少发现11种人的TLRs（TLR1～TLR11）和13种鼠的TLRs（TLR1～TLR13）。鼠体内TLR10没有功能，而TLR11有功能；人的TLR11基因由于存在终止密码子，因此不能翻译表达，所以没有功能。据报道，家禽中鸡的TLRs有10种，分别为chTLR1LA、chTLR1LB、chTLR2A、chTLR2B、chTLR3、chTLR4、chTLR5、chTLR7、chTLR15和chTLR21。其中chTLR1LA、chTLR1LB和chTLR15是禽类特有的。另外，研究还表明chTLR1、chTLR2、chTLR7存在基因倍增的现象[4-6]。据于高水等[7]报道TLR14和TLR15也相继在小鼠和鸡体内发现。1.2 TLRs配体 TLRs通过识别病原体表面的PAMP来引发免疫反应。不同的TLRs识别不同的配体。其中，TLR1主要识别细菌的三酰基肽；TLR2主要识别细菌肽聚糖（PGN）和脂多糖（LPS）；TLR3主要识别病毒双链RNA；TLR4主要识别LPS；TLR5主要识别细菌鞭毛蛋白；TLR7和TLR8可以识别单链RNA。

Toll样受体4研究进展

关键词：Toll样受体4；免疫；脂多糖；炎症

摘要Toll（Toll-like receptors， TLR）样受体是一类参与天然免疫的重要蛋白质分子，其同样也起到连接非特异性免疫和特异性免疫的作用，其中做为对LPS表达有重要作用的TLR亚型TLR4，一经发现就受到广泛研究。本文对TLR4的研究进展进行综述，以期为TLR4未来的研究提供参考。

天然免疫又称固有免疫，是人与生具有的防御机制，但是天然免疫所依赖的胚系基因编码的识别分子数量却有限，想要在数目众多的病原体中识别其相关的分子结构，就要依靠病原体进化过程中形成的一种特有的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP），PAMP具有3个特征：

1) PAMP仅由微生物产生，宿主本身不产生，因而天然免疫系统可以通过PAMP借以识别区分自身与外来微生物。

2) PAMP在同一类别的微生物中是不变的，故虽然微生物有很多，但其PAMP模式却相对有限。

3) PAMP是微生物赖以生存的凭证，因此微生物不能通过PAMP突变来逃离天然免疫的识别。

在漫长的进化过程中，顺应PAMP而生的就是天然免疫识别因子，又称模式识别受体（pattern recognition receptors，PRRs），而实验表明，TLR既是天然免疫识别微生物的主要机制。

其中，TLR4是发现最早的Toll样受体亚型之一，其在对内毒素的识别以及炎症反应信号转导的介导中具有重要作用，且TLR4的组织在人体中分布广泛，于单核细胞、血管内皮细胞、树突状细胞、中性粒细胞、小肠上皮细胞、子宫颈平滑肌细胞、呼吸上皮细胞、心肌细胞、齿龈纤维母细胞等均有表达，进一步研究还发现，TLR4除了是LPS的主要受体，还能识别热休克蛋白60、类脂A等多种病原相关分子模式，产生不同的效应。故与TLR4相关的疾病种类繁多，具有很高的研究价值。

中华临床医师杂志（电子版）２０１２年６月第６卷第ｌ２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ　Ｅｄｉｔｉｏｎ），Ｊｕｎｅ１５，２０１２，Ｖｏ１．６，Ｎｏ．１２　Ｔｏｌｌ样受体２／４在心脏疾病中的作用研究进展　唐伦先张华　Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌ１．１ｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）是固有免疫系统中特异　的Ｉ型跨膜受体及病原模式识别受体　Ｊ。ＴＬＲ能特异性识别病　原体相关分子模式（ｐａｔｈｏｇｅｎ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｐａｔｔｅｒｎ，　ＰＡＭＰ），通过激活细胞信号转导途径，激活机体固有的免疫反　应，构成机体抵御病原微生物的第一道防线，而且ＴＬＲ还能调节　适应性免疫，是连接固有免疫和适应性免疫的桥梁。ＴＬＲｓ不仅　表达于免疫细胞，而且也表达于心肌细胞，与心脏疾病的发生发　展密切相关。其中研究得较为成熟的是ＴＬＲ２和ＴＬＲ４，大量研　究显示ＴＬＲ２／４介导了各种急性心肌损伤和慢性心脏病的发生　发展，本文就ＴＬＲ２／４在脓毒性心肌病、心肌缺血再灌注损伤、心　肌缺血预处理、慢性心力衰竭和心肌重塑中的研究进展进行　综述。　一、ＴＬＲｓ概述　１．ＴＬＲ的生物学特性：Ｔｏｌｌ最初是德国学者在果蝇中发现　的，后来研究发现ＴＤｌｌ基因是在果蝇及其他哺乳动物中参与抗　感染的一个跨膜分子家族，其成员包括ＩＬ－ＩＲ及Ｔｏｌｌ样类似物，　后者被命名为ＴＬＲ。在小鼠中发现了１３种ＴＬＲ，人类中已发现　了１１种，ＴＬＲｓ属于Ｉ型跨膜受体蛋白，由胞外区、跨膜区和胞内　区三个部分组成。这些ＴＬＲ针对特异性微生物形成特异性联合　体，共同介导对特异性病原微生物的识别。ＴＬＲ识别的病原相　关分子模式ＰＡＭＰ主要包括革兰阴性细菌的脂多糖（１ｉｐｏｐｏｌｙｓａｅ．　ｃｈａｒｉｄｅ，ＬＰＳ）及具有保守类脂Ａ结构的衍生物、紫杉酚（Ｔａｘｏ１）、　假单胞菌属脂多糖　Ｊ。　２．ＴＬＲ信号通路：ＭｙＤ８８是含有ＴＩＲ结构域的接头蛋　白　Ｊ，它是ＴＬＲ信号通路中的下游效应因子。ＭｙＤ８８包含两个　结构域：与Ｔｏｌｌ样受体同源结构域结合的羧基末端（约１３０个氨　基酸）和氨基末端死亡结构域（ｄｅａｔｈ　ｄｏｍａｉｎ，ＤＤ，约９Ｏ个氨基　酸）。该死亡结构域与白细胞介素一１受体相关激酶（ｉｎｔｅｄｅｕｋｏｎ．　１　ｒｅｃｅｐｔｏｒ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｋｉｎａｓｅ，ＩＲＡＫ）的死亡结构域结合并引起Ｉ．　ＲＡＫ的自磷酸化，再经过一系列的激活反应，最终引起ＫＢ抑制　物（ＩＫＢ）的活化导致核因子－ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）的激活和转位，炎性细　胞因子的合成与释放，从而诱发机体本身的炎症反应过程。　ＴＬＲ的信号转导通路根据衔接蛋白的不同主要分为ＭｙＤ８８　依赖性和ＭｙＤ８８非依赖性两条，二者的区别在于：首先ＴＬＲ不　同，衔接蛋白也不同，如ＭＡＬ参与ＴＬＲ２、ＴＬＲ４的信号转导，而　ＴＲＡＭ仅参与ＴＬＲ４的信号转导。其次，信号途径不同，前者是　固有免疫细胞上的ＴＬＲ识别各种ＰＡＭＰ并与之结合形成二聚　体，刺激信号通过胞内ＴＩＲ区传递给ＭｙＤ８８，ＭｙＤ８８的ＤＤ与Ｉ．　ＡＫ作用使其磷酸化而招募ＴＲＡＦ５的级联反应，导致ＩＫＢ的磷　酸化和降解，并释放ＮＦ—ＫＢ入核，激活下游分子启动靶基因的转　录与表达，除了ＮＦ—ＫＢ以外，还活化ＭＡＰＫ（包括ＪＮＫ、ＥＲＫ及　ＤＯＩ：１０．３８７７／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－０７８５．２０１２．１２．０３７　作者单位：２００１２０上海，同济大学附属东方医院急危重病科（唐伦　先），老年医学科（张华）　通讯作者：张华，Ｅｍａｉｌ：ｚｈａｎｇｈｕａｚｈ＠ｍｅｄｍａｉｌ．ｃｏｎ．ｃｎ　・综述・