ＪＣ椭ｅｎｔ大Ｓｏ学ｕｔｈ学Ｕ报ｎｉｖ（医（Ｍ学ｅｄ版）Ｓｃ ）２０１１，３６（１２） ｈ ，ｃｓｕｍｅｄ．＿ｏｒｇ．ｈｔｔｐ：／／ｘｂ ｍ．ｎｅｔ １１２５
移檀医学专栏 主持人：王维，齐海智
Ｒｏｌｅｓ ｏｆ ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ
ＬＩ Ｔｉｎｇ ｒ，ＣＨＥＮ Ｇｕｏｄｏｎｇ ，ＺＨＡＮＧ Ｚｈｅｎｇ
（１．Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ，ＳｅｃｏｎｄＸｉａｎｇｙａ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｃｅｎｔｒａｌ Ｓｏｕｔｈ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ， Ｃｈａｎｇｓｈａ ４１００１１，Ｃｈｉｎａ；２．Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｔｒａ，印ｌａｎｔ Ｃｅｎｔｅｒ，Ｆｅｉｎｂｅｒｇ Ｓｃｈｏｏｌ
ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔｅｒｎ Ｕｎｉｖｅｒｉｓｔｙ，Ｃｈｉｃａｇｏ ＩＬ ６０６１１，ＵＳＡ）
Ａｂｓｔｒａｃｔ： Ｏｒｇａｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｉｓ ｔｈｅ ｇｏｌｄ ｓｔａｎｄａｒｄ ｏｆ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｅｎｄ ｓｔａｇｅ
ｏｒｇａｎ ｆａｉｌｕｒｅ．Ｈｏｗｅｖｅｒ。ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔｓ ｍｕｓｔ ｔａｋｅ ｉｍｍｕｎｏｓｕｐｐｒｅｓｓｉｖｅ ｄｒｕｇｓ ｌｉｆｅｌｏｎｇ ｔｏ ｆｉｇｈｔ ａ‘
ｇａｉｎｓｔ ｒｅ ｅｃｔｉｏｎ，ｗｈｉｃｈ ｉＳ ｉｎｅｖｉｔａｂｌｙ ｃａｕｓｅｄ ｂｙ ｔｈｅ ｒｅｃｉｐｉｅｎｔ’ｓ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ ｌｎ ｒｅｓｐｏｎｓｅ ｔｏ ｔｒａｎｓ—
ｐｌａｎｔｅｄ ｆｏｒｅｉｇｎ ｔｉｓｓｕｅｓ．Ｄｅｓｐｉｔｅ ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ ｔｈｅ ｐｒｅｖｅｎｔｉｏｎ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ，ｉｔ ＩＳ ｓｔｉｌｌ ａ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｔ
ａｎｄ ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ ｄｅｖａｓｔａｔｉｎｇ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｏｌｉｄ ｏｒｇａｎ ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ．Ｍｏｒｅｏｖｅｒ，ｃｈｒｏｎｉｃ ａｌｌｏｇｒａｆｔ
２５７Ｏ 实用医学杂志２０１３年第２９卷第１５期 ｍｉｃｒｏＲＮＡ与Ｔｏｌｌ样受体在ＮＦ．ＫＢ信号通路中的相互调控作用 Ｔ０Ｕ样受体（ｔｏｌ１．１ｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ， ｒＩ’ＬＲｓ）是一种模式识别受体．参与慢性 炎症反应及肿瘤微环境的形成。当其 识别相应配体后．可以通过活化一系 列信号转导分子激活ＴＬＲｓ通路，介导 相应免疫反应。在此过程中，研究发现 ｍｉｃｒｏＲＮＡ（ｍｉＲＮＡ）家族成员在ｒＩ＇ＬＲｓ 通路中发挥了重要作用。一方面ＴＬＲｓ 可以诱导ｍｉＲＮＡ的表达或上调其表达 水平．同时ｍｉＲＮＡ也可调控ＴＬＲｓ通 路。 １ ＴＬＲｓ／ＮＦ．ＫＢ通路 ＴＬＲｓ家族是一类Ｉ型跨膜蛋白。 属于ＩＬ．１Ｒ／ＴＩＲ超家族。其胞质区与 ＩＬ．１Ｒ Ｉ型受体（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ Ｉ，ＩＬ．１Ｒ Ｉ）胞质区结构相似，称Ｔｏｌ／ ＩＬ．Ｉ受体同源区（Ｔｏｌｌ／ＩＬ一１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ｈｏｍｏｌｏ．ｇｏｕｓ ｒｅｇｉｏｎ，ＴＩＲ），可以募集一 些信号转导衔接蛋白，激活下游通路。 ＴＬＲｓ信号转导途径中ＭｙＤ８８ （ｍｙｅｌｏｉｄ ｄｉｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ ｆａｃｔｏｒ）依赖性信 号转导途径较为经典．该途径可以通 过最终激活核因子（ｎｕｃｌｅａｒ ｆａｃｔｏｒ．ｚＢ， ＮＦ．ＫＢ）通路而发挥作用。ＴＬＲｓ与配体 结合后使其自身二聚化，其胞浆区的 ＴＩＲ结构域与ＭｙＤ８８羧基末端的ＴＩＲ 结构域同源性结合，使ＭｙＤ８８活化．活 化后的ＭｙＤ８８通过其氨基末端的死亡 结构域（ｄｅａｔｈ ｄｏｍａｉｎ，ＤＤ）作用于ＩＬ．Ｉ 受体相关激酶（ＩＬ．１ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｋｉｎａｓｅ，ＩＲＡＫ）的氨基端，导致ＩＲＡＫ自 身磷酸化。继而与肿瘤坏死因子受体 相关因子６（ｔｕｍｏｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｆａｃｔｏｒ ６，ＴＲＡＦ６）相 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００６－５７２５．２０１３．１５．０５８ 基金项目：国家自然科学基金资助项 目（编号：３０９０１３４４，８１２７２３２４）；江苏省实验 诊断学重点实验室基金资助项目（编号： ＸＫ２０１１１４） 作者单位：２１００２９ 南京医科大学第 一附属医院检验学部．国家临床检验重点 专科建设单位 通信作者：王芳 Ｅ．ｍａｉｌ：ｓｈｙｗｆ７４＠ｓｉｎａ 娄鉴芳综述王芳审校 互作用，活化ＴＲＡＦ６与转化生长因子 Ｂ活化激酶１（ＴＡＫ１）及ＴＡＫ１的结合 蛋白（ＴＡＢ）形成复合物，激活ＮＦ—ＫＢ 诱导激酶（ＮＩＫ），进而磷酸化ＩＫＢ激酶 （ＩＫＫｓ）复合物，磷酸化ＩＫＫｓ作用于 ＩｚＢ。最终ＩＫＢ磷酸化降解，使ＮＦ．ｚＢ 从ＩＫＢ／ＮＦ。ＫＢ复合物中释放出来而被 激活…并移位进入核内。ＮＦ．ＫＢ可与多 种靶基因的启动子结合，启动相关靶 基因的转录激活。调节免疫反应中发 挥重要作用的致炎因子的表达．促进 肿瘤微环境的形成和维持。 除表达于免疫相关细胞．ＴＬＲｓ还 表达于多种肿瘤细胞，包括喉癌、肺 癌、乳腺癌、胃癌、黑素瘤等，ＴＬＲｓ通路 的激活可能参与了肿瘤的发生发展。 Ｗｏｏｄｓ等［２］发现在人卵巢粒层细胞瘤细 胞系功能性表达的ＴＬＲ４经配体ＬＰＳ 作用后引起了ＩＫＢ的降解和ＮＦ—ＫＢ的 激活以及ＴＮＦ—Ｏｔ的转录激活。有利于 肿瘤微环境的形成及肿瘤的发生和转 移。人肺癌细胞表达的ＴＬＲ７／８经配体 刺激后活化ＮＦ．ＫＢ则导致抗凋亡蛋白 Ｂｃ１ ２的上调，促进肿瘤细胞的生存和 抗药性。 ２ ｍｉＲＮＡ参与的ＮＦ．ＫＢ信号通路 ｍｉＲＮＡ是生物体中一类广泛表达 的长度为１９～２４个核苷酸的非编码 小分子ＲＮＡ，主要通过诱导靶ｍＲＮＡ 的切割降解、翻译抑制等调控机制在 转录后水平抑制靶基因的表达。 ｍｉＲＮＡｓ与多种肿瘤的发生、发展有着 密切联系，其作用于ＮＦ．ＫＢ信号通路 可调节肿瘤的发生发展。 人黑色素瘤细胞中的ｍｉＲ．９可直 接与ＮＦ．ＫＢ１（ＮＦ—ＫＢ的亚单位）３＇－ＵＴＲ 端相应位点结合抑制ＮＦ．ＫＢ１表达．其 过度表达显著抑制ＮＦ．ＫＢ活性并上调 钙黏素水平，抑制肿瘤的进展。表达程 度与肿瘤的进展成负相关［３］。而在高转 移乳腺癌细胞系ＭＤＡ．ＭＢ一２３１中． ｍｉＲ．１４６ａ／ｂ过度表达则可以显著下调 ＴＬＲｓ通路中ＩＲＡＫ和ＴＲＡＦ６的表达． 抑制ＩｇＢｏｔ的降解，降低ＮＦ．ＫＢ与靶 ＤＮＡ结合的能力，最终抑制ＮＦ—ＫＢ 的靶基因如ＩＬ．６、ＩＬ一８、基质金属蛋白 酶９（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ一９，ＭＭＰ一 ９）等的表达［４］，显著降低微环境中肿瘤 细胞的侵袭能力。 单核细胞中ｍｉＲ．１４６ａ表达增高可 以下调ＴＬＲｓ途径中的重要分子 ＩＲＡＫ１。引起ＩＲＡＫ２表达代偿性增高， 最终诱导激活ＮＦ．ＫＢ，介导广泛持 续的炎症反应［５ ３。在Ｔ淋巴细胞系中 ｍｉＲ一１４６ａ的表达随着细胞分化程度的 增高呈现升高趋势，它在人记忆Ｔ细 胞中表达丰富．其前体的编码区存在 与ＮＦ—ｚＢ结合的位点。环孢素（ＣｓＡ）作 为一种ＮＦ．ＫＢ的抑制剂。作用于该结 合位点可以抑制ｍｉＲ一１４６ａ的启动子活 性。因此在Ｔ细胞活化过程中ＮＦ—ＫＢ 在ｍｉＲ．１４６ａ的表达和功能中发挥了重 要作用［ 。 小鼠巨噬细胞系ＲＡＷ２６４．７中的 ｍｉＲ．２７ｂ 也与免疫细胞功能调控相关。 其过度表达后可以通过抑制ＬＰＳ诱 导的ＮＦ—ｚＢ的活化来调控巨噬细胞 的功能…。体外酒精持续处理ＲＡＷ ２６４．７可使肝巨噬细胞中ＩＫＢｏｔ降解， 活化ＬＰＳ．ＴＬＲ４．ＮＦ．ＫＢ通路．活化的 ＮＦ．ｚＢ与ｍｉＲ．１５５基因的启动子直接 结合。上调巨噬细胞中ｍｉＲ．１５５的表 达 ，进而诱导ＴＮＦ—Ｏ／．水平升高。 ３ ｍｉＩ Ａｓ与ＴＬＲｓ的相互调控关系 ＴＬＲｓ可诱导固有免疫细胞中多种 ｍｉＲＮＡｓ的表达。如ｍｉＲ．１５５、ｍｉＲ．１４６ 和ｍｉＲ．２１ Ｃ９］等。ＴＬＲ２／３／４／９的配体均 可通过ＭｙＤ８８和ＴＲＩＦ依赖性途径诱 导ｍｉＲ．１５５的上调 ］．ＴＬＲｓ的配体（如 ＬＰＳ、ｐｏｌｙ—ｒ（Ｉ：Ｃ））或细胞因子（ＴＮＦ． 、 ＩＦＮ一８）可通过ＪＮＫ通路激活转录因子 ＡＰ．１，进而诱导ｍｉＲ．１５５在巨噬细胞 中的表达。Ｔａｇａｎｏｖ等…］通过微阵列分 析发现免疫细胞经ｕ）Ｓ刺激后其ｍｉＲ． １４６的表达明显增高．还证实了ｍｉＲ． １４６可直接作用于ＩＲＡＫＩ和ＴＲＡＦ６． 作为重要的负性调节因子参与了ＴＬＲｓ 通路。此外ｍｉＲ一１４６ａ和ｍｉＲ一１４６ｂ经 ＴＬＲ２／ＴＬＲ５的配体、ＴＮＦ。０【或ＩＬ一１Ｂ 刺激后均可上调。
国处匡堂：耋生匡堂筮避！！塑生！旦矍！！鲞星！趣
ｓｌｎｏｏ出ｍｕｓｃｌｅｅｅｌｈ．ＪＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ。２００８；２１７（２）：３７７～３８７２３ＭａｓａｋｉＭ，ＫｅｎｎｅｔｈＷ，ＭａｓａｒｕＩｄ以Ａｌａ—ＦＯＸ０３ａｓｉｇ＿ｈａｌｉｎｇａｆｆｅｃｔｓｈｕｍａｎｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｐｒｏｇｅｎｉｔｏｒｃｅｌｌｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａ－
ｆｉｏｎ．ＨｙｐｅｒｔｅｎｓＲｅｓ。２００８；３１（１）：１５３—１５９２４ＷｅｉＱＴ。ＫｕｎＷ，ＤｓｏＹＬｅＩ吐Ｆｏｘ０３ａｉｎｈｉｂｉｔｓｅａｒｄｉｏ—
ｍｙｏｃｙｔｅｈｙｐｅｒｔｒｏｐｈｙｔｈｒｏｌｌｇｈｍｍｓａｃｔｉｖａｆｉｎｇｃａｔａｌａｓｅ．ＪＢｉｄ．．——２１５．———
Ｃｈｅｍ。２００８；２８３（２８）：１９７３９—１９７４７２５Ｓｄ［１１ｍｉｄｔＭ．ＦｅｒｎａｎｄｅｚｄｅＭａｔｔｏｓＳ，ｖｍｄｅｒＨｏｒｓｔＡ以以ＣｅｌｌｃｙｃｌｅｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｂｙＦｏｘＯｆｏｒｋｈｅａｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃ・ｔｏｍｉｎｖｏｌｖｅｓｄｏｗｎｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｃｙｃｌｌｎＤ．ＭｏｌＣｅｌｌＢｉｄ．２００２；２２（２２）：７８４２—７８５２
Ｔｏｌｌ样受体４／核因子一ＫＢ信号途径
在冠心病中的研究进展
福建医科大学省立临床医学院（３５０００１）马乔炎综述陈德伟审校（２００９—０３－３１收稿）
摘要Ｔｏｌｌ样受体是天然免疫系统识别病原微生物的主要受体，在天然免疫反应中具有重要作用。近年研究Ｔｏｌｌ样受体之一Ｔｏｌｌ样受体４及其介导的信号转导途径与冠心病的发生发展密切相关。关键词Ｔｏｌｌ样受体４；冠心病；信号转导
Ｔｏｌｌ样受体（Ｔｏｌｌ—ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＬＲ）是一类介导天然免疫的受体家族，ＴＬＲ４是近年克隆出来连接先天免疫和特异性免疫的跨膜信号转导受体，
主要介导细菌脂多糖（ＬＰＳ）的跨膜信号传导，ＴＬＲ与配体结合后最终导致核因子ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）
吉林医学２０１１年１１月第３２卷第３１期
半胱氨酸与颈动脉粥样硬化的关系研究［Ｊ］．中国全科医学，
２０１０，１３（１２）：１２６３． ［２］ Ｂｕｙｓｓｃｈａｅｒｔ Ｍ，Ｄｒａｍａｉｓ ＡＳ，Ｗａｌｌｅｍａｅｑ ＰＥ，ｅｔ ａ１．Ｈｙｐｅｒ—
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ｔｈｙ，ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ａｎｄ ｉｎｓｕｌｉｎ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ［Ｊ］．Ｄｉａｂｅｔｅｓ Ｃａｒｅ，２０００，
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ｏｆ ｖａｓｃｕｌａｉ＂ｓｍｏｏｔｈ ｍｕｓｃｌｅ ｃｅＨｓ ａｃｃｅｌｅｒａｔｅｓ ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ ａｎｄ ｐｒｏｍｏｔｅｓ ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｄｉａｌ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｃｉｒｃ Ｒｅｓ，
