头孢吡肟中间体合成工艺优化

头孢吡肟中间体合成工艺优化
朱先华
【期刊名称】《科技与企业》
【年(卷),期】2013(000)013
【摘要】最早在1993年瑞典上市的头孢吡肟在1998年的中国上海被引进散装并且在我国国内销售。

它也是我国医药史上最初上市的孢类抗生素（第四代）。

其具有的特殊的治疗感染之类疾病的功效使其成为探索领域一直追索的目标，在最终生成化合物的过程中，中间体的合成是最为重要的一个步骤。

本文就是在这个问题的基础上对头孢吡肟中间产物的合成工艺进行一个浅层次的探索与研究，从总的轮廓上对其进行简单的描述。

【总页数】1页(P349-349)
【作者】朱先华
【作者单位】浙江顺风海德尔有限公司浙江东阳 322100
【正文语种】中文
【相关文献】
1.头孢吡肟中间体合成条件考察
2.头孢吡肟中间体7-MPCA合成的研究
3.头孢吡肟中间体合成工艺优化
4.阿哌沙班合成重要中间体1-(4-氨苯基)-3-吗啉-5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮的合成工艺优化
5.均二甲脲合成中间体的提纯工艺优化及结构表征
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头孢吡肟中间体合成工艺优化作者：郭云英胡喜新于恒斌来源：《现代商贸工业》2011年第01期（石药集团河北中润制药有限公司，河北石家庄 050000）摘要：目的：以7-ACA为起始原料合成头孢吡肟中间体，提高收率。

方法：经六甲基二硅胺烷、三甲基碘硅烷保护羧基和氨基、三甲基碘硅烷取代后与N-甲基吡咯烷反应以及脱保护制得（ 6R，7R）-7-氨基-3-［（1-甲基-1-吡咯烷）甲基］头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐，同时采用正交实验设计方法考察时间、温度、剂量对中间体收率的影响。

结果：中间体收率81%。

结论：该方法使得中间体的合成易控，并降低了成本。

关键词：头孢吡肟；中间体；工艺优化中图分类号：R9 文献标识码：A文章编号：1672-3198（2011）01-0304-01盐酸头孢吡肟（cefepime hydrochloride，1），由美国布迈-施贵宝公司研制，于1993年首次在瑞典上市。

本品对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、绿脓杆菌具有良好的活性，对革兰阳性菌也有很好的抗菌活性。

临床主治由敏感菌引起的下呼吸道、泌尿道、皮肤及皮肤软组织和腹腔感染，以及败血症和中性粒细胞减少伴发热患者的经验性治疗等。

作为新一代的半合成头孢菌素类药物-头孢吡肟的合成工艺操作是一个比较复杂的过程，对于最终得到的化合物来说，最为关键的步骤便是其中间体的合成。

1 实验部分7-ACA由河北中润有限公司生产；其余药品和试剂均为化学纯以上标准；纯度检测采用岛津SPD-10A型高效液相色谱仪。

1.1 实验方法7-ACA（50g，0.18mo1）溶于CF3CC13（350ml），氮气保护下搅拌加入HMDS（46.4ml，0.22mo1）和TMSI（0.8ml，5.5mmo1），加热回流反应一定时间（a）。

反应完全后冷至室温，20min内滴加TMSI（b），滴毕同温继续搅拌反应0.5h。

冷至5～10℃后滴加N-甲基吡咯烷（c），约15min加毕，补加同温CF3CC13（100ml）后于0～5℃反应30min。

第40卷第2期2010年4月精细化工中间体FINE CHEMICAL INTERMEDIATESVol.40No.2APRIL 2010作者简介：李爱军（1968-），男，河北石家庄人，教授，博士，从事药物及精细化学品研究。

（E-mail ：liaj@ ）收稿日期：2010-03-15!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!医药及中间体头孢克肟中间体合成工艺的改进研究李爱军，冯宝，刘倩春（河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄3050068）摘要：对头孢克肟中间体2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［［（Z ）-（叔丁氧羰基）甲氧］亚胺基］乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成工艺进行了改进研究，即以廉价的乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，总收率17.9%。

其中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸甲酯采用了一锅合成法，简化了操作。

关键词：头孢克肟；乙酰乙酸甲酯；中间体；合成中图分类号：R978.1+1文献标志码：A文章编号：1009-9212（2010）02-0048-03Improvement on the Synthesis of an Intermediate for Cefixime LI Ai-jun ，FENG Bao ，LIU Qian-chun（College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ，Hebei University of Science and Technology ，Shijiazhuang 050018，China ）Abstract ：2-（2-Amino-4-thiazolyl ）-2-［［（Z ）-（t-butoxycarbonyl ）methoxy ］imino ］-acetic acid 2-benzothiazolyl thioester （1），an intermediate for cefixime ，was synthesized from methyl acetoacetate via 2-（2-amino-4-thiazolyl ）-2-（Z ）-hydroxy imino methyl acetate （4）in 17.9%overall yield.4was prepared in one-pot synthesis.Key words ：cefixime ；methyl acetoacetate ；intermediate ；synthesis1前言头孢克肟为藤泽药品工业株式会社1987年开发的第二代口服广谱头孢类抗生素［1］，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物，在国内外得到了广泛的应用，目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯（1）是合成头孢克肟的重要侧链，因此对1的合成研究具有较重大的意义。

专利名称：一种盐酸头孢吡肟中间体的合成方法专利类型：发明专利
发明人：陈敏方
申请号：CN201710110955.6
申请日：20170228
公开号：CN108503656A
公开日：
20180907
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明提供了一种新型的盐酸头孢吡肟中间体的合成方法，以GCLE为原料，切除4位保护基(对甲氧苄基)，与N‑甲基吡咯烷(NMP)反应，然后经过酶法切除7位保护基，得到中间体7‑氨
基‑3‑(1‑甲基四氢吡咯)甲基)‑3‑头孢‑4‑羧酸盐酸盐(7‑ACP)；该路线能够得到高收率、高质量、无△2异构体的盐酸头孢吡肟中间体。

该合成方法具备工艺简单、无苛刻反应条件等优点，因此非常适合工业化生产。

申请人：江苏恒安化工有限公司
地址：223100 江苏省淮安市盐化工新区洪盐路66号
国籍：CN
代理机构：常州佰业腾飞专利代理事务所(普通合伙)
代理人：陈书华
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头孢吡肟合成的研究
于奕峰;傅德才;吕海军
【期刊名称】《中国现代应用药学》
【年(卷),期】2004(0)S1
【摘要】通过7-氨基-3-(1-甲基吡咯)甲基头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐(V)与(Z)-2-甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑-4-基)苯并噻唑活性硫酯(Ⅵ)进行缩合,再经酸化合成了头孢吡肟的硫酸盐(Ⅶ),收率达到54.8%。

化合物(V)的制取是以7-苯乙酰胺基-3-氯甲基头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲酯(GCLE,Ⅰ)为原料,经过脱除苯乙酰基、亚胺化、碘代、季铵化、脱除保护基来实现,收率达到22.4%。

【总页数】3页(P39-41)
【关键词】头孢吡肟;7-氨基-3-(1-甲基吡咯)甲基头孢-3-烯-4-羧酸盐酸盐;(Z)-2-甲氧亚胺基-2-(2-氨基噻唑-4-基)苯并噻唑活性硫酯;缩合
【作者】于奕峰;傅德才;吕海军
【作者单位】河北科技大学化学与制药工程学院
【正文语种】中文
【中图分类】R914.5
【相关文献】
1.头孢吡肟中间体合成工艺优化研究 [J], 许权
2.国产头孢吡肟与进口头孢吡肟随机对照治疗中重度细菌性感染临床研究／王进…／／中国医学文摘 [J], 刘敏华
3.头孢吡肟中间体7-MPCA合成的研究 [J], 孙建强;毕彩丰;赵宇;王滢秀;刘善斌
4.盐酸头孢吡肟的合成 [J], 彭东明;王晓红;刘艳飞;尹伟成;刘珍宝;张航;张姗姗因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

头孢吡肟合成技术【主题词】头孢吡肟合成技术头孢菌素类抗菌药物已由第一代产品发展至第四代，甚至出现了第五代研究开发之势。

已上市的第四代头孢菌素对革兰阴性菌，特别是肠杆菌、铜绿假单胞菌有良好的活性，同时保持了对革兰阳性菌的作用，具有前三代不可相比的抗菌特点。

头孢吡肟为第四代头孢菌素，最早由Bristol-Myers Squibb 公司研制开发，1993 年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌 B -内酰胺酶等特点，且具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的治疗。

我们探索的头孢吡肟合成工艺，以具有活性C-3 功能的新型头孢菌素中间体GCLE（7-Phenylace-tamido-3-chloromethyl-cephalosporanic acid p-meth-oxybenzylester ，中文名：7- 苯乙酰氨基-3- 氯甲基-头孢烷酸对甲氧基苄酯）为起始原料，在参考上述及其它相关文献的基础上进行试制，先加入碘化物进一步活化3 位，再加入N-甲基吡咯烷进行3位亲核取代反应，“一锅法”脱7-位和2- 位保护基制得7-氨基-3-（1- 甲基吡咯烷基）甲基-头孢烷酸盐酸盐；然后采用活性酯法进行7 位缩合，制得头孢吡肟（Scheme1）。

1 实验部分主要试剂和仪器有美国VarianUNITY INOVA500 超导脉冲付里叶变换核磁共振谱仪，FT-IR EQUINOX-55，Agilent 1100 Series （美国Agilent 公司）；Alltima C-18 色谱柱，电热恒温干燥箱（上海实验仪器总厂）；万分之一天平（日本AND）;头抱吡肟对照品（中国药品生物制品检定所提供）；GCLE（日本大冢化学株式会社），外观为类白色结晶性粉末，含量HPL O94%水分。

头孢吡肟中间体7-MPCA合成的研究孙建强;毕彩丰;赵宇;王滢秀;刘善斌【期刊名称】《河南化工》【年(卷),期】2010(027)023【摘要】以7-ACA为原料,经硅烷化、碘代、上环、脱保护基、成盐制得头孢吡肟中间体7-氨基-3-(1-甲基-1-四氢吡咯)甲基-3-头孢-4-羧酸盐酸盐(7-MPCA)的盐酸盐,用核磁共振对样品结构进行了表征.研究了硅烷化试剂、溶剂、原料配比等因素对合成头孢吡肟中间体7-MPCA的影响,结果表明:二氯甲烷与环戊烷体积比1∶1是上环取代反应的较佳溶剂比例;7-ACA、三甲基氯硅烷、咪唑、N-甲基吡咯烷的较佳原料配比(物质的量比)为1∶2.8∶2.4∶1.5;硅烷化反应温度为45 ℃,时间2.5 h;上环取代反应的温度为-10 ℃,时间为2 h;产率可达96%.【总页数】4页(P30-32,52)【作者】孙建强;毕彩丰;赵宇;王滢秀;刘善斌【作者单位】中国海洋大学,化学化工学院,海洋化学理论与工程技术教育部重点实验室,山东,青岛,266100;中国海洋大学,化学化工学院,海洋化学理论与工程技术教育部重点实验室,山东,青岛,266100;中国海洋大学,化学化工学院,海洋化学理论与工程技术教育部重点实验室,山东,青岛,266100;中国海洋大学,化学化工学院,海洋化学理论与工程技术教育部重点实验室,山东,青岛,266100;中国海洋大学,化学化工学院,海洋化学理论与工程技术教育部重点实验室,山东,青岛,266100【正文语种】中文【中图分类】TQ465.1【相关文献】1.头孢吡肟中间体合成工艺优化 [J], 朱先华2.头孢吡肟中间体盐酸盐生产工艺成熟价格跌幅大 [J],3.头孢吡肟中间体合成条件考察 [J], 包立道;多丽霞;秦荣4.头孢吡肟中间体合成工艺优化 [J], 郭云英;胡喜新;于恒斌5.头孢吡肟中间体高效液相色谱快速测定法及动力学研究 [J], 张静;王玉环;秦杏娟;白金龙;李志伟;哈婧;付德才因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

文章编号:100422113(2004)022*******头孢吡肟中间体合成条件考察包立道1,　多丽霞2,　秦　荣3(11内蒙古医学院药学系,内蒙古呼和浩特010059;21嘉事堂药业北京医药生物新技术分公司;　31内蒙古医学院第一附属医院)摘　要:目的:在现有的实验室条件下以7-A CA 为原料合成头孢吡肟中间体,并在一定程度上提高收率。

方法:与国外文献报道的相关方法具有一致性,同时,采用正交实验设计方法考察了一些关键步骤(时间、温度、剂量)对中间体收率的影响。

结果:中间体收率为3217%。

结论:该方法使中间体的合成更易于控制,避免了一些繁杂的操作,并降低了实验成本。

关键词:头孢吡肟;中间体;正交设计;三甲基碘硅烷中图分类号:R 914;R 97811+1 文献标识码:A 第四代头孢菌素类抗菌药头孢吡肟(cefep i m e ),用于敏感菌引起的下呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤及软组织感染、腹腔感染、妇产科感染和败血症等。

与第三代头孢菌素相比,头孢吡肟的抗菌效应有了进一步发展,其较为平衡的抗菌谱和对革兰氏阳性球菌及阴性杆菌良好的抗菌活性,使之成为今后临床更为广效的抗菌药物。

头孢吡肟最早于1993年在瑞典上市。

1998年,上海施贵宝公司将其引进散装并在我国销售。

头孢吡肟也是我国第一个上市的第四代头孢类抗生素。

作为新一代的半合成头孢菌素类药物——头孢吡肟的合成工艺操作是一个比较复杂的过程,对于最终得到的化合物(头孢吡肟二盐酸单水合物)来说,最为关键的步骤便是其中间体的合成[1～3]。

图1　头孢吡肟二盐酸单水合物中间体的合成路线F ig .1　T he syn thetic rou te of cefep i m e in term ediate1　实验部分7-A CA 由华北制药生产,其余药品和试剂都为化学纯或化学纯以上标准,纯度检测采用岛津SPD -10A 、10-A T 型高效液相色谱仪,熔点测量YR T -3型熔点仪(精度为015℃)。

盐酸头孢吡肟合成路线图解本文综述了第四代注射用头孢菌素盐酸头孢吡肟的合成路线,主要是以3-氯代甲基头孢菌素或7-氨基-3-乙酰甲氧基-头孢-3-烯-4-羧酸(7-ACA)为起始原料有2条合成路线,两种方法各有优势,在生产中可根据实际情况来选择适合的路线。

[Abstract] Graphical synthetic routes of the fourth generation injectable cephalosporin cefepime hydrochloride are reviewed in this article,mainly based on 3-chloro-methyl cephalosporins, or 7-amino-3-acetyl-methoxy-cephalosporin-3-en-4-carboxylic acid (7-ACA) as the starting material with two synthetic routes, both methods have advantages in the production of the actual situation can select the appropriate line.[Key words] Cefepime hydrochloride; Synthetic routes; Graphic盐酸头孢吡肟(cefepine hydrochloride,1),化学名为1-{[(6R,7R)-7-[(2Z)-(2-氨基-4-噻唑基)(甲氧亚氨基)乙酰胺基]-2-羧基-8-氧化-5-硫杂-1-氮基二环[4,2,0]-辛-2-烯-3-基}甲基吡咯烷鎓氯盐酸盐,是由美国布迈-施贵宝公司研制的第四代注射用头孢菌素,1993年于瑞典首次上市。

本品对革兰阴性菌,特别是大肠埃希菌、绿铜假单胞菌具有良好的抗菌活性[1]。