药物化学孕激素

2016吉林省医疗卫生招聘考试药学知识点备考资料：孕激素考点总结更多信息，欢迎关注：吉林事业单位招聘考试网药学虽然是基础学科，但是很多学员都觉得药学知识点特别多，不好复习。

今天中公医疗卫生网就带着大家总结归纳一下药学知识点-孕激素考点总结，以便大家更好地记忆。

一.孕激素作用特点孕激素是维持妊娠所必需的，在月经周期后期使子宫黏膜内腺体生长，子宫充血，内膜增厚，为受精卵植入做好准备。

受精卵植入后则使之产生胎盘，并减少妊娠子宫的兴奋性，抑制其活动，使胎儿安全生长。

与雌激素共同作用，促使乳房充分发育，为产乳作准备。

使子宫颈口闭合，黏液减少变稠，使精子不易穿透;大剂量时通过对下丘脑的负反馈作用，抑制垂体促性腺激素的分泌，产生抑制排卵作用。

天然孕激素黄体酮(孕酮)及其合成衍生物，如醋酸甲羟孕酮、炔孕酮、环丙孕酮主要用于不孕症、先兆流产及习惯性流产、子宫内膜异位、功能性子宫出血、闭经、更年期综合征、骨质疏松等。

此外，炔诺酮、炔诺孕酮、甲羟孕酮、己酸羟孕酮等还是目前常用的避孕药。

(1)甲羟孕酮是作用最强的孕激素，无雌激素活性，口服和注射均有效。

(2)炔孕酮为口服有效的孕激素，舌下含用也有效。

(3)环丙孕酮的抗雄激素作用较强，也有孕激素活性。

(4)地屈孕酮为高选择性的孕激素，没有雄激素、雌激素或者肾上腺皮质激素的作用，最重要的是，地屈孕酮不影响体重、糖耐量、血压、血脂、凝血功能和肝功能。

地屈孕酮可以用于辅助受孕过程。

二.孕激素典型不良反应常见突破性出血、阴道点状出血、月经不规则、宫颈分泌物性状改变、乳房肿痛、性欲降低或性快感缺乏;长期应用可引起子宫内膜萎缩、月经减少、闭经，并易诱发阴道真菌感染;对男性偶见乳房发育、性欲降低、精子生成减少、导致男性不育。

偶见体重增加、血糖升高、高钙血症。

罕见心悸、心肌梗死、心动过速、体液潴留、水肿，并可增加血栓栓塞性疾病的风险，包括血栓性静脉炎及肺动脉栓塞。

三.孕激素用药监护(一)规避孕激素的禁忌证(1)有一定雄激素或抗雄激素作用的孕激素禁用于妊娠期妇女;(2)孕激素类药多需要肝脏代谢后与硫酸或葡萄糖醛酸结合，因此肝功能不全患者应避免使用;(3)大量孕激素长期使用可能导致或加重抑郁症的发生。

第一节甾类化学和作用机理化学结构环戊烷骈多氢菲母核引入甲基位置：C13-CH3（编号为C18）；C10-CH3（编号为C19）；C17-CH3（编号为C20、21）甾类化合物分为：5α-系、5β-系主链：C5、10、9、8、14、13构成，均为手性C原子结构分类5α-孕甾烷：可的松、黄体酮5α-雄甾烷：睾酮5α-雌甾烷：雌二醇激素的一级结构激素效应元：DNA中与甾类-受体二聚物的结合区结合的特定区域作用机理皮质激素+受体→激素-受体复合物，引起构象变化→二聚体+DNA的激素效应元以及核转录因子→mRNA→蛋白质第二节雄激素和同化激素雄激素：控制雄性性器官的发育和维持其生理功能同化激素：促进蛋白质的合成，抑制蛋白质的代谢，保留N合成雄激素同化激素苯丙酸诺龙：最早使用，为10位去甲基的雄激素，称为19-去甲基雄激素构效关系A/B环的反式稠合是必要的非那雄胺：用于治疗前列腺增生症第三节雌激素甾类性雌激素：雌激素、孕激素甾类雌激素雌二醇、雌酮、雌三醇雌二醇（Estradiol）是活性最强的内源性雌激素，成酯成为长效肌肉注射药物非甾体雌激素3-OH 与17-βOH 保持约0.855nm 的距离雌激素拮抗剂三苯乙烯抗雌激素：氯米芬、tamoxifen（他莫昔芬）选择性雌激素受体调节剂（SERMS）：雷络昔芬、托瑞米芬芳构酶抑制剂：雄烯二酮衍生物；三唑衍生物，如阿那曲唑、来曲唑第四节孕激素作用于子宫内膜和子宫肌层，准备受精卵着床，保护胎儿发育；作避孕药05年填空：19-去甲睾酮的17α引入乙炔基得炔诺孕酮构效关系第五节肾上腺皮质激素。

第三节孕激素类与抗孕激素类药一、孕激素类药（一）天然孕激素类药黄体酮黄体胴是由黄体分泌的天然孕激素，临床应用多为人工合成品。

口服在肠壁及肝脏代谢失效，故采用肌内注射给药生理作用及药理作用1.影响生殖系统促进子宫内膜由增生期转变为分泌期，有利于孕卵着床和胚胎发育；降低子宫内膜对缩宫素的敏感性抑制子宫收缩，起到保胎作用；与雌激素协同促进乳腺腺泡发育，为泌乳做好准备；大剂量抑制腺垂体黄体生成素的分泌抑制卵巢排卵，且可使子宫颈口闭合，粘液变稠，精子不易穿透，起到避孕作用2.对代谢的影响竞争性对抗醛固酮，促进Na+和CL-的排泄并利尿3.升温作用影响下丘脑体温调节中枢散热过程，使月经周期的黄体相体温轻度升高临床应用1.功能性子宫出血用于黄体功能不足引起的子宫内膜不规则成熟与脱落造成的出血。

应用孕激素可使增殖期子宫内膜同步转为分泌期，从而维持正常的月经周期2.原发性痛经和子宫内膜异位症可减轻子宫痉挛性收缩而止痛，还可使异位的子宫内膜萎缩退化3.先兆流产或习惯性流产主要用于孕激素分泌过低的先兆流产；对习惯性流产疗效不确实，加之进而引起胎儿畸形，现已少于4.子宫内膜腺癌大剂量孕激素可使癌变部位组织退化，并可增加癌细胞对放射治疗的免干线，使部分患者病情缓解5.避孕与雌激素配伍用于避孕.6.子宫内膜癌、前列腺肥大和前列腺癌大剂量孕激素可使子宫内膜细胞分泌耗竭而退化；还可反馈性地抑制腺垂体分泌LH，减少睾胴分泌，促使前列腺细胞萎缩退化，故有一定的治疗作用不良反应及用药护理不良反应少，偶见头晕、恶心及乳房胀痛等。

长期用药可引起子宫内膜萎缩，月经量减少，应引起阴道真菌感染。

大剂量时还可导致肝功能障碍、孕妇用药可导致胎儿生殖器畸形，需注意(二）合成孕激素类药合成孕激素类药包括加强黄体胴、甲地黄体胴、炔诺胴、炔诺黄体胴、左炔诺黄体胴。

共同特点是口服有效，半衰期长、雄激素生物活性减弱，孕激素生物活性增强。

主要用作短效口服避孕药，速效避孕药，有些改变剂型还可作为长期避孕药二、抗孕激素类药抗孕激素类药指干扰黄体胴合成和阻断黄体胴作用的药物，包括黄体胴受体阻断药、β-羟甾醇脱氢酶抑制药。

第三十三章性激素和避孕药性激素包括雄激素、雌激素和孕激素三类第一节雄性激素类及相关药物药物分三类：1、雄激素类药物维持雄性发育及促进第二性征发育，还具蛋白同化活性。

2、蛋白同化激素类药物促进蛋白质合成和骨质形成，使肌肉增长，骨骼粗壮。

用于内源性雄激素分泌不足的替补疗法外，还用作营养药物。

3、抗雄激素类药用于治疗雄激素依赖型疾病一、雄激素类睾酮1、结构上属于雄甾烷类，在睾丸中作用最强的是睾酮。

2、代谢：睾酮易代谢。

①4,5位双键还原，②3-羰基还原为3-羟基，③17β-OH氧化为17-羰基，使睾酮活性消失，故睾酮口服无效。

基本结构及特点：3、对睾酮进行结构修饰，将17位羟基进行酯化，如丙酸睾酮，可减慢代谢速度，或在17α位引入甲基如甲睾酮，可口服。

（一）甲睾酮考点：1、结构是在睾酮的17α位引入甲基，增大17位的代谢位阻，是第一个口服的雄激素药物。

2、临床用途：男性缺乏睾酮引起的疾病，女性功能性子宫出血。

3、毒性：有肝毒性黄疸，女性大剂量使用具男性化的副作用。

（二）丙酸睾酮考点：1、将睾酮的17-OH进行丙酸酯化制成的前药，用其油剂。

2、肌内注射后在体内逐渐水解释放出原药睾酮，是睾酮的长效衍生物。

3、用途：治疗男性性功能低下、女性功能性子宫出血、肌瘤、老年性骨质疏松和再生障碍性贫血。

4、毒性：女子男性化、男子女性化、水钠潴留，导致男性前列腺增生并加速前列腺恶性肿瘤的生长。

二、同化激素类药物基本知识：雄激素还具蛋白同化活性，能促进蛋白质合成和抑制蛋白质代谢，治疗病后虚弱和营养不良，对雄激素结构改造目的是获得蛋白同化激素，但作用完全分开困难，故雄激素活性是蛋白同化激素的副作用。

考点：由于雄激素和蛋白同化激素对心血管系统、神经系统、肝脏、内分泌系统等具有危害性，故被国际奥委会和多个专项体育组织列为禁用药物。

（一）苯丙酸诺龙考点：1、结构特征：雌甾母核（结构修饰，19去甲基，降低雄激素活性），17β-羟基的苯丙酸酯。

第九篇内分泌药物第九篇内分泌药物（7个）糖皮质激素类（孕甾）一、醋酸可的松【构效关系】①活性增强：1,2位脱氢，16位-CH3②活性增强，钠潴留更强：6位F，9α位F③产生活性：11位羰基→羟基④延长时间，增加稳定性：21-OH酯化【糖皮质激素结构】雄激素类（雄甾）二、丙酸睾酮1、丙酸睾酮（17-OH酯化前药），甲睾酮（第一个口服）2、同化激素：苯丙酸诺龙、司坦唑醇雌激素类（雌甾）三、雌二醇1、雌二醇：活性强，改造（延长时间，口服有效）2、同类：苯甲酸雌二醇（肌注、前药）口服——炔雌醇、炔雌醚（前药）、尼尔雌醇3、非甾体类：己烯雌酚（反式）、磷雌酚（前药）孕激素类（孕甾）四、黄体酮1、黄体酮：口服无效2、同类（口服）：①醋酸-甲羟孕酮、甲地孕酮、氯地孕酮（6位）；②炔诺酮、左炔诺孕酮3、抗孕激素：米非司酮（第一个、口服、首过）【孕激素结构对比】五、胰岛素1、特点：AB两肽链、6胰岛素分子、3个二聚体、2个锌原子、六聚体【AB632】、两性（强酸、强碱、热破坏）2、超短效：门冬胰岛素、赖脯胰岛素短效：普通胰岛素（唯一可静注）中效：低精蛋白锌胰岛素长效：精蛋白锌胰岛素超长效：甘精胰岛素、地特胰岛素【甘地】双时相：预混胰岛素降糖药六、格列本脲（磺酰脲类胰岛素分泌促进剂）1、格列XX：【顺口：芳酰胺2碳；苯磺脲6碳】2、同类：格列吡嗪（降餐后血糖）、格列喹酮（中度肾功不全）、格列齐特（又降血小板和血脂）、格列美脲（高长效）3、非磺酰脲类（餐时血糖调节剂）：瑞格列奈（U型、合并肾病）、那格列奈（低毒）、米格列奈（体外胰腺）【其他降糖药】1.双胍类胰岛素增敏剂：二甲双胍（肥胖首选）2.噻唑烷二酮类胰岛素增敏剂：吡格列酮3.α-葡萄糖苷酶抑制剂（1,2型均可）：阿卡波糖、米格列醇、伏格列波糖骨质疏松治疗药七、阿法骨化醇（促进钙吸收）1、同类：骨化三醇——适合老年人（肾1α羟化酶活性消失）2、选择性雌激素受体调节剂：雷洛昔芬（绝经后妇女）【抗骨吸收药】1、共性：抑制破骨细胞的骨吸收作用，辅助治疗严重高钙血症；口服吸收差，体内不代谢，肾功不全者慎用。

13，激素类药物一，前列腺素类药物分类根据五元脂环上取代基分PG为ABCDEF六个类型，分子侧链双键数在右下角标数字重点药物米索前列醇性质：淡黄色油状物 ‖ 室温下不稳定可差向异构化成C-8差向异构体 ‖ 酸或碱下C-11α羟基邻位脱水⇨PGA类似物⇨差向异构化成PGB衍生物结构：C-16位外消旋体，11R、16S构型异构体是构效成分 ‖ PGE1类似于，不同在于C-15羟基移位到C-16，C-16同时引入甲基（增加位阻，避免15-羟基前列腺素脱氢酶氧化）代谢：分散于PVP.EC.HPMC中制剂口服吸收前水解⇨米索前列酸【活性形式】⇨氧化失活作用机制：抑制胃酸分泌应用：十二指肠溃疡，胃溃疡，NSAIDs引起的消化性溃疡（与米非司酮序贯并用终止妊娠）二，肽类激素药重点药物降钙素结构：14种32个氨基酸残基组成，1，7位Gys二硫键成环（32个氨基酸残基必需结构，羧基末端酰胺生物活性必须，环状结构必须）应用：冻干粉剂，用于高血钙症，骨质疏松症变构：鲑鱼降钙素活性最好，人降钙素活性最小甾体激素类药物分类甾体雌激素药物雌二醇，炔雌醇，炔雌醚，苯甲酸雌二醇非甾体雄激素药物二苯乙烯类己烯雌酚三苯乙烯类（抗雌激素药）他莫昔芬，托瑞米芬，雷洛昔芬雄性激素、蛋白同化激素和抗雄性激素药物雄性激素、蛋白同化激素丙酸睾酮，苯丙酸诺龙，甲睾酮抗雄激素药氟他胺，尼鲁米特，比卡鲁胺，非那雄胺，度他雄胺孕激素药物炔孕酮，醋酸甲羟孕酮甾体避孕药物炔诺酮，醋炔诺酮，左炔诺孕酮孕激素拮抗剂米非司酮肾上腺皮质激素药物激素类药物结构构效关系他莫昔芬的构效关系乙基侧链上氯代⇨托瑞米芬，抗雌激素活性⇧相当于甾体母核A环的4-位引入碘原子⇨艾多昔芬，阻碍代谢羟化活性⇧烯键引入环内⇨苯并噻吩类衍生物雷洛昔芬，无几何异构问题孕激素的构效关系氢化可的松代表糖皮质激素的构效关系孕甾烷母核含有△⁴-3，20-二酮，21-羟基功能基，11-羟基或氧为糖皮质激素基本活性结构C1位修饰：C1，C2位脱氢引入双键，增加糖皮质激素活性，而不增加盐皮质激素活性C6位引入氟原子后阻止C6位氧化失活，抗炎与钠潴留均大幅增加C9位引入氟原子，抗炎活性与糖原沉积活性比氢化可的松大10倍，尿潴留增大更多C11位引入β-羟基才有活性C16位引入基团可以消除C9位引入氟原子产生的尿潴留作用 ‖ 16α羟基带代谢物糖皮质激素活性保留，钠潴留副作用明显降低 ‖ C-16甲基（α为地塞米松，β为倍他米松）引入后17-α羟基及C-20羰基稳定性均增加，抗炎活性比氢化可的松大20倍，抗风湿性大30倍21位上羟基酯化不改变糖皮质激素活性，长链脂肪酸酯口服或局部作用延效，二元有机酸的单酯钠及膦酸酯盐可水溶供注射重点药物雌二醇性质：引湿性，水不溶，碱性水溶液可溶结构：C-3酚羟基与C-17β-羟基保持同平面及0.855nm距离作用机制：进入靶细胞与受体结合形成复合物，入核后与DNA特定核苷酸序列作用，诱导特异性蛋白合成发挥作用代谢：口服无效，霜剂、栓剂与透皮贴剂可吸收 ‖ 体内羟化⇨雌三醇，氧化⇨雌酮（活性雌二醇＞雌酮＞雌三醇） ‖ 葡糖醛酸，硫酸酯结合尿排应用：卵巢功能不全引起的疾病，雌激素缺乏引起的潮热，出汗，睡眠障碍，头晕，阴道干涩等结构修饰：炔基化和醚化C-17的α位引入乙炔基⇨炔雌醇，可口服（口服避孕药最常见成分）进一步炔雌醇3-羟基醚化，环戊醚化⇨炔雌醚（口服，脂溶性大，长效）乙炔雌三醇环戊醚化⇨尼尔雌醇（活性小于炔雌醇，体内缓慢脱烷基化，超长效）酯化C-3位酯化⇨苯甲酸雌二醇 ‖ C-17位酯化⇨戊酸雌二醇（溶于植物油形成长效针剂）结合雌激素口服类雌激素，雌酮硫酸酯单钠盐，马烯雌酮硫酸单钠盐为主成分己烯雌酚性质：水不溶，溶于氢氧化碱溶液，与三氯化铁呈色结构：反式结构，顺式无效 ‖ 结构符合激素结构基本要求，分子中刚性甾体母核与两端富电子基团距离0.855nm，分子宽度0.388nm应用：补充体内雌激素不足，治疗萎缩性阴道炎，女性性腺发育不良，绝经期综合征等变构：两个羟基为活性基团，用于制备衍生物如己烯雌酚磷酸酯，己烯雌酚钠盐等合成：对甲氧基苯甲酸为原料枸橼酸他莫昔芬性质：水不溶，甲醇中溶解 ‖ 紫外光敏感，光不稳定，溶液状态下更易光解⇨E构型，两种异构体环合成的菲结构：三苯乙烯类化合物，己烯雌酚类为先导发展的抗雌激素药，双键一端碳上有二甲氨基乙氧苯基，Z构型，反式活性弱于顺式代谢：去甲基为主，代谢物E为活性代谢物，完全雌激素拮抗剂，作用强于本品，抑制乳腺癌生长为本品100倍应用：晚期乳腺癌和卵巢癌合成：脱安息香为原料丙酸睾酮性质：水不溶，三氯甲烷中易溶，△⁴-3-酮的不饱和酮结构有紫外吸收，睾酮的丙酸酯性质相对稳定代谢：肌注长效，入体水解⇨睾酮⇨5α-还原酶还原得二氢睾酮（体内活性形式），而17α-脱氢酶得△⁴雄烯二酮活性小（睾酮体内储存形式）合成：去氢表雄酮为原料应用：无睾症，陷睾症，月经过多，功能性子宫出血，再生障碍性贫血，老年骨质疏松等睾酮的结构修饰有机酸酯化C-17羟基上酯化得丙酸睾酮，戊酸睾酮，十一酸睾酮（可口服）睾酮甲基化C-17再引入一个甲基⇨甲睾酮，羟基氧化受阻，口服雄激素主要药物，肝内不被破坏，肝毒性4-氮杂甾类化合物研究得5-α还原酶底物竞争性抑制剂非那雄胺，度他雄胺醋酸甲羟孕酮性质：水不溶，三氯甲烷中极易溶结构：17α-乙酰氧基黄体酮的6α-甲基取代物作用机制：血药浓度＞0.1mg/ml时，黄体生成素LH与雌二醇受抑制，抑制排卵应用：月经不调，功血，子宫内膜异位症等，晚期乳腺癌，子宫内膜癌左炔诺孕酮性质：水不溶，三氯甲烷中极易溶 ‖ 临床用左旋体，右旋体无效结构：可以看做为19-去甲基雄甾烷（乙炔基作为取代基），19-去甲基孕甾烷（乙炔基作为母核一部分），雌甾烷衍生物，除C-13为乙基取代外均与炔诺酮一致作用机制：抑制排卵和阻止孕卵着床，使宫颈黏液稠度增加，精子穿透阻力增加应用：女性紧急避孕米非司酮性质：淡黄色结晶粉末，水不溶，二氯甲烷或甲醇中易溶结构：以炔诺酮为先导化合物修饰得C-11位增加二甲氨基苯基，导致孕激素炔诺酮变为抗孕激素的主要原因C-17位由丙炔基代替乙炔基，更加稳定C-9和C-10引入双键，甾体母核共轭性更强，较长半衰期作用机制：靶细胞上竞争性抑制孕激素黄体期和妊娠期的激素应用：妊娠早期诱发流产，抗早孕联合前列腺素类药物代谢：主要为N-去甲基化物氢化可的松性质：水不溶，遇光变质结构：黄体酮的11-β，17-α，及21位的三羟基取代物代谢：△4双键还原⇨3-酮基还原⇨形成5β-孕甾烷衍生物⇨与葡糖醛酸化或单硫酸酯化经尿及胆汁排出作用机制：影响糖，蛋白质，脂肪的合成与代谢，外用抑制炎症反应的红肿热痛应用：过敏性皮炎，湿疹，脂溢性皮炎，神经性皮炎，瘙痒症等，眼科用于虹膜睫状体炎，角膜炎，上巩膜炎，结膜炎醋酸地塞米松性质：水不溶，味微苦，空气中稳定，需避光保存 ‖ 变为21-磷酸钠盐可与亚硫酸氢钠反应⇨可逆生成A环1位取代磺酸基【α，β-不饱和酮与亚硫酸加成的典型反应】稳定性：溶液中碱催化下17β-羟基丢失A环的△4-3-酮光催化下反应C环溶液状态下空气氧化，升温、自由基及紫外线加速氧化D环C-17羟基及酮基醇侧链碱催化下互变异构⇨羟基醛合成：以氢化可的松为起始原料应用：湿疹，神经性皮炎，其他过敏性皮肤病，治疗风湿性关节炎及各种皮肤病以上内容整理于幕布文档。