血小板活化的研究进展

抗血小板药物研究进展在我国，随着人民生活水平的提高，伴随饮食结构不合理、生活节奏加快以及不良生活习惯等，血栓栓塞性疾病的发病率也在逐年上升。

据国内统计，自2001年来，脑梗死、冠心病、心肌梗死一直在疾病死亡排位中位居前 4 位，以心血管疾病为例，我国冠心病发病率高达77人/10万，急性心肌梗死发病率为42人/10万，大城市脑梗死发病率也接近发达国家水平，而且以每年5%的速度递增。

一、血小板在血栓形成中的作用血小板参与血栓形成过程的许多环节，在血栓形成过程中具有极其重要的作用。

正常循环血液中，血小板处于静息状态。

当血管破损或血液中出现血小板活化因子时，血小板即由静息状态转为功能状态，称血小板活化。

血小板在破溃部位黏附、聚集形成白色血栓，黏附聚集的血小板活化释放多种物质，同时为凝血因子活化提供平台，凝血因子瀑布式活化使纤维蛋白原转变为纤维蛋白，网罗红细胞等形成红色血栓。

可见血小板在血栓的形成过程中具有重要作用，如果能有效地抑制血小板的活化，即可阻止或延缓血栓的形成。

二、抗血小板药物的分类1.血栓素A2（TXA2）抑制剂阿司匹林是最早被应用于抗栓治疗的抗血小板药物，也是联合用药治疗动脉血栓的基本药物。

阿司匹林是血栓素A2（TXA2）生物合成的抑制剂，能促进环氧化酶(COX)活性部位第529 位丝氨酸乙酰化，不可逆抑制COX 的活性，进而导致TXA2生成减少，从而阻止血小板的聚集和释放反应。

此外，阿司匹林还能减少凝血酶的生成，加强纤维蛋白凝块的通透性与溶解，促进血小板内NO 的生成。

阿司匹林的主要缺点在于对环氧化酶的特异性，这意味着其在抑制血栓素形成的同时并不影响血小板的分泌和粘附，因而既不缓解动脉硬化的进程也不抑制血管平滑肌细胞的分裂。

另外，阿司匹林对ADP等其他刺激产生的血小板激活也没有明显的抑制作用。

同时，阿司匹林会引起严重的胃肠道反应, 较大剂量可引起胃溃疡,无痛性胃出血。

2.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂的代表药物主要有双嘧达莫(Dipyridamole)和西洛他唑(Cilostazol)。

血小板活化及其释放促进血管再生研究血管再生过程是机体内许多疾病治疗的关键，其过程中血小板在血管生成、修复以及再生中具有重要作用。

血小板可活化-释放细胞外囊泡(platelet-derived extracellular vesicles, PDEVs)，其中包含多种生物活性物质，如小RNA、调节蛋白及生长因子等，调节着细胞生物学功能。

PDEVs通过调节血管内皮细胞的功能，并促进内皮细胞及间充质干细胞的增殖、分化和移行而促进血管再生。

因此，探索血小板活化及其释放过程对维持血管正常功能的重要性和应用前景是非常有必要的。

1. 血小板活化及其释放机制血小板活化源于停止流动和斑块紧缩，导致多种信号途径的组合作用。

血小板活化的信号途径与钙信号、磷脂酰肌醇(PIP)和蛋白激酶信号等有关。

这些信号途径是由多种受体在血小板表面上嵌入起来的，如负责血小板聚集的糖蛋白复合物、胆碱能受体和血小板引擎受体等。

这些受体会和其它细胞的生物功能以及血小板参与的表面蛋白等紧密相关，例如凝血作用，黏附素的形成和血小板-血管壁黏着等。

在血小板活化过程中，PDEVs通过持续涵盖和释放调节因子来参与血管生成和血管再生过程。

PDEVs是具有生物活性的细胞外微小囊泡，其中蕴含有神经生长因子、硝化物、微RNA和其他的分子，可以通过调节神经和血管系统功能来促进血管的再生和修复。

2. 血小板-PDEVs与血管再生血小板-PDEVs通过转运血管生成因子以及其他的血管生成促进分子来调节血管内皮细胞透明度以及它们的增殖和移行等方面的功能。

血小板-PDEVs是促进血管再生的一个主要途径，这些PDEVs包含许多血细胞相关蛋白质和实际的生物学物质来帮助识别、补救和修复损伤及额外的细胞成分。

一项最近的研究表明，PDEVs的释放对于血小板参与血管再生的过程中起到了重要的作用。

这项研究揭示了PDEVs所释放的细胞外基质(macromolecularcomplexes secreted by cells into the tissue)可以促进内皮细胞增殖和移行，并对血管生成和修复过程起到了积极的作用。

血小板活化相关因子与中医药研究现状血瘀是很多疾病的病因和病理产物，证据表明血小板活化相关因子与血瘀有着密切的关系。

其中GMP-140、GPIIb/IIIa、血小板活化因子和血栓素在血小板活化与聚集中具有不可缺少的作用，与血小板的活力密切相关[1]。

如何抑制血小板活化相关因子活化来防止血瘀成为学者们研究的热点。

1 血小板活化及相关因子结构与功能1.1 GMP-140结构与功能血小板a颗粒膜蛋白（GMP-140）也称P-选择素，是血小板活化脱颗粒反应中a颗粒释放后的遗留产物，位于巨核细胞和静止血小板a颗粒膜上，以及内皮细胞weibel—palaed小体膜上和血小板致密体膜上。

GMP-140是一种富含半胱氨酸，高度糖化的整合蛋白质。

分子骨架有一条多肽链构成，分子量为140KD。

从N端开始后面的789个氨基酸则为成熟跨膜区的GMP-140，其中lectin区为GMP-140的主要功能部位。

GMP-140是血小板活化特异性的分子标志物。

当血小板或内皮细胞受凝血酶、组胺、肿瘤坏死因子或氧自由基等介导而活化时，GMP-140随颗粒内容物的释放而与质膜融合，在细胞表面持久高表达[2]，存在于活化血小板质膜表面，使得GMP-140可作为血栓性疾病的诊断指标。

故测定GMP-140可了解血小板活化程度。

1.2 GPIIb/IIIa结构与功能GPIIb/IIIa是血小板膜上最丰富的一种糖蛋白，每个血小板约含6万至10万个。

GPIIb／IIIa是由GPIIb（aIIb）和GPIIIa（b3）两个亚单位在Ca2+参与下，以非共价键 1：1结合形成异二聚体，此复合物是一个完整的功能单位，一旦解离受体的功能也随之丧失。

GPⅡb/Ⅲa在血小板聚集、血栓形成过程中起关键性调节作用。

静息血小板上GPIIb/IIIa处于无活性状态。

然而一旦内皮受损，血小板黏附其上时，诱导与其相应受体结合后通过不同的细胞内信号机制最终调解GPIIb/IIIa立体构象变化，暴露纤维蛋白原受体结合部位，使之激活成为活化状态，并能特异识别各种纤维蛋白上氨基酸序列，与之结合引起血小板聚集。

血小板活化机制血小板是血液中的一种细胞片段，主要功能是参与血液凝块的形成，以止血为主要任务。

血小板活化是指血小板在遇到刺激后发生形态和功能上的改变，从而参与凝血过程。

血小板活化机制是一个复杂的过程，涉及多种分子信号通路和细胞因子的参与。

血小板的活化可以通过多种途径触发，其中包括血管损伤、血液中的凝血因子和炎症反应等。

当血管受损时，血小板会受到外界刺激，导致形态和功能上的改变。

首先，血小板表面的受体会与血液中的凝血因子相互作用，形成复合物，进而激活血小板。

其次，激活的血小板会释放出一系列的细胞因子，如血小板衍生生长因子（PDGF）和血小板因子4（PF4），这些因子能够吸引和激活其他血小板，形成血小板聚集。

最后，聚集的血小板会释放更多的细胞因子，如血小板活化因子（PAF）和血小板激素（TXA2），进一步增强血小板活化和凝血过程。

血小板活化机制涉及多种分子信号通路的激活。

其中，磷脂酰肌醇信号通路是血小板活化过程中的关键信号通路之一。

当血小板受到刺激时，磷脂酰肌醇二酰基酶（PLC）会被激活，催化磷脂酰肌醇二酰基的水解，产生两种重要的次级信号分子：肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）。

IP3会促使细胞内钙离子释放，而DAG则会激活蛋白激酶C（PKC）。

钙离子的释放和PKC的激活会进一步激活其他信号通路，如蛋白激酶B（Akt）和线粒体途径等，最终导致血小板的形态和功能的改变。

除了磷脂酰肌醇信号通路外，血小板活化还涉及其他重要的信号通路，如Rho GTPase信号通路和炎症信号通路等。

Rho GTPase信号通路参与了血小板的收缩和聚集过程，通过调节细胞骨架的重组和肌动蛋白的收缩，促进血小板的聚集。

炎症信号通路则是在炎症反应过程中介导血小板活化的重要途径，炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）等能够直接激活血小板，引发血小板形态和功能上的改变。

血小板活化机制的研究对于深入了解血小板的生物学功能和凝血过程具有重要意义。