肝细胞损伤机制及防治药物研究进展

・综述・

收稿日期:2005-03-26 作者简介:杨错(1976-),女,沈阳人,硕士,药理学专业。肝细胞损伤机制及防治药物研究进展

杨　错1,刘玉兰2,张红梅1(11沈阳药科大学药学系,沈阳　110016;21沈阳药科大学药理教研室,沈阳　110016)

中图分类号:R575 文献标识码:B 文章编号:1673-0070(2005)06-0044-03 肝脏疾病为临床常见病,肝细胞损伤是各型肝病共同的病理基础,治疗与纠正肝细胞损伤是各型肝病治疗的主要措施之一。1　肝细胞损伤机制肝细胞损伤的机制很复杂,可分为化学性和免疫性肝损伤两类。111　肝细胞损伤的化学机制　化学性肝细胞损伤常由一些化学毒性和药物等引起,导致急性肝细胞损伤。临床上可见肝功能异常,严重时可发生肝功能衰竭。引起肝细胞化学损伤常有以下几种因素。11111　氧自由基(Oxygenfreeradicals,OFR)的大量产生　生理情况下,OFR不断产生,也不断清除,不出现细胞损伤;在病理情况下,产生与清除失去平衡,体内OFR产生过多或清除不足,过度激活的OFR可引起肝细胞膜、线粒体膜及溶酶体膜发生的脂质过氧化,产生脂质过氧化物(LPO)及其降解产物(如MDA等)可进一步加重生物膜的损伤,最终导致肝细胞坏死。OFR及LPO可改变或灭活多种巯基酶类的活性。SOD活性下降;Na+/K+-ATP酶活性下降,干扰细胞能量代谢;NADH、NADPH、细胞色素P450氧化,使线粒体呼吸功能受损。由此可见,体内OFR的过度激活、脂质过氧化反应的引发和持续是肝细胞损伤重要病理基础之一。11112　抗氧化体系不足或耗竭　机体存在着正常的自由基清除酶系和非酶系,酶系包括超氧化物歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(HAT)和谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)等;非酶系包括维生素C、E、A,微量元素硒(Se),还原型谷胱甘肽等含巯基化合物。在一些病理情况下,体内抗氧化体系不足或因自由基产生过多而引起抗氧化体系的耗竭,氧化物和抗氧化物的动态失衡导致氧化应激,可引起含巯基蛋白破坏、细胞内钙稳态紊乱、DNA损伤及诱发细胞凋亡。11113　肝细胞钙超载　细胞的许多重要生理代谢活动都与胞内Ca2+浓度有关,且钙稳态对细胞的生存极为重要[1]。细胞受损时,如细胞毒性物质CCL4可直接损伤肝细胞膜,使Ca2+跨膜内流增加。大量Ca2+涌入细胞并主要聚集在线粒体内,由于线粒体膜电势丧失,呼吸链功能障碍,电子传递链电子外漏增加,促进了氧自由基的产生,导致线粒体及肝细胞的脂质过氧化损伤。Ca2+激活Ca2+依赖性磷脂酶,促进膜磷脂分解[2],从而促使核苷酸酶、腺核苷酸环化酶、Na+-Ca+-ATP酶降解[3];激活钙依赖核苷酸内切酶,引起DNA水解[4],阻断胞内依靠转录而进行的潜在修复过程。这些因素都可加重肝细胞损伤,产生恶性循环。112　肝细胞损伤的免疫学机制11211　细胞因子(Cytokine)　细胞因子是机体防御系统的主要部分,但产生过多亦可损伤肝细胞,它既是免疫反应的产物,同时又可增强免疫反应,促进肝细胞损伤。从D-GalN、CCL4、APAP等诱发的动物肝损伤模型中发现,TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等细胞因子参与了肝细胞损伤。大量研究证明,TNF-α可能是通过诱导脂类介质和多态介质的产生,导致其对肝细胞的损伤作用。11212　炎性介质(Inflammatorymediators)　炎性介质与细胞因子一样,具有致肝细胞损伤作用,近年来研究得知,与肝细胞损伤有密切关系的炎性介质有血小板活化因子(Platelet-activatingfactor,PAF)及白三烯(Leukotrienes,LTS)。11213　补体系统的激活　补体系统的激活源于B淋巴细胞分泌的免疫球蛋白分子与可溶性抗原发生反应,如免疫复合物的C1蛋白与LPS等发生结合后激活补体系统,补体激活见于内毒素血症、缺血-再灌注肝损伤模型以及各种免疫反应。补体的过度活化可能导致枯否细胞功能失常,从而使内源性感染的可能性增加,介导肝细胞损伤。11214　肝细胞凋亡(Hepatocyteapoptosis)　细胞凋亡(Apoptosis)是生物体内广泛存在的一种特定基因控制,以细胞DNA降解为特征,无明显细胞溶解的细胞自杀过程。细胞凋亡除了维持正常生理平衡外,还参与许多疾病的病理过程,如病毒性疾病、自身免疫性疾病、组织变性等[5]。D-GalN、CCL4、酒精、APAP、缺氧等所致各类肝损伤中,往往同时伴有肝细胞凋亡。如乙醇可直接损害肝细胞膜,影响其结构和功能,还可通过其代谢产物乙醛与细胞内大分子物质结合,延长细胞循环周期,诱导细胞凋亡。2　抗肝细胞损伤药物概述211　抗病毒药物　肝炎病毒通过机体的免疫反应而造成对肝细胞的损伤,因此,去除肝炎病毒,是抗肝细胞损伤的最好途径。目前,疗效确切的抗病毒药物主要有以下几类。21111　干扰素　干扰素(Interferon,IFN)是人体受各种诱导物刺激而产生的一类具有多种生物活性的糖蛋白,IFN与靶细胞结合后,启动IFN反应基因成分

(ISRE),产生抗病毒蛋白和免疫调节因子,具有抗病毒和增强人体免疫力的双重作用[6]。IFN分为α、β、γ3种类型,在肝炎治疗中临床常用的是α-干扰素。其作用机制在于阻断病・44・实用药物与临床2005年第8卷第6期　PracticalPharmacyAndClinicalRemedies,2005,Vol.8,No.6毒繁殖和复制[7],α-IFN亦作为细胞因子,激活巨噬细胞,调节细胞毒性T细胞和NK细胞活性,以调节免疫反应,从而协同抗病毒效应。21112　核苷类似物　核苷类似物是一类高效的抗病毒药物,由于其抗病毒作用强,不良反应少,可以口服,使用方便,化学结构简单,并可人工合成等优点,成为抗病毒药物研究领域中的热门课题[8]。用于抗病毒的新的核苷类似物主要有拉咪呋啶(Lamivudine)、泛昔洛韦(Famciclovir)、阿糖腺苷(Vidarabine)、洛布卡韦(Lobucavir)、阿地福韦(Adefovir)、利巴韦林(Ribavirin)、无环鸟苷(阿昔洛昔A2cyclovir)、丙氧鸟苷(更昔洛韦Ganciclovir)等。迄今,大多数有效抗病毒药物都属于核苷类。α-干扰素和核苷类似物治疗后均易复发,临床可考虑联合用药。212　改善肝功能药21211　联苯双酯　系五味子丙素中间体结构的人工合成品,对多种化学毒物中毒及经皮质激素处理的动物的肝细胞有保护作用。能诱导肝微粒体细胞色素P450,提高肝解毒能力,对慢性肝炎有降低ALT的作用。该药停药后转氨酶回升,出现反跳现象,但继续服药仍有效应,无明显反应。21212　抗氧自由基(OFR)药物　OFR通过形成脂质过氧化物而破坏细胞膜,致使肝细胞损伤。它是众多化学物质(CCL4、乙醇等)介导的肝细胞损伤的主要作用机制,因此,研究有效地清除自由,基保护肝细胞的药物成为抗肝细胞损伤的热点。研究表明,维生素E、GSH、褪黑素、甘氨、牛磺熊脱氧胆酸、乙酰半胱氨酸,中药丹参、五味子、水飞蓟、何首乌、枸杞子、绞股蓝等都可抑制自由基的形成或清除自由基。21213　Ca2+通道阻滞剂　细胞内Ca2+浓度的升高可以激活Ca2+依赖性蛋白激酶,使细胞骨架结构损伤亦可激活磷脂酶,促进花生四烯酸的代谢及自由基的生成。研究表明,酒精、内毒素及缺血再灌注肝损伤伴有明显的细胞内Ca2+升高。在毒素性肝损伤的大鼠模型上,地尔硫卓和尼群地平均已显示了良好的肝细胞保护作用,Ca2+拮抗剂的肝细胞保护作用除与其调节细胞内外的离子分布外,可能还与其改善微循环有关。21214　细胞因子　肝脏是产生和分解细胞因子的主要器官,细胞因子网络的平衡是肝细胞功能正常的条件,调节细胞因子的网络平衡也是抗肝细胞损伤的重要手段之一。研究证实,白细胞介素-10(IL-10)及TNF-α可减轻酒精、内毒素性及缺血再灌注肝细胞损伤[9];胰岛素样生长因子-1(IGF-1)能提高超氧化物歧化酶(SOD)及过氧化氢(H2O2)的活性,提高肝细胞清除自由基的能力;肝细胞生长刺激物可调节肝细胞膜Na+、Ca+离子流,促进蛋白磷酸化,增加肝细胞DNA合成,促进肝细胞的再生。213　免疫调节类药　免疫调节类药有:转移因子、白细胞介素-2(IL-2)、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)、前列腺素、胸腺素、糖皮质激素、抗乙型肝炎免疫核糖核酸等。胸腺肽是胸腺上皮细胞产生的激素样多肽,具有多方面的生物学活性,对人体T细胞系统的发育和维持免疫系统平衡有重要作用。胸腺肽能诱导T细胞分化成熟,促进人淋巴细胞E玫瑰花结形成,促进T细胞成熟和细胞在被各种抗原或有丝分裂原激活后产生各种淋巴因子,如α,γ干扰素和IL-2、IL-3等,促进抗体形成,并抑制肝细胞凋亡;能够降低转氨酶,使HBVDNA转阴。胸腺素(日达仙,Thymosin)为人工合成的28肽化合物,属胸腺肽第5组分之一,现已能化学合成并用于临床,本药停药后后继作用强,作用持久,停药后24周仍见到HBV感染标记阴转。214　中草药及其有效成分21411　小柴胡汤　小柴胡汤为传统的治疗肝病的方剂,日本采用散剂冲服,观察到有预防肝细胞损害、促进肝细胞再生、抗炎、抑制肝血流量下降等作用。加味小柴胡汤治疗慢性乙型或合并丁型病毒性肝炎的患者,降ALT作用与联苯双酯类似,且无“反跳”,治疗前、后肝活检可见炎症现象明显减轻。据国外报道有预防肝癌的作用,且可以使丙型肝炎病毒抗HCV阴转或低下。21412　强力宁　强力宁的主要成分是甘草甜素(Gly2cyrrhizin),甘草甜素是从甘草根中提取的有效成分之一,有刺激单核巨噬系统功能的作用。强力宁能使乙型慢性活动性肝炎患者白蛋白上升,球蛋白下降,能促进HbeAg阴转,其对肝功能的改善作用机制可能与调节机体的免疫功能有关。强力宁改善患者症状及降低血清转氨酶的作用常有反跳现象,延长疗程,逐渐减量可提高疗效。21413　水飞蓟素(Silymarin)[10]　水飞蓟素是菊科植物水飞蓟的种子中提取的主要有效成分,可通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性、保护肝细胞膜,改善肝功能,抑制其对肝细胞的攻击及跨膜转运,中断其肝肠循环,对抗多种肝脏毒物所致的肝损伤。适用于慢性肝炎、肝硬化及中毒性肝损伤,长期服用未见明显不良反应。21414　苦参素(Marine)[11]　苦参素是从中药苦参中分离出来的,其主要成分为苦参碱。临床应用对HBV的复制有抑制作用,其治疗乙肝具有毒性小,见效快,疗效确切等特点。21415　叶下珠属植物(Phyllanthus)　叶下珠属植物如叶下珠、苦味叶下珠等均具有一定的抗病毒作用,其中叶下珠抑制HbsAg活性较强。有实验表明[12],叶下珠的提取物具有抑制HbsAg合成、抑制自由基和阻止细胞内Ca2+内流等作用,也是一种前景看好的治疗乙肝的中草药[6]。肝脏是人体的化工厂,进入体内的药物大多数要经过肝脏的转化。肝病患者肝功能减退,许多药物进入体内,势必增加肝脏负担。此外,肝病用药应个体化,个人对药物的反应是不完全一样的,肝脏的转化功能也不一致,对某一药物过敏者,应避免应用该药。应根据病情缓急、用药目的以及药物性质确定给药途径和剂量。当要求药物发挥吸收作用时,口服能够吸收的药物,最好口服;肝肾功能不全的患者,应用一些排泄较慢而毒性较大的药物,易蓄积中毒,应及时停药或以较小量维持,疗程不宜太长,两个疗程之间应间隔一段时间观察。总之,肝病治疗的目的主要是抑制肝炎病毒复制、调节机体免疫功能、缓解肝脏炎症和预防肝癌发生,用药时必须明确治疗目的,去除目