药物性肝损害的研究进展

药物性肝损害的研究进展

摘要】 药物性肝损害是常见的药物不良反应之一，临床表现复杂，诊断困难，发病率高，本文就其发病机制、诊断及防治做出综述。

【关键词】 药物性肝损害 发病机制 防治

【中图分类号】R575 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）24-0344-02

药物性肝损害（drug induced liver disease）简称药肝，是指由于药物或其代谢产物引起的肝脏损害或肝脏本身对药物及其代谢产物的过敏反应所致的疾病。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原来就有肝脏基础疾病的患者中。随着临床应用药物种类的不断增加及各类保健药物的应用，药物性肝损害屡见不鲜，发病率逐年上升[1],已成为临床上比较常见的肝病之一。据世界卫生组织统计，药物性肝损害已上升为全球死亡原因的第5位[2]。药物性肝损害发病率及死亡率如此之高且呈上升趋势，越来越引起临床一线医生的重视，对其发病机制、诊断、 预防原则及治疗方面的研究仍在不断深入，现综述如下。

1 药物性肝损害发病机制

药物性肝损害具体作用机制目前尚未明确，但其两个主要原因已基本确定，一是长期用药造成药物蓄积中毒或短期内使用大剂量药物导致中毒性肝损害，包括直接毒性作用和间接毒性作用。二是机体对某些药物或其代谢产物的特异质反应，包括免疫因素作用和代谢因素作用。

1.1 中毒性肝损害

中毒性肝损害分为两型：直接损害和间接损害。肝小叶中心区富含细胞色素P450蛋白，具有很强的脱氧化作用，故此区为中毒性肝损害的主要靶位。

1.1.1 直接肝损害 主要是经过肝脏细胞色素P450酶系代谢后产生的毒性产物，如亲电子基等，可引起不饱和脂肪酸过氧化及肝细胞膜破裂，使Ca2+跨膜内流增加，激活Ca2+依赖性磷脂酶，促进磷脂分解，另外，细胞内大量涌入的Ca2+积聚于线粒体内,造成线粒体膜电势丧失，呼吸链功能障碍，促进了氧化自由基产生，最终导致线粒体肿胀、破裂，并由此激活细胞凋亡通路导致肝细胞坏死和凋亡[3]。

1.1.2 间接肝损害 主要由于药物对肝细胞正常代谢的干扰而发生结构的改变。如药物经过I相药酶催化后变为有毒或毒性增加，具有解毒作用的I相酶先天、后天缺乏或1相酶被抑制或诱导，使低毒或无毒的药物变得有毒,或者相反，II相药酶减少或缺乏，毒性代谢产物堆积引起等。

1.2 特异质性肝损害 目前研究认为，此种肝损害主要与免疫介导及个体代谢异常有关，而非药物固定毒性所致，以女性多见。

1.2.1 免疫介导性肝损害 药物导致免疫反应的机制仍末完全阐明，一般来说，由于多数药物分子量较小，很少直接激发机体的免疫应答，但对于某些特异质个体来说，这种半抗原与肝内特异性蛋白结合后可成为抗原，诱发免疫应答，导致肝脏损害。肝组织学检查表现为嗜酸性细胞浸润、肉芽肿形成等特点[4]；

1.2.2 代谢异常性肝损害 多与代谢酶的遗传多态性有关。因正常人某种CYP酶的特异性基因的等位基因发生突变、缺失及突变等引起该基因产物（药物代谢酶）遗传多态性改变，引起其代谢能力低下或亢进，致使药物或其中间代谢产物蓄积而发病。如异烟肼引起肝损害具有此特点[5]。根据异烟肼代谢能力分为快乙酰化者和慢乙酰化者。药物在快乙酰化者体内代谢快，生成较多量的肝毒性代谢物乙酰肼，较易引起肝损害，慢乙酰化者多发生体内蓄积，易引起周围神经炎。 2 国内外常用的药物性肝损害诊断标准

2.1 目前国际上对DILI临床分型采用的是医学科学国际组织委员会(CIOMS)药物性肝损伤的分型标准，通用的诊断标准有RUCAM评分标准和Maria评分标准。

1990年，国际医学科学组织委员会制订Danan方案[6],明确DILI临床分型标准，即ALT／ALP比值> 5或ALT升高≥ 2ULN，诊为“肝细胞性肝损害”；ALP升高≥2 ULN或ALT／ALP比值 ≤2，诊为“胆汁瘀积性肝损害”；ALT ≥ 2ULN，ALP升高，且2< ALT／ALP <5，诊为“混合性肝损害”，该标准一直被国际上沿用。

1993年，Danan等改良了Danan方案，制定了急性DILl因果关系评价标准，即RUCAM方案[7]，根据以下所列逐项计分：(1)服药至发病的时间。(2)停药后肝功能恢复的情况。(3)伴随用药的情况。(4)排除其他危险因素如酒精和(或)怀孕以及年龄。(5)除外其它原因如近期肝炎病毒感染、有无严重疾病合并症等。(6)药物既往肝损害报告情况。(7)再用药反应。RUCAM方案中的计分标准更加细化、量化，进一步提高诊断的准确率和可操作性。

1997年，Maria等在RUCAM方案基础上提出改良方案，即Maria评分标准[8]。该标准从5个方面进行评分：(1)用药与临床症状出现时间关系。(2)除外其它原因：如病毒性肝炎、梗阻性黄疸等。(3)肝外伴随症状：如出疹、白细胞减少、发热、关节痛、嗜酸粒细胞增多(>6 ％)。(4)再用药后反应。(5)药物肝损害的报告。Maria评分标准较RUCAM方案更简单易行，但其对药物反应有较长的潜伏期、胆汁淤积性肝损害及停药后演变为慢性或死亡等病例评价尚显不足[9]。

2.2 国内药物性肝损害新标准

2007年，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组在总结国内DILI资料基础上参考了国际标准，制定《急性药物性肝损伤诊治建议(草案)》[10]，分为诊断标准、排除标准和疑似病例3部分。

诊断标准：(1)有与DILl发病规律相一致的潜伏期，初次用药后出现肝损害潜伏期一般在5-90d内，有特异质反应者潜伏期可 <5 d，慢代谢药物(如胺碘酮)导致肝损害的满伏期可 >90d；停药后出现肝细胞损害的潜伏期 ≤15d，出现胆汁淤积性肝损害的潜伏期 ≤30d。(2)停药后肝功能异常指标迅速恢复，血清ALT峰值水平在8 d内下降>50％(高度提示)，或30d内下降 ≥50％(提示)；胆汁淤积性的血清ALP或TBil峰值水平在180 d内下降 ≥50％。(3) 排除其他病因或疾病所致肝损害如病毒感染、遗传或代谢性肝脏病变等。(4)再次用药反应阳性，有再次用药后肝损害复发史，肝酶(主要为ALT、ALP)活性水平升高至少> 2ULN。符合前3项，或前3项中有2项符合，加上第(4)项，均可确诊为DILI。

排除标准：(1)不符合DILI的常见潜伏期，即服药前已出现肝损害，或停药后发生肝损害的间期>15d，发生胆汁淤积性或混合性肝损伤>30d,即相关指标异常>30d(慢代谢药物除外)。(2)停药后肝功能异常升高指标不能迅速恢复，肝细胞性，血清ALT峰值水平在30d内下降<50％；胆汁淤积性，血清ALP或TBil峰值水平在180d内下降 <50％。(3)有导致肝损害的其他病因或疾病的临床证据。具备第(3)项和第(1)、(2)项中的1项，则认为药物与肝损害无相关性，可临床排除DILI。

疑似病例：(1)用药与肝损害之间存在合理的时序关系，但同时存在可能导致肝损害的其他病因或疾病状态。(2)用药与发生肝损害的时序关系(即首剂用药至发生肝损害的时间一般在5-90d内；停药后肝功能异常指标一般迅速恢复；再次服用该药后又出现肝功能指标明显异常)没有达到相关的评价标准，但也没有导致肝损害的其他病因或疾病的临床证据。对于疑似病例或再评价病例，均采用RUCAM方案进行龄化评估。 3 引起药物性肝损害的常见药物

目前已经报道1100多种药物对肝脏具有潜在的毒性[11]。引起肝损害的常见药物种类有抗结核药、中草药、糖皮质激素、抗风湿类药、抗甲状腺类药、心血管系统类药等。李治等人对1995-2006年《中国生物医学文献数据库》 (CBM)收集国内575例药物性肝损伤患者进行分析，结果中草药导致肝损害位居首[12]，这与新加坡的一项研究一致[13]。

4 治疗及预防原则

4.1 预防原则 提高对急性药物性肝损伤的临床认识，对有可能引起肝毒性的药物应慎重使用或及时停用。具体预防措施如下：(1)监测药物的肝毒性 临床上对可能引起肝毒性的药物(如抗痨药)，应在服药过程中动态监测肝脏血清学指标及其它相关检查。(2)在用药过程中，如果患者出现肝损害症状或(和)肝生化检测异常，应立即停止药物治疗，但是，由于病情需要，既不能停药，也不能用其他药物代替，此时，需要权衡基础疾病与药物性肝损害对患者的影响决定是否停药或减少药物剂量、改变服用方法等降低肝损害。(3)对既往有药物过敏史或过敏体质的患者，应谨慎用药。(4)对伴随肝、肾功能不全患者、婴幼儿或营养不良者，应慎重考虑药物使用和剂量的使用。(5)对既往药物性肝损害患者，应避免再次服用相同或相似的药物。

4.2 治疗原则 急性药物性肝损伤目前缺乏特异的治疗手段，轻者可在停药后或对症处理后很快好转，重者常需住院治疗。有严重临床表现和(或)中毒症状的患者，应密切关注病情发展，采取以下措施：(1)立刻停药 及时停用引起肝损害的药物是药物性肝损害治疗的关键。 (2)加强支持治疗 卧床休息，补充高蛋白、高糖、高维生素等营养物质，通过稳定内环境促进肝细胞的修复和再生。(3)早期排除体内药物服药6小时内可通过洗胃、导泻等清除胃肠道残留药物。(4)特殊解毒类药物的使用 乙酰氨基酚引起的药物性肝损害，通过口服或静点N-乙酰半胱氨酸增加肝脏细胞内谷胱甘肽的储存量，进而改变其代谢产物的毒性[14]。(5)保肝退黄、降酶治疗当出现肝细胞功能异常时如血清转氨酶、胆红素或血浆白蛋白降低时,可适当给予保肝、利胆类药物, 如还原性谷胱甘肽、熊去氧胆酸等。(6)糖皮质激素治疗 由于激素具有抗炎、抗过敏、免疫抑制等作用，许多学者认为对特殊病例如肝内胆汁淤积、暴发性肝炎等可短程、适量使用糖皮质激素达到较好治疗效果 [15]。(7)重症患者发生肝衰竭时,除监测和纠正并发症外, 建议采用血浆置换疗法来弥补部分肝脏的解毒功能，增加凝血因子，促进肝细胞再生；对于药物性肝衰竭和药物性肝硬化预期可能会死亡的患者宜考虑肝移植手术。近10年来我国肝移植技术不断成熟，肝移植后1年生存率可达80%[16]。

5 药物性肝损害的预后

大部分药物性肝损害患者临床症状轻，停药后肝功能可很快恢复正常，预后佳。但是，当严重DILI出现急性肝衰竭、肝性脑病时，预后极差，死亡率达10%-50%。国内报道药物性重型肝炎患者中常见并发症有电解质紊乱、胸腹腔积液、肝性脑病，治疗无效者占63.6%。对于早期没有诊断药物性肝损害，且连续服用肝毒性药物超过6个月者可能发展为不可逆肝损害，预后较差[17]。