中药治疗肝损伤的药理研究进展
- 格式：pdf
- 大小：1.14 MB
- 文档页数：4
综 述
基金项目:国家自然科学基金(Ｎｏ.８１５０３１５０)ꎻ中央高校基本科研业务专项资金资助(Ｎｏ.２６３２０１９ＺＤ０５) 作者简介:郑荣耀ꎬ女ꎬ研究方向:代谢性疾病药理ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｚｒｙ１３４４７０５＠１６３.ｃｏｍ 通信作者:李婷婷ꎬ女ꎬ博士研究生ꎬ研究方向:代谢性疾病药理ꎬＴｅｌ:１３９１５９８８０９２ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｌｔｔｃｐｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ中药治疗肝损伤的药理研究进展
郑荣耀ꎬ李婷婷
(中国药科大学药学院ꎬ江苏南京２１０００９)
摘要:肝损伤主要由化学物质、酒精、药物等因素造成ꎬ进一步可能发展肝硬化和肝癌等重大肝病ꎬ是威胁人体
健康的重要因素ꎮ近年来ꎬ由于中药具有多靶点和低毒副作用的优势ꎬ受到人们的广泛关注ꎮ因此本文综述了化学性肝损伤、免疫性肝损伤、酒精性肝损伤和药物性肝损伤的发病机制ꎬ及近年来中药作为抗肝损伤药物的药理作用及其机制ꎬ以期为抗肝损伤中药药物研发提供思路ꎮ关键词:肝损伤ꎻ中药ꎻ药物发现中图分类号:Ｒ５７５ 文献标识码:Ａ 文章编号:２０９５－５３７５(２０２０)０５－０２８１－００４ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２０.０５.００８
ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆｔｈｅｈｅｐａｔｏｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｏｎｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ
ＺＨＥＮＧＲｏｎｇｙａｏꎬＬＩＴｉｎｇｔｉｎｇ
(ＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)
Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙꎬａｔｈｒｅａｔｔｏｈｕｍａｎｈｅａｌｔｈꎬｉｓｉｎｄｕｃｅｄｂｙｃｈｅｍｉｃａｌｓꎬｄｒｕｇｓꎬａｌｃｏｈｏｌꎬａｎｄｏｔｈｅｒｆａｃｔｏｒｓꎬｄｅｔｅｒｉｏｒａｔｉｎｇｔｏｌｉｖｅｒｃｉｒｒｈｏｓｉｓａｎｄｌｉｖｅｒｃａｎｃｅｒ.ＡｎｄｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｗｉｔｈｔｈｅｓｔｒｅｎｇｔｈｓｏｆｍｕｌｔｉ－ｔａｒｇｅｔꎬａｎｄｌｏｗｔｏｘｉｃｉｔｙｗｅｒｅｒｅｃｅｉｖｅｄｍｏｒｅａｔｔｅｎｔｉｏｎ.Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅｒｅｖｉｅｗｅｄｔｈｅｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓｏｆｃｈｅｍｉｃａｌｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙꎬｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙꎬｄｒｕｇｉｎ￣ｄｕｃｅｄ－ｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙａｎｄａｌｃｏｈｏｌｉｃｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙꎬａｎｄｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｍｅｃｈａｎｉｓｍｏｆｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅｉｎｌｉｖｅｒｉｎ￣ｊｕｒｙｉｎｒｅｃｅｎｔｙｅａｒｓꎬｐｒｏｖｉｄｉｎｇａｔｈｅｏｒｅｔｉｃａｌｂａｓｉｓｆｏｒｔｈｅｆｕｒｔｈｅｒｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｎｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ.
Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＬｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙꎻＴｒａｄｉｔｉｏｎａｌＣｈｉｎｅｓｅｍｅｄｉｃｉｎｅꎻＤｒｕｇｄｉｓｃｏｖｅｒｙ
肝脏是人体最重要的器官之一ꎬ在调节消化、排泄、营养
储存、代谢平衡、新物质合成、有害化学物质解毒等生理功能方面起着重要作用ꎮ因此ꎬ肝脏损伤严重威胁人类健康ꎮ目前用于治疗肝损伤的药物大多来自中药活性成分单体及其衍生物ꎬ并且中药具有来源丰富ꎬ低毒的特点ꎬ有良好的开发前景ꎮ本文论述了４种肝损伤的分子机制ꎬ及近５年中药作为抗肝损伤药物的药理作用及其机制ꎬ以期对抗肝损伤中药药物研发提供思路ꎮ１ 化学性肝损伤１.１ 化学性肝损发病机制 化学性肝损伤(ｃｈｅｍｉｃａｌｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙꎬＣＬＩ)是由于某些有毒化学物质进入内环境而造成的
肝损伤[１]ꎮ作为人体的重要解毒器官———肝脏ꎬ由肝静脉和
肝动脉提供血液ꎬ血流量大ꎬ亲肝毒素易通过血液循环进入肝脏ꎬ因此肝脏受到有毒物质损害ꎮ这些肝毒素可不同程度引起肝细胞病变、坏死ꎬ最终导致肝损伤甚至诱发肝癌ꎮ实验动物研究中最常用于诱导化学性肝损伤的亲肝毒素包括四氯化碳(ＣＣｌ４)、Ｄ－半乳糖胺(Ｄ－ｇａｌａｃｔｏｓａｍｉｎｅꎬＤ－ＧａｌＮ)、α－萘异硫氢酸酯(α－ｎａｐｈｔｈｙｌｉｓｏｔｈｉｏｃｙａｎａｔｅꎬＡＮＩＴ)、二甲基亚
硝胺(ｄｉｍｅｔｈｙｌｎｉｔｒｏｓａｍｉｎｅꎬＤＭＮ)和硫代乙酰胺(ｔｈｉｏａｃｅｔａｍｉｄｅꎬＴＡＡ)[２]ꎮＣＣｌ４是实验动物研究中最常用于诱导化学性肝损伤的肝毒素ꎮ细胞色素Ｐ４５０(ＣＹＰ４５０)将ＣＣｌ４转化为毒性自由基ꎬ导致脂质氧化降解ꎬ改变肝细胞基因表达ꎬ影响ＤＮＡ和细胞膜完整性ꎬ导致肝细胞变性坏死ꎮ此外ꎬ这些自由基能够刺激炎性细胞产生大量的细胞因子肿瘤坏死因子－α(ｔｕｍｏｒｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ－αꎬＴＮＦ－α)ꎬ诱导局部炎症反应ꎬ导致细胞凋亡[３]ꎮ１.２ 抗ＣＣｌ４诱导肝损伤中药研究进展 大量研究表明ꎬ中药及其有效成分对ＣＣｌ４致肝损伤有较好的治疗作用ꎮ保肝化合物的机制通常与其抗氧化或抗炎作用有关ꎮ黑大蒜提取物通过降低丙氨酸氨基转移酶(ＡＳＴ)、谷丙转氨酶１８２药学研究ＪｏｕｒｎａｌｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＲｅｓｅａｒｃｈ２０２０Ｖｏｌ.３９ꎬＮｏ.５(ＡＬＴ)、碱性磷酸酶(ＡＬＰ)和丙二醛(ＭＤＡ)的水平ꎬ增加了
超氧化物歧化酶(ＳＯＤ)、谷胱甘肽过氧化物酶(ＧＳＨ－Ｐｘ)、谷
胱甘肽还原酶(ＧＳＨ－Ｒｄ)、ＴＮＦ－α和白介素１β(ＩＬ－１β)的活
性发挥保肝作用[４]ꎮ研究发现从药用植物散沫花(Ｌａｗｓｏｎｉａ
ｉｎｅｒｍｉｓ)果实中分离出的有效成分之一没食子酸(ｇａｌｌｉｃａｃｉｄꎬＧＡ)ꎬ对ＣＣｌ４诱导的大鼠的肝损伤有显著的保护作用ꎮＧＡ
通过降低肝硫代巴比妥酸反应性物质ꎬ增加ＳＯＤꎬＧＳＨ－Ｐｘ和
过氧化氢酶(ＣＡＴ)ꎬ从而保护肝脏免受ＣＣＬ４诱导的氧化应激ꎬ降低肝损伤相关血清生化指标[ＡＬＴ、ＡＳＴ、ＡＬＰ和乳酸脱
氢酶(ＬＤＨ)][５]ꎮ有研究发现ꎬＣＣｌ４诱发的小鼠肝损伤具有
脂质过氧化作用的显著升高以及线粒体呼吸功能的改变的
特征ꎬ而罂粟植物[ＤｉｃｒａｎｏｓｔｉｇａＬｅｐｔｏｄｕ(Ｍａｘｉｍ.)ｆｅｄｄｅ](ＤＬＦ)可提取高ＳＯＤ、ＣＡＴ和ＧＳＨ－Ｐｘ水平ꎬ并保持氧化还
原状态的平衡ꎮ此外ꎬＤＬＦ还可通过防止呼吸链中断和抑制
线粒体Ｎａ＋－Ｋ＋－ＡＴＰａｓｅ和Ｃａ２＋－ＡＴＰａｓｅ活性来改善线粒体
功能ꎮ总之ꎬＤＬＦ通过改善线粒体呼吸功能并保持氧化还原
状态的平衡ꎬ从而减轻了ＣＣｌ４诱导的小鼠肝损伤[６]ꎮ体外实
验同样也证明了中药假龙胆草(Ｇｅｎｔｉａｎｅｌｌａｔｕｒｋｅｓｔａｎｅｒｕｍ)丁
醇提取物(ＧＢＡ)对ＣＣｌ４诱导的肝细胞Ｌ０２损伤有保护作用ꎮＧＢＡ通过下调内质网应激相关基因(ＣＨＯＰ、ＰＥＲＫ、ＩＲＥ１和
ＡＴＦ６)的ｍＲＮＡ表达抑制细胞凋亡ꎬ减弱核蛋白中ＮＦ－κＢ
蛋白的表达ꎬ抑制脂质过氧化并增加其抗氧化活性抵抗ＣＣｌ４引起的肝脏损伤[７]ꎮ
２ 免疫性肝损伤２.１ 免疫性肝损伤的发病机制 免疫性肝损伤
(ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｉｃａｌｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙ)是一种以免疫反应为基础ꎬ以肝
组织内有大量的炎症细胞浸润、肝细胞坏死为主要表现的自
身免疫性疾病[８]ꎮ由于肝脏是人体重要的免疫器官ꎬ当机体
受到外来物质破坏时ꎬ免疫细胞大量聚集于肝脏ꎬ释放炎症
因子ꎬ导致肝脏炎症性损伤ꎮ大量实验结果证明ꎬ在肝病发
展过程中ꎬ均伴随不同程度的肝脏免疫应答介导的炎症反
应ꎮ实验研究中ꎬ常用刀豆蛋白Ａ(ｃｏｎｃａｎａｖａｌｉｎＡꎬＣｏｎＡ)ꎬ卡
介苗(ｂａｃｉｌｌｕｓｃａｌｍｅｔｔｅｇｕｅｒｉｎꎬＢＣＧ)联合脂多糖(ｌｉｐｏｐｏｌｙｓａｃ￣ｃｈａｒｉｄｅꎬＬＰＳ)和Ｄ－氨基半乳糖(Ｄ－ｇａｌＮ)联合ＬＰＳ模拟免疫
性肝损伤研究其发病机制ꎮＣｏｎＡ是从刀豆中提取的一种植
物凝集素ꎬ是一种特异性Ｔ细胞分裂原ꎬ能够加速Ｔ细胞增
殖分化ꎬ破坏辅助Ｔ细胞亚群之间的平衡ꎬ活化巨噬细胞、中
性粒细胞和自然杀伤细胞等免疫细胞ꎬ造成免疫调节功能障
碍ꎬ引发机体无法控制的免疫反应[９－１０]ꎮＣｏｎＡ诱导的肝损
伤模型很好地模拟了人免疫性疾病的发病机制和免疫性肝
损伤的机制ꎮＣｏｎＡ被脾器官吸收ꎬ激活Ｔ淋巴细胞ꎬ分泌大
量细胞因子包括ＴＮＦ－α、干扰素－γ(ＩＦＮ－γ)、白介素２(ＩＬ－２)和白介素１β(ＩＬ－１β)ꎮ细胞因子通过门静脉进入肝脏ꎬ并
与巨噬细胞共同激活ＣＤ４＋ＴꎬＴ淋巴细胞的促分裂原和
Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞并进一步激活ＮＦ－κＢ和干扰素调节因子３(ＩＲＦ－３)信号通路诱导促炎性细胞因子和黏附分子的表达ꎬ加剧
炎症反应ꎬ损伤血管内皮细胞、淋巴吞噬细胞、单核细胞、Ｋｕｐｆｆｅｒ细胞和肝细胞[１１]ꎮ自然杀伤Ｔ细胞活化和上调后ꎬ会迅速分泌多种细胞因子ꎬ通过Ｆａｓ/ＦａｓＬ机制直接引起肝脏
损伤[１２]ꎮ
２.２ 抗ＣｏｎＡ诱导的肝损伤中药研究进展 ＣｏｎＡ诱导的肝
损伤能够显著提高肝酶水平和促炎性细胞因子ꎬ激活ＮＦ－ｋＢ
和丝裂原活化蛋白激酶(ｍｉｔｏｇｅｎ－ａｃｔｉｖａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅꎬＭＡＰＫ)信号通路ꎮ青蒿素衍生青蒿琥酯预处理可通过减少
ＮＦ－ｋＢ和ＭＡＰＫ信号通路中关键蛋白的活化ꎬ抑制促炎性
细胞因子(ＩＦＮ－γ、ＴＮＦ－α、ＩＬ－１ｂ、ＩＬ－６和ＩＬ－１７)的表达来
保护ＣｏｎＡ诱发的肝炎[１３]ꎮ中药复方“姜鲜护肝”能够显著
防治ＣｏｎＡ诱导的活损伤ꎬ可降低血清ＡＬＴ和ＡＳＴ水平ꎬ降
低血清促炎细胞因子白介素４(ＩＬ－４)、ＴＮＦ－α、ＩＦＮ－γ水平ꎬ
下调白介素６(ＩＬ－６)和ＩＦＮ－γ的ｍＲＮＡ表达ꎬ并上调ＩＬ－１０、ＧＳＨ－Ｒｄ、超氧化物歧化酶１(ＳＯＤ１)和谷胱甘肽过氧化
物酶２(ＧＰＸ２)ｍＲＮＡ的表达ꎮ这一过程通过抑制ＮＦ－κＢ的
磷酸化ꎬ增加Ｎｒｆ２(ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒｅｒｙｔｈｒｏｉｄ－２－ｒｅｌａｔｅｄｆａｃｔｏｒ２)
表达ꎬ并降低Ｋｅａｐ１(ｋｅｌｅｈ―ｌｉｋｅＥＣＨ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ１)
和半胱氨酸蛋白酶３(ｃａｓｐａｓｅ－３)的蛋白表达实现[１４]ꎮ细胞
自噬和凋亡在ＣｏｎＡ诱导的肝损伤中同样也发挥着巨大作
用ꎮ异鼠李素是一种从植物果实或叶子中提取的类黄酮化
合物ꎬ具有抗肿瘤ꎬ抗氧化和抗炎等多种生物学功能ꎮ研究
发现异鼠李素能够显著降低ＣｏｎＡ诱导小鼠体内血清肝酶和
促炎细胞因子水平ꎬ改善病理损伤ꎬ这一保肝作用是通过Ｐ３８/ＰＰＡＲ－α途径抑制小鼠凋亡和自噬实现的[１５]ꎮ
３ 药物性肝损伤３.１ 药物性肝损伤的发病机制 药物性肝损伤(ｄｒｕｇ
ｉｎｄｕｃｅｄ－ｌｉｖｅｒｉｎｊｕｒｙꎬＤＩＬＩ)是由于药物在体内经过聚合、氧化、
还原、羟化及去甲基化等一系列代谢过程时ꎬ药物或其代谢产
物蓄积引起的肝脏损伤[１６]ꎮ由于肝脏是人体最重要的代谢
和解毒脏器ꎬ药物主要也在肝脏中经ＣＹＰ代谢ꎬ长期或过量服
用药物后ꎬ会导致亲电子基、自由基等活性代谢产物的积累ꎬ
导致肝细胞坏死ꎮ某一特定药物诱发肝损伤的发生率与其易
获得性成正比ꎬ乙酰氨基酚(ａｃｅｔａｍｉｎｏｐｈｅｎꎬＡＰＡＰ)是经典的
非甾体抗炎药ꎬ具有解热、镇痛的作用ꎬ在临床中主要用于治
疗感冒、流行性感冒所导致的发热、头痛、肌肉酸痛等症状ꎮ
亦可用于缓解轻、中度疼痛ꎮ由于ＡＰＡＰ为非处方药ꎬ获取容
