Sox9基因治疗椎间盘退变的研究现状(1)
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制的研 究主要集中在椎间盘的生物力学改变、椎间盘的自身
免疫因素、炎症反应、细胞凋亡失衡及椎间盘的营养障碍等 几方面。近期的研究显示，Ｓｏｘ家族的Ｓｏｘ９基因很可能与椎 间盘退变有着密切的关系，现将其相关研究情况作一综述。 １ 椎间盘退变与胶原改变
椎问盘内含有大量的胶原，其中Ｉ、Ⅱ型胶原是最主要 的胶原，约占总量的８０％，其次是Ⅵ型胶原，占１０％一２０％。 在正常情况下，Ｉ型胶原主要存在于外层纤维环。Ⅱ型胶原 则主要分布在髓核和软骨终板。Ⅱ型胶原，在椎间盘中央含 量最高，到边缘则逐渐减少，而Ｉ型胶原则刚好相反。而且 胶原在椎间盘内的分布情况并不随年龄的增长而改变。但是， 随着椎间盘的退变，胶原的构成情况却发生了变化。在退变 的早期，正常类型的胶原在它们的分布范围有增加的趋势， 提示在退变早期椎间盘存在一过性修复反应，这一点已经在 核中软骨细胞的Ⅱ型胶原ｍＲＮＡ增强表达得到证实¨］。髓核 中，Ⅲ型、Ｖ型和Ⅵ型胶原含量也有增加，Ｉ型胶原在纤维 环中也呈增加趋势。随退变程度的加重，胶原的性质发生了 改变，Ｉ型胶原开始出现在髓核中，软骨终板丧失了Ⅱ型胶 原的表达。Ⅳ型和Ｘ型胶原也在髓核中出现，胶原成分的改 变说明髓核内软骨样细胞表型发生变化，可能失去了软骨特 征而出现骨化现象。最后，胶原的翻译后修饰出现非酶糖化 或脂质过氧化作用，交联增加。以上种种变化最终导致椎间 盘细胞外环境的破坏，椎间盘的弹性和膨胀时的抵抗力减弱，
虽然，当前已经确认Ｓｏｘ９是Ⅱ型胶原合成过程中的一个 重要的转录因子，且其在软骨的发育、成熟过程中对Ⅱ型胶 原的正向调控作用已十分明确，但其中确切的调控机制是什 么呢？亦即ｓｏ固是通过什么机制正向调控二型胶原蛋白表达 呢？Ｌｅｆｅｂｖｒｅ Ｖ等旧１在研究中发现，Ⅱ型胶原基因（Ｃｏｌ２ａ１） 的内含子Ｉ中一个最小的ＤＮＡ元件引起了转基因小鼠中软骨 特异性细胞的表达，并发现该元件在瞬时细胞转染实验中也 是一个软骨细胞特异性的强增强子。Ｃｏｌ２ａｌ的表达与软骨细 胞中所表达的高水平ｓｏ）【９ ＲＮＡ和Ｓｏｘ９蛋白密切相关，实验 证实这个最小的Ｃｏｌ２ａｌ增强子是Ｓｏｘ９作用的靶序列，ｓｏ圆直 接结合到这个最小的Ｃｏｌ２ａｌ增强子的一段序列上并将该软骨 细胞增强子激活，共转染实验中发现，在非软骨细胞中，Ｓｏｘ９ 也是作为一个有效地增强子激活剂而发挥作用。Ｌｅｆｅｂｖｒｅ Ｖ设 计出该增强子的突变体，使其不能与Ｓｏ妈相结合，结果发现 软骨细胞中增强子的活性消失，共转染的非软骨细胞中由 Ｓｏ西引起的增强子的激活亦受到抑制。Ｌｅｆｅｂｖｒｅ Ｖ将Ｓｏｘ９蛋 白截短，去除其反式激活域（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ，ＴＡ域） 部分但保留其与ＤＮＡ结合能力，发现与全长的ｓｏ）（９蛋白相 比。增强子的活性受到了明显的抑制。以上试验结果强烈的 表明ｓ０】ｃ９参与了软骨细胞中Ｃｏｌ２ａｌ的细胞特异性激活作用以 及Ⅱ型胶原合成的调控，且其调控机制是通过Ｓｏ）【９蛋白的 ＤＮＡ结合域与Ｃｏｌ２ａｌ增强子直接结合而发挥作用，而Ｓｏｘ家 族的其他成员对该增强子并无激活作用。除了与ＤＮＡ直接结 合。ｓｏ妇是否还通过其他的方式（如信号通路等）调控Ⅱ型 胶原的表达呢？目前并无相关报道。
总之。椎间盘退变的基因治疗正处于早期的实验阶段， 对ｓｏ西基因在椎问盘退变中作用和机制的研究亦刚刚展开。 随着分子生物学技术的发展和对椎间盘退变的生物学机理研 究的不断深入，相信ｓｏ】【９基因终将广泛应用到椎间盘退变的 临床治疗中。 参考文献： ［１］Ｔａｋａｉｓｈｉ Ｈ，ＮｅｍｏｔｏＯ，ＳｈｉｏｆｔａＭ，ｅｔ甜．Ｔｙｐｅ—ＩＩ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｎｅ
作者简介：于占革（１９６７一），男，哈尔滨人，副主任医师，博士生， 研究方向：脊柱外科，（电话）１３８０４５６２３６５，（电子信箱）ｚｈａｎ－
ｇｙｕｌ９６７＠ｙａｈｏｏ．ｅｏｍ
万方数据
这种改变极难自行修复。 ２ Ｓｏｘ家族及Ｓｏｘ９基因
１９９０年，Ｂｅｒｔａ等嵋１在人类和小鼠中克隆了睾丸决定因子 ＳＲＹ基因，人们发现ＳＲＹ基因产物含有的一个保守区与一种 染色体蛋白ＨＭＧ一１和ＨＭＧ一２中的ＤＮＡ结合基序非常相 似。ＨＭＧ框是一个长约７９个氨基酸的ＤＮＡ结合基序，根据 该ＨＭＧ框的保守性，由此命名了编码一类新的转录因子的基 因家族，称为Ｓｏｘ家族，该家族特点为其所编码的蛋白质与 ＨＭＧ框有６０％同源性。２０００年，Ｇｉｒａｒｄ等＂１人利用已经克隆 的Ｓｏｘ基因全长序列和大量的完整的ＨＭＧ基序对Ｓｏｘ基因家 族的分类进行了详细的研究，他们提出Ｓｏｘ基因家族可以分为 Ａ～Ｊ十个亚族。同一亚族内不同基因间在ＨＭＧ基序内的相 似性在８０％以上；不同亚族间的相似性就低于这个数字。另 外，同一亚族中同一Ｓｏｘ基因在脊椎动物中不仅在ＨＭＧ基序 区存在同源性而且在其他区也存在较大的相似民生。在哺乳 动物发育过程中，５０ｘ基因在广泛范围内表达。Ｓｏｘｌ，Ｓｏｘ２， Ｓｏｘ３，Ｓｏｘ９和Ｓｏｘｌｌ在神经组织中主同水平表达；Ｓｏｘ９在软骨 组织中和性腺中表达；Ｓｏｘ２亦在鸡胚胎的晶状体和肠的表皮 细胞中表达。
文献标志码：Ａ
文章编号：１００５—８４７８（２００８）０７—０５３１—０３
椎间盘退变性疾病（ｄｉｓｃ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ。ＤＤＤ）是 一种发病率及致残率极高的疾病，常引起以颈肩腰腿疼痛为 主要表现的临床症候群，据资料表明，ＤＤＤ患者占美国骨科 住院人数的１／３以上，目前对ＤＤＤ的常规治疗方法包括药物 治疗、理疗、卧床休息、类固醇注射封闭以及手术治疗等。 但是，这些措施仅能够改善疾病的Ｉ临床症状，并不能从根本 上减缓或终止退变的进程。因此，进一步研究椎间盘退变的 发生机制，试图从分子水平上对椎间盘退变进行调控，从而 对椎间盘退变进行治疗是非常有价值的。以往对ＤＤＤ发生机
５３２
万方数据
活性的降低将抑制Ⅱ型胶原的产生而导致严重的骨骼发育障 碍。昆士兰大学的Ｗｒｉｇｈｔ等认为小鼠中的一种“短尾突变” 实际上代表一种潜在的ＣＤ模式，Ｓｏｘ９是“短尾”鼠中有缺 陷的基因，虽然不表现性反转，但这些小鼠应当也还有一系 列其它骨骼发育上的异常。目前可引起椎间盘退变的各种因 素恰恰也是可以诱发Ｓｏｘ９基因突变的因素，因此我们有理由 怀疑，在椎间盘退变过程中，很可能也象“短尾突变”或 “ＣＤ”一样，存在Ｓｏｘ９基因的突变。或者即使没有Ｓｏ】（９基因 编码序列上的突变，也可能存在调控方面的缺陷。这些都十 分值得我们进行更深入的研究探索。 ４ Ｓｏｘ９对Ⅱ型胶原的调控机制
第１ ６卷第７ｐｅｄｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ
ＶｏＬ １６，Ｎｏ．７ Ａｐｒ．２００８
Ｓｏｘ９基因治疗椎间盘退变的研究现状
于占革，徐 宁 综述，王文波审阅
（哈尔滨医科大学第一临床医学院骨二科，哈尔滨１５０００１）
中图分类号：Ｒ６８１．５３
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙ ｕｐ··ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅ— ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｂｂｉｔ ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｄｉｓｃ［Ｊ］．Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｓ，１９９７， １５：５２８—５３８． ［２］ Ｂｅｒｔａ Ｐ，Ｈａｗｋｉｎｓ ＪＲ，Ｓｉｎｃｌａｉｒ ＡＨ，ｄ以Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｅｑｕａ－ ｔｉｎｇ ＳＲＹ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ—ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９０， ２９；３４８（６３００）：４４８－４５０．
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第１ ６卷第７期 ２ ０ ０ ８年４月
中国矫形外科杂志 Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ
Ｖ０１．１６．Ｎｏ．７ Ａｐｒ．２００８
３ Ｓｏｘ９基因与椎间盘退变 椎间盘的退变与其内部的细胞外基质的改变有密切的联
系。椎间盘的细胞外基质主要由抵抗张力的胶原和抵抗压力 的蛋白多糖共同组成，而细胞外基质的稳定是椎间盘结构和 功能的基础。因此椎间盘内胶原变化，包括胶原的成分和构 象改变必将影响椎间盘的生物学性质，并且更易造成椎间盘 退变№’７】。Ｎｅｒｌｉｃｈ［８ ３和Ａｈｓａｎ等一１的研究发现，随着年龄的增 加，椎间盘髓核中胶原的类型发生变化，最初为Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ 型胶原的增加，随后为Ⅱ型胶原的丧失；椎间盘内蛋白聚糖 含量逐渐下降，呈聚集状态的蛋白聚糖下降尤为明显，非聚 集蛋白聚糖比例相对增加，这种变化在髓核更为显著。同时， 伴随蛋白聚糖的下降，含水量明显降低。Ｏｅｇｅｍａ等¨驯发现， 间盘退变后，椎间盘细胞产生的基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔ． ａｌｌｐｏｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）增多，抑制了基质合成。其它的研究 结果还显示¨“，椎间盘的退变过程是由于细胞因子的减少和 致炎因子的增多，导致ＭＭＰｓ活性增加，椎间盘软骨样细胞 分泌蛋白聚糖和Ｉ、Ⅱ型胶原能力下降、降解加速。进而使 椎间盘软骨样细胞赖以生存的细胞外环境被破坏，髓核内水 分丧失，不能维持椎间盘内应有的张力，加剧细胞退变，并 且这种改变很难自行修复。有资料显示Ｓｏｘ９、ＩＩ型胶原、ａｇ－ ｇｒｅｃａｎ是最主要的三种软骨细胞因子¨２叫…。并且Ｓｏｘ９被当作
Ｓｏｘ９基因是Ｓｏｘ基因家族成员之一，１９９４年。Ｚａｎａｒｉａ 等Ｈ１克隆了Ｓｏｘ９基因，发现它与ＳＲＹ的ＨＭＧ框区域的同源 性大于６０％，基因定位于染色体１７ｑ２４ １１—２５．Ｉ区段内，在 男性睾丸的发育中与ＳＲＹ基因相同，作为转录因子而调控其 下游基因的表达。ＳＲＹ基因并不是直接调节睾丸的发育而是 通过Ｓｏｘ９共同作用才发生作用。Ｆｏｓｔｅｒ等陋１将从三个独立文 库中分离得到的ｃＤＮＡ克隆序列组装出Ｓｏ妇的复合转录单位， 其长度为３９３４ ｂｐ，ｓｏ】【９基因具有一个开放阅读框架（ＯａＦ）， 该框架能够编码５０９个氨基酸，其中１０４—１８２位的７９个氨基 酸残基编码ＨＭＧ盒，与ＳＲＹ基因的ＨＭＧ盒编码序列同源性 高达７ｌ％；除此之外，在其所编码的ｓｏ】【９蛋白ｃ端约１／３处 有一富含脯氨酸、谷氨酰胺和丝氨酸的区域，该区域类似于 某些转达录因子的反式激活域（ｔｒａｎｓａｅｔｉｖａｔｉｏｒｔ／ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｃ． ｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ，ＴＡ域），这一非酸性区域在进化上相当保守， 很可能Ｓｏｘ９蛋白因含有ＨＭＧ盒样ＤＮＡ结合基序及该ＴＡ域 而具有转录因子活性。
免疫因素、炎症反应、细胞凋亡失衡及椎间盘的营养障碍等 几方面。近期的研究显示，Ｓｏｘ家族的Ｓｏｘ９基因很可能与椎 间盘退变有着密切的关系，现将其相关研究情况作一综述。 １ 椎间盘退变与胶原改变
椎问盘内含有大量的胶原，其中Ｉ、Ⅱ型胶原是最主要 的胶原，约占总量的８０％，其次是Ⅵ型胶原，占１０％一２０％。 在正常情况下，Ｉ型胶原主要存在于外层纤维环。Ⅱ型胶原 则主要分布在髓核和软骨终板。Ⅱ型胶原，在椎间盘中央含 量最高，到边缘则逐渐减少，而Ｉ型胶原则刚好相反。而且 胶原在椎间盘内的分布情况并不随年龄的增长而改变。但是， 随着椎间盘的退变，胶原的构成情况却发生了变化。在退变 的早期，正常类型的胶原在它们的分布范围有增加的趋势， 提示在退变早期椎间盘存在一过性修复反应，这一点已经在 核中软骨细胞的Ⅱ型胶原ｍＲＮＡ增强表达得到证实¨］。髓核 中，Ⅲ型、Ｖ型和Ⅵ型胶原含量也有增加，Ｉ型胶原在纤维 环中也呈增加趋势。随退变程度的加重，胶原的性质发生了 改变，Ｉ型胶原开始出现在髓核中，软骨终板丧失了Ⅱ型胶 原的表达。Ⅳ型和Ｘ型胶原也在髓核中出现，胶原成分的改 变说明髓核内软骨样细胞表型发生变化，可能失去了软骨特 征而出现骨化现象。最后，胶原的翻译后修饰出现非酶糖化 或脂质过氧化作用，交联增加。以上种种变化最终导致椎间 盘细胞外环境的破坏，椎间盘的弹性和膨胀时的抵抗力减弱，
虽然，当前已经确认Ｓｏｘ９是Ⅱ型胶原合成过程中的一个 重要的转录因子，且其在软骨的发育、成熟过程中对Ⅱ型胶 原的正向调控作用已十分明确，但其中确切的调控机制是什 么呢？亦即ｓｏ固是通过什么机制正向调控二型胶原蛋白表达 呢？Ｌｅｆｅｂｖｒｅ Ｖ等旧１在研究中发现，Ⅱ型胶原基因（Ｃｏｌ２ａ１） 的内含子Ｉ中一个最小的ＤＮＡ元件引起了转基因小鼠中软骨 特异性细胞的表达，并发现该元件在瞬时细胞转染实验中也 是一个软骨细胞特异性的强增强子。Ｃｏｌ２ａｌ的表达与软骨细 胞中所表达的高水平ｓｏ）【９ ＲＮＡ和Ｓｏｘ９蛋白密切相关，实验 证实这个最小的Ｃｏｌ２ａｌ增强子是Ｓｏｘ９作用的靶序列，ｓｏ圆直 接结合到这个最小的Ｃｏｌ２ａｌ增强子的一段序列上并将该软骨 细胞增强子激活，共转染实验中发现，在非软骨细胞中，Ｓｏｘ９ 也是作为一个有效地增强子激活剂而发挥作用。Ｌｅｆｅｂｖｒｅ Ｖ设 计出该增强子的突变体，使其不能与Ｓｏ妈相结合，结果发现 软骨细胞中增强子的活性消失，共转染的非软骨细胞中由 Ｓｏ西引起的增强子的激活亦受到抑制。Ｌｅｆｅｂｖｒｅ Ｖ将Ｓｏｘ９蛋 白截短，去除其反式激活域（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ，ＴＡ域） 部分但保留其与ＤＮＡ结合能力，发现与全长的ｓｏ）（９蛋白相 比。增强子的活性受到了明显的抑制。以上试验结果强烈的 表明ｓ０】ｃ９参与了软骨细胞中Ｃｏｌ２ａｌ的细胞特异性激活作用以 及Ⅱ型胶原合成的调控，且其调控机制是通过Ｓｏ）【９蛋白的 ＤＮＡ结合域与Ｃｏｌ２ａｌ增强子直接结合而发挥作用，而Ｓｏｘ家 族的其他成员对该增强子并无激活作用。除了与ＤＮＡ直接结 合。ｓｏ妇是否还通过其他的方式（如信号通路等）调控Ⅱ型 胶原的表达呢？目前并无相关报道。
总之。椎间盘退变的基因治疗正处于早期的实验阶段， 对ｓｏ西基因在椎问盘退变中作用和机制的研究亦刚刚展开。 随着分子生物学技术的发展和对椎间盘退变的生物学机理研 究的不断深入，相信ｓｏ】【９基因终将广泛应用到椎间盘退变的 临床治疗中。 参考文献： ［１］Ｔａｋａｉｓｈｉ Ｈ，ＮｅｍｏｔｏＯ，ＳｈｉｏｆｔａＭ，ｅｔ甜．Ｔｙｐｅ—ＩＩ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｇｅｎｅ
作者简介：于占革（１９６７一），男，哈尔滨人，副主任医师，博士生， 研究方向：脊柱外科，（电话）１３８０４５６２３６５，（电子信箱）ｚｈａｎ－
ｇｙｕｌ９６７＠ｙａｈｏｏ．ｅｏｍ
万方数据
这种改变极难自行修复。 ２ Ｓｏｘ家族及Ｓｏｘ９基因
１９９０年，Ｂｅｒｔａ等嵋１在人类和小鼠中克隆了睾丸决定因子 ＳＲＹ基因，人们发现ＳＲＹ基因产物含有的一个保守区与一种 染色体蛋白ＨＭＧ一１和ＨＭＧ一２中的ＤＮＡ结合基序非常相 似。ＨＭＧ框是一个长约７９个氨基酸的ＤＮＡ结合基序，根据 该ＨＭＧ框的保守性，由此命名了编码一类新的转录因子的基 因家族，称为Ｓｏｘ家族，该家族特点为其所编码的蛋白质与 ＨＭＧ框有６０％同源性。２０００年，Ｇｉｒａｒｄ等＂１人利用已经克隆 的Ｓｏｘ基因全长序列和大量的完整的ＨＭＧ基序对Ｓｏｘ基因家 族的分类进行了详细的研究，他们提出Ｓｏｘ基因家族可以分为 Ａ～Ｊ十个亚族。同一亚族内不同基因间在ＨＭＧ基序内的相 似性在８０％以上；不同亚族间的相似性就低于这个数字。另 外，同一亚族中同一Ｓｏｘ基因在脊椎动物中不仅在ＨＭＧ基序 区存在同源性而且在其他区也存在较大的相似民生。在哺乳 动物发育过程中，５０ｘ基因在广泛范围内表达。Ｓｏｘｌ，Ｓｏｘ２， Ｓｏｘ３，Ｓｏｘ９和Ｓｏｘｌｌ在神经组织中主同水平表达；Ｓｏｘ９在软骨 组织中和性腺中表达；Ｓｏｘ２亦在鸡胚胎的晶状体和肠的表皮 细胞中表达。
文献标志码：Ａ
文章编号：１００５—８４７８（２００８）０７—０５３１—０３
椎间盘退变性疾病（ｄｉｓｃ ｄｅｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｄｉｓｅａｓｅ。ＤＤＤ）是 一种发病率及致残率极高的疾病，常引起以颈肩腰腿疼痛为 主要表现的临床症候群，据资料表明，ＤＤＤ患者占美国骨科 住院人数的１／３以上，目前对ＤＤＤ的常规治疗方法包括药物 治疗、理疗、卧床休息、类固醇注射封闭以及手术治疗等。 但是，这些措施仅能够改善疾病的Ｉ临床症状，并不能从根本 上减缓或终止退变的进程。因此，进一步研究椎间盘退变的 发生机制，试图从分子水平上对椎间盘退变进行调控，从而 对椎间盘退变进行治疗是非常有价值的。以往对ＤＤＤ发生机
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万方数据
活性的降低将抑制Ⅱ型胶原的产生而导致严重的骨骼发育障 碍。昆士兰大学的Ｗｒｉｇｈｔ等认为小鼠中的一种“短尾突变” 实际上代表一种潜在的ＣＤ模式，Ｓｏｘ９是“短尾”鼠中有缺 陷的基因，虽然不表现性反转，但这些小鼠应当也还有一系 列其它骨骼发育上的异常。目前可引起椎间盘退变的各种因 素恰恰也是可以诱发Ｓｏｘ９基因突变的因素，因此我们有理由 怀疑，在椎间盘退变过程中，很可能也象“短尾突变”或 “ＣＤ”一样，存在Ｓｏｘ９基因的突变。或者即使没有Ｓｏ】（９基因 编码序列上的突变，也可能存在调控方面的缺陷。这些都十 分值得我们进行更深入的研究探索。 ４ Ｓｏｘ９对Ⅱ型胶原的调控机制
第１ ６卷第７ｐｅｄｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ
ＶｏＬ １６，Ｎｏ．７ Ａｐｒ．２００８
Ｓｏｘ９基因治疗椎间盘退变的研究现状
于占革，徐 宁 综述，王文波审阅
（哈尔滨医科大学第一临床医学院骨二科，哈尔滨１５０００１）
中图分类号：Ｒ６８１．５３
ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｉｓ ｔｒａｎｓｉｅｎｔｌｙ ｕｐ··ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌｌｙ ｉｎｄｕｃｅｄ ｄｅ— ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｒａｂｂｉｔ ｉｎｔｅｒｖｅｒｔｅｂｒａｌ ｄｉｓｃ［Ｊ］．Ｏｒｔｈｏｐ Ｒｅｓ，１９９７， １５：５２８—５３８． ［２］ Ｂｅｒｔａ Ｐ，Ｈａｗｋｉｎｓ ＪＲ，Ｓｉｎｃｌａｉｒ ＡＨ，ｄ以Ｇｅｎｅｔｉｃ ｅｖｉｄｅｎｃｅ ｅｑｕａ－ ｔｉｎｇ ＳＲＹ ａｎｄ ｔｈｅ ｔｅｓｔｉｓ—ｄｅｔｅｒｍｉｎｉｎｇ ｆａｃｔｏｒ［Ｊ］．Ｎａｔｕｒｅ，１９９０， ２９；３４８（６３００）：４４８－４５０．
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第１ ６卷第７期 ２ ０ ０ ８年４月
中国矫形外科杂志 Ｏｒｔｈｏｐｅｄｉｃ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｉｎａ
Ｖ０１．１６．Ｎｏ．７ Ａｐｒ．２００８
３ Ｓｏｘ９基因与椎间盘退变 椎间盘的退变与其内部的细胞外基质的改变有密切的联
系。椎间盘的细胞外基质主要由抵抗张力的胶原和抵抗压力 的蛋白多糖共同组成，而细胞外基质的稳定是椎间盘结构和 功能的基础。因此椎间盘内胶原变化，包括胶原的成分和构 象改变必将影响椎间盘的生物学性质，并且更易造成椎间盘 退变№’７】。Ｎｅｒｌｉｃｈ［８ ３和Ａｈｓａｎ等一１的研究发现，随着年龄的增 加，椎间盘髓核中胶原的类型发生变化，最初为Ⅱ、Ⅳ、Ⅵ 型胶原的增加，随后为Ⅱ型胶原的丧失；椎间盘内蛋白聚糖 含量逐渐下降，呈聚集状态的蛋白聚糖下降尤为明显，非聚 集蛋白聚糖比例相对增加，这种变化在髓核更为显著。同时， 伴随蛋白聚糖的下降，含水量明显降低。Ｏｅｇｅｍａ等¨驯发现， 间盘退变后，椎间盘细胞产生的基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔ． ａｌｌｐｏｒｏｔｅｉｎａｓｅｓ，ＭＭＰｓ）增多，抑制了基质合成。其它的研究 结果还显示¨“，椎间盘的退变过程是由于细胞因子的减少和 致炎因子的增多，导致ＭＭＰｓ活性增加，椎间盘软骨样细胞 分泌蛋白聚糖和Ｉ、Ⅱ型胶原能力下降、降解加速。进而使 椎间盘软骨样细胞赖以生存的细胞外环境被破坏，髓核内水 分丧失，不能维持椎间盘内应有的张力，加剧细胞退变，并 且这种改变很难自行修复。有资料显示Ｓｏｘ９、ＩＩ型胶原、ａｇ－ ｇｒｅｃａｎ是最主要的三种软骨细胞因子¨２叫…。并且Ｓｏｘ９被当作
Ｓｏｘ９基因是Ｓｏｘ基因家族成员之一，１９９４年。Ｚａｎａｒｉａ 等Ｈ１克隆了Ｓｏｘ９基因，发现它与ＳＲＹ的ＨＭＧ框区域的同源 性大于６０％，基因定位于染色体１７ｑ２４ １１—２５．Ｉ区段内，在 男性睾丸的发育中与ＳＲＹ基因相同，作为转录因子而调控其 下游基因的表达。ＳＲＹ基因并不是直接调节睾丸的发育而是 通过Ｓｏｘ９共同作用才发生作用。Ｆｏｓｔｅｒ等陋１将从三个独立文 库中分离得到的ｃＤＮＡ克隆序列组装出Ｓｏ妇的复合转录单位， 其长度为３９３４ ｂｐ，ｓｏ】【９基因具有一个开放阅读框架（ＯａＦ）， 该框架能够编码５０９个氨基酸，其中１０４—１８２位的７９个氨基 酸残基编码ＨＭＧ盒，与ＳＲＹ基因的ＨＭＧ盒编码序列同源性 高达７ｌ％；除此之外，在其所编码的ｓｏ】【９蛋白ｃ端约１／３处 有一富含脯氨酸、谷氨酰胺和丝氨酸的区域，该区域类似于 某些转达录因子的反式激活域（ｔｒａｎｓａｅｔｉｖａｔｉｏｒｔ／ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ ａｃ． ｔｉｖａｔｉｏｎ ｄｏｍａｉｎ，ＴＡ域），这一非酸性区域在进化上相当保守， 很可能Ｓｏｘ９蛋白因含有ＨＭＧ盒样ＤＮＡ结合基序及该ＴＡ域 而具有转录因子活性。
