新药的研究与开发

溶出度测定的应用范围
1．难溶性（一般指水）药物制成的口服固体 制剂，如口服片剂（普通片剂、分散片、口嚼 片等）、胶囊（硬胶囊、软胶囊等）、颗粒剂 等。
2．治疗量与中毒量接近的药物口服制剂（包 括易溶性药物）。
3．对易溶于水的药物口服制剂，在质量研究 中亦应考察其溶出度，但溶出度检查不一定订 入质量标准。
f2
50 log10
1
1 n
n
Wt(Rt
t 1
0.5
Tt)2
100
溶出曲线比较
当为0各。时当间和点的的差和值差增值大的时总, 和f1的等值于也0时成，比例f1的地值增 大。
相似因子f2与两条溶出曲线任一时间点平均溶 出度的方差成反比,注重具有较大溶出度差值 的时间点,对评价两条溶出曲线中较大差异值 的时间点具有更高的灵敏性,有助于确保产品 特性的相似性。
凡检查溶出度的制剂，不再进行崩解时限的检 查。
溶出速度能够在一定程度上反映药物的吸收情 况，可以作为考察固体制剂内在质量的指标。
固体制剂的崩解与溶出
药物溶出度检查是评价制剂品质和工艺水平的 一种有效手段。
可以比较出处方的优劣；反映主药的晶型、粒 度、处方组成、辅料品种和性质、生产工艺等 的差异；研究辅料、载体和稀释剂对药物溶出 度的影响及其原理；筛选辅料的品种、用量及 最佳处方；考察不同技术和工艺对药物溶出度 的影响，对设计新工艺有着重要的意义。
(纵坐标)对时间t(横坐标)作图，各点连接成直 线。 ④从斜率可求k值
例题1
A、B两片剂溶出实验得到的数据见下表
时间(h) 1 2 3 4 6 7 8 10 12 13 14 18 19 20
A片 y 12 30
48 67
78
88
92 98 100 100
B片 y 30 46 58 73 83 88 92 96 99 100 100
5.改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变 给药途径的制剂。
6.已有国家药品标准的原料药或者制剂。
申报资料项目
（一）综述资料 （二）药学研究资料 （三）药理毒理研究资料 （四）临床试验资料
（一）综述资料
1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书、起草说明及相关参考文献。 6.包装、标签设计样稿。
度、晶型等的不同)、处方、工艺过程、剂型 等对制剂质量的影响关系； ③寻找能与体内参数密切相关的体外参数，作 为制剂质量的控制标准。
单指数模型拟合方程求算特征参数
累积溶出百分率与时间关系符合单指数方程：
yy(1ekt)
kt lg(yy)lgy2.303
单指数模型拟合方程求算特征参数
具体操作方法： ①从实验数据计算得到的各时间的y值； ②确定y∞值及相对应时间； ③在半对数图纸以y∞与累积溶出百分率之差
（四）临床试验资料
28.国内外相关的临床试验资料综述。 29.临床试验计划及研究方案。 30.临床研究者手册。 31.知情同意书样稿、伦理委员会批准件。 32.临床试验报告。
溶出度测定及应考虑的 问题
固体制剂的崩解与溶出
崩解(disintegration)系指固体制剂在检查时 限内全部崩解或溶散成碎粒的过程，除不溶性 包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。
（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少 组份的药物；
（5）新的复方制剂；
（6）已在国内上市销售的制剂增加国内外均 未批准的新适应症
化学药品注册分类
2.改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂。 3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药
品：
（1）已在国外上市销售的制剂及其原料药， 和/或改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制 剂；
在半对数图纸上以对t作图
A线的斜率为-0.094，则kA=0.208； B线的斜率为-0.157，则KB=0.362。
kB k A ，即A片比B片溶出慢。
溶出曲线比较
用变异因子(f1)与相似因子(f2)定量评价溶出曲 线之间的差别。
f1
n
t 1
Rt Tt
n
100
Rt
t1
6.临床试验样品和生物等效性试验样品应检测 溶出度。参比制剂应测定含量和溶出度等，受 试制剂应提供含量、溶出度、稳定性等试验数 据。受试制剂和参比制剂含量差别不能超过 5%。
中国药典溶出度测定方法
测定方法：2010年版二部附录规定溶出度测 定法第一法(转篮法)、第二、三法(桨法)。
除另有规定外，量取经脱气处理的溶出介质 900ml(使药物保持较好的漏槽状态)，注入每 个操作容器内，加温使介质温度保持在 37℃±0.5℃，取供试品6个(片)分别投入6个 转篮(容器)内，调整至规定转速并使其稳定， 将转篮降入容器中，立即开始记时。在规定取 样时间吸取溶液适量，立即经不大于0.8 μm 微孔滤膜滤过，从取样至滤过应在30s内完成， 取滤液，依照各药品项下规定的方法测定，计 算每个供试品的溶出量。
溶出介质
溶出介质有人工胃液，人工肠液，蒸馏水等， 有时还需加入适量的表面活性剂，有机溶剂等。
若介质中加适量有机溶剂如异丙醇、乙醇 （5%以下）或加分散助溶剂如十二烷基硫酸 钠（0.5%以下）等，应有文献依据，并尽量 选用低浓度。
最好用同一批的介质，以保证溶出结果一致。
操作条件
第一、二法操作容器为1000ml圆底烧杯，第 三法采用250ml圆底烧杯。
③制成前体药，改善药物的脂溶性； ④加入透膜吸收促进剂等。
提高Ⅳ型药物的生物利用度
通常考虑采用静脉途径给药。 改善药物溶解度和(或)透膜性，也能一定程度
地提高药物吸收。
《中国药典》收载溶出度测定的 品种
年份 1985 1990 1995 2000 2005
品种数量（个） 7 44 127 183 330
②除0时外第1个时间点的变异系数不得超过20%,从 第2个时间点至最后1个时间点的变异系数应小于10%, 方可采用溶出度的均值;
③两个产品(如试验制剂与参比制剂、变更前后、两 种压力等)应在同样的条件下进行试验（如需采用相 同的仪器，尽可能在同一天进行)，两条曲线的时间 点设置应当一致，至少应有3个点（对于速释制剂， 可选择5、10、15、30、45、60min；对于缓释制剂 可选择1h、2h、3h、5h和8h)；
崩解试验用于检查固体制剂在规定条件下的崩 解情况。
固体制剂的崩解与溶出
崩解是药物从固体制剂中释放和吸收的前提 崩解度不能完全反映固体制剂内在质量，亦不
能反映药物在体内的吸收和呈现药效的情况， 更不能反映药物之间及药物与赋形剂之间的相 互作用。
固体制剂的崩解与溶出
溶出度(dissolution)是指在规定溶出介质中， 药物从片剂或胶囊剂等固体制剂溶出的速度和 程度。
5%
10%
15%
20%
f2值
83
65
50
41
36
判断标准
f1落在0~15之间，且Rt和Tt在任何时间点溶出 度的平均误差不超过15％，则表明两种制型的 溶出度相似或相同。
f2值在50～100之间，两条溶出曲线相似。
进行溶出试验及数据处理时应满 足条件
①每条溶出曲线至少采用12个剂量单位(如片剂12片， 胶囊12粒)进行测定；
量标准。
（三）药理毒理研究资料
16.药理毒理研究资料综述。 17.主要药效学试验资料及文献资料。 18.一般药理学的试验资料及文献资料。 19.急性毒性试验资料及文献资料。 20.长期毒性试验资料及文献资料。 21.过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局部
（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等特殊安全性试验 资料和文献资料。 22.复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影 响的试验资料及文献资料。 23.致突变试验资料及文献资料。 24.生殖毒性试验资料及文献资料。 25.致癌试验资料及文献资料。 26.依赖性试验资料及文献资料。 27.非临床药代动力学试验资料及文献资料。
再注册申请，是指药品批准证明文件有效期满 后申请人拟继续生产或者进口该药品的注册申 请。
化学药品注册分类
1.未在国内外上市销售的药品：
（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料 药及其制剂；
（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新 的有效单体及其制剂；
（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物 中的光学异构体及其制剂；
4. 仿制已有国家标准的药品（口服固体制剂）， 要进行溶出度对比研究。溶出度试验为仿制药 后续进行人体生物等效性研究提供支持，有效 降低不等效的风险；
溶出度测定的应用范围
5.其他：如用于治疗严重疾病的药物、急救或 抢救药物；另外固体制剂的处方筛选及生产工 艺流程制订过程中，也需对所开发剂型的溶出 度做全面考察。
转速的大小也应该保持一致，第一法与第二法 规定50～200rpm，第三法规定25～100rpm。
转篮或搅拌桨必须垂直平衡转动，不得变形或 倾斜，溶出试验时搅拌条件一致。
溶出度参数
求算溶出度参数目的为： ①由体外实验求测出若干参数，用以描述药物
或药物制剂在体外溶出或释放的规律； ②以体外若干参数为指标，比较不同原料(粒
（二）药学研究资料
7.药学研究资料综述。 8.原料药生产工艺的研究资料及文献资料；制剂处方
及工艺的研究资料及文献资料。 9.确证化学结构或者组份的试验资料及文献资料。 10.质量研究工作的试验资料及文献资料。 11.药品标准及起草说明，并提供标准品或者对照品。 12.样品的检验报告书。 13.原料药、辅料的来源及质量标准、检验报告书。 14.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 15.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质
Leabharlann Baidu 问题
哪些药物需要进行溶出度检查？
生物药剂学分类系统
分类依据 ： BCS是依据药物的渗透性 (permeability)和溶解度(solubility)，将药物 分成四大类，I类(即高溶解度，高渗透性)，Ⅱ 类(低溶解度，高渗透性)，Ⅲ类(高溶解度，低 渗透性)，Ⅳ类(低溶解度，低渗透性)。
生物药剂学分类系统
溶解性：高溶解性的药物是指在37 ℃，pH在 1～7.5的范围内，剂量／溶解度比值小于 250ml的药物。在pH1～7.5范围，如果药物单 次最大给药剂量可溶于不多于250ml的介质中， 则认为该药物是高溶解性的。
渗透性：高渗透性药物是指在没有证据说明药 物在胃肠道不稳定的情况下，有90％以上的药 物被吸收。
对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加 新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。
药品注册
仿制药申请，是指生产国家食品药品监督管理 局已批准上市的已有国家标准的药品的注册申 请；但是生物制品按照新药申请的程序申报。
进口药品申请，是指境外生产的药品在中国境 内上市销售的注册申请。
补充申请，是指新药申请、仿制药申请或者进 口药品申请经批准后，改变、增加或者取消原 批准事项或者内容的注册申请。
新药的研究与开发
吴小玉
药品注册
药品注册，是指国家食品药品监督管理局根据 药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟 上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性 等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过 程。
药品注册
药品注册申请包括新药申请、仿制药申请、进 口药品申请及其补充申请和再注册申请。
新药申请，是指未曾在中国境内上市销售的药 品的注册申请。
提高Ⅱ型药物的生物利用度
①制成可溶性盐类； ②制成无定型药物； ③加入适量表面活性剂； ④增加药物的表面积(微粉化技术、固体分散
技术)； ⑤制成包合物； ⑥增加药物在胃肠道内的滞留时间等。
提高Ⅲ型药物的生物利用度
①制成微粒给药系统(脂质体、纳米粒、微乳、 自微乳化系统等)；
②增加药物在胃肠道的滞留时间(制成生物黏 附制剂、胃内漂浮片等)；
f2方法已被美国FDA和我国SFDA采纳，用于 评价制剂条件变更前后溶出或释放特性的相似 性.
溶出曲线比较
当两条溶出曲线完全相同时, f2值为100；当所有时间 点平均累积溶出百分率的差值均为10％，则f2值为50。
表 不同平均差时参比和受试曲线之间的f2值
平均累积 溶出 百分 2% 率的 差值
（2）已在国外上市销售的复方制剂，和/或 改变该制剂的剂型，但不改变给药途径的制剂；
（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制 剂；
（4）国内上市销售的制剂增加已在国外批准 的新适应症。
化学药品注册分类
4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或 者金属元素），但不改变其药理作用的原料药 及其制剂。