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新药研究与开发概论PPT课件

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新药研制与开发PPT课件

新药研制与开发PPT课件
先导化合物发现途径 Nhomakorabea01
高通量筛选
虚拟筛选
02
03
组合化学
利用高通量技术从大量化合物库 中筛选出具有活性的先导化合物。
基于计算机模拟技术预测化合物 与靶点的相互作用，提高筛选效 率。
通过化学合成方法制备具有结构 多样性的化合物库，增加发现机 会。
候选药物优化策略
结构优化
01
通过化学修饰、构效关系分析等手段提高候选药物的活性及选
新药分类
中药、天然药物注册分类，化学 药品注册分类，生物制品注册分 类。
国内外新药研发现状
国内新药研发现状
近年来我国新药研发虽取得显著进展 ，但创新能力仍显不足，药品研发低 水平重复现象比较严重，存在“多、 小、散、乱”的状况。
国外新药研发现状
发达国家由于药品研发基础好、技术 先进，在新药研发领域处于领先地位 ，其研发的新药数量和质量都远高于 我国。
保密技术运用
采用加密技术、访问控制技术等手段， 确保商业秘密不被泄露。
泄密应急处理
制定泄密应急预案，及时采取补救措 施，降低损失。
市场推广策略制定
市场调研
产品定位
了解目标市场、竞争对手、客户需求等信 息，为制定推广策略提供依据。
根据产品特点和市场需求，明确产品的目 标用户和市场定位。
推广渠道选择
营销策略制定
辅料选择
选择适宜的辅料，提高制剂的稳 定性和生物利用度，同时降低不 良反应的发生。
处方优化
通过对比实验和数据分析，对制 剂处方进行优化，提高产品质量 和生产效率。
质量标准建立及稳定性考察
1 2
质量标准制定
根据药物的性质和临床需求，制定合理的质量标 准，包括鉴别、检查、含量测定等项目。

中山大学药学综合课件-第四章 新药研究与开发概论(XS-20070822)

中山大学药学综合课件-第四章 新药研究与开发概论(XS-20070822)

第三章新药研究与开发概论一、新药研究和开发的过程1. 研究阶段：新药的发现和确认。

NCE（New Chemical Entity,新化学实体)2. 开发阶段：各种药学评价、剂型的确定、生产工艺的完善、质量控制和法律程序的完成新药研制流程先导化合物的发现先导化合物的优化临床前研究I期临床II期临床III期临床IV期临床上市需要约13年时间和3亿美元！1、临床前研究•临床前的药理、药效学研究•急性和慢性毒性实验•三致试验（致癌，致畸和致突变）•特殊毒理学研究•药物制备工艺和剂型工艺研究•IND申请（Investigating New Drug, 研究中新药)临床前研究必须解决的问题（1) 药物在试验动物上具有明确的药效学作用；（2) 在动物上药物的吸收和代谢结果可行，并且可能与人体的结果类似；（3) 通过各种毒性试验，没有明显的毒性作用。

生物测试和生物评价•生物活性测试包括体外测试（in vitro)和体内测试(in vivo).•体外测试主要使用离体的酶、完整的细胞、组织标本和器官、微生物等。

•体内测试的重要性在于确定候选的药物在有生命系统中能否达到预期的靶点，产生希望的生理效应，是否有其他的不良反应。

NSCOOMeMe Me H H NR OH ON S COOHMe MeH H NROH O水解酶青霉素青霉素甲酯生物测试的指标•ED 50是指50%的受试动物产生预期生理活性的药物剂量。

•LD 50（半数致死剂量）是指50%受试动物死亡时的药物剂量。

•药物的治疗指数（LD 50与ED 50的比值），越大表示药物越安全。

9550551050100药物效能治疗剂量曲线致死剂量曲线剂量（mg)ED 50LD 50一种镇静药物的治疗和致死剂量－药物效应曲线2、临床研究•I期临床研究：确定新药在人体上的毒性和耐受性，获得药物代谢动力学数据。

•II期临床研究：在少量的病人身上进行新药的药效学研究，确证药物具有明确的疗效，观察药物的安全性和不良反应，确定最佳的用药剂量等。

第1章新药研究与开发概论.

第1章新药研究与开发概论.
药品通用名也是药典中使用的名称。


实用性是指该药品发明能够创造或者使用，并且 能够产生积极效果。


（4）专利的保护

我国专利实行的是早期公开、延迟审查制度，在 专利自申请日起到专利权保护期限的20年中，有 三个不同的阶段。
① 双方互不干涉的过渡期：指从专利申请之后到公 开之前的时间。
② 临时保护期：指专利申请公开后到专利授权之前 的时间。 ③ 保护期：指专利授权以后的有效时间内。任何单 位或个人未经专利权人许可，都不得实施其专利.


对乙酰氨基酚的合成工艺研究
(1) HO HNO3 H2 SO4 HO NO2 HO NH2 Ac2 O (2) NO2 Pt 贵金属铂 Ac2 O O NH 4OH C CH3 HCl NOH C CH3 NHOH HO NHCOCH3
(3) HO
HO
HO
路线1：邻硝基酚副产物难以避免。 路线2：需要贵金属铂；第二步重排不易控制。 路线3：苯酚经Fries重排得对羟基苯乙酮，再和羟胺反 应形成肟，经Beckman重排得到对乙酰氨基酚。




在完成了所有的研究后，研发机构或制药公司将
研究资料整理后向所在国家的管理部门提出新药
申请(New Drug Application, NDA)，还需 要数月或数年获批准后才可能上市。
第二节 药物合成研究和质量标准
（The Synthetic Research and Quantity Standard of Drugs）

新药的开发阶段是居于新药的发现研究和市场化
之间的重要过程。这一阶段主要分为二个部分，
前期开发和后期开发。

进入新药研究与开发阶段的具有一定活性的新化 合物称之为研究中的新药（Investigating New Drugs，IND）。

新药研究与开发03 PPT课件

新药研究与开发03 PPT课件

3.2.1.2 人体药代动力学试验① 人体药代动力学试验：根据人体耐受性试验确定的剂量
范围，测定药物浓度的历时性变化，进行药代动力学分析， 研究药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄的动态变化 规律
人体药代动力学试验流程如下图所示：
3.2.1.2 人体药代动力学试验②
SFDA批件 药检部门签发的药 品质量检验报告 研究者手册 临床前实验资料 申报者 研究者 签订试验合同书 查阅临床前实验资料 制定试验方案和知情同意书样稿 提交伦理委员会讨论 具有任职行医资格 具有试验方案中所要求的专业知识和经 验 对临床试验研究方法具有丰富经验或能 得到本单位有经验研究者指导 熟悉申办者提供的临床试验有关资料和 文献 熟悉临床试验管理规范 遵守国家有关法律法规和道德规范
新药的特殊人群药动学研究；
个体差异和不同种族差异（遗传因素的影响）的药动学研究。
3.2.2 Ⅱ期临床试验
目的——初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安 全性，还包括为III期临床试验方案的设计和给药剂量的确 定提供依据 方法——此期的研究设计可以根据具体的研究目的，采用 多种形式，包括随机盲法对照试验 适度的有效性与安全性的平衡点——药物小剂量时毒性低 却无效，强效的剂量又会产生高毒性，故通过较小的适应 症患者群来决定合理的剂量范围，就需要足够的临床评判 指标与临床药理学家的才智相结合
《药品注册管理办法》附件——分别对中药和天然药物、化学药
品、生物制品的临床试验，作出了一些具体规定
临床试验包括生物等效性试验——必须遵循GCP和赫尔辛基宣言，
并且应由具备药物临床试验资格的机构承担
临床试验分期——I、II、III、IV期，在某些特殊情况下，经SFDA
批准也可仅进行II期、III期临床试验或仅进行III期临床试验 例如：AZT的临床试验只进行了106天，发现能显著增加病人存活率， FDA批准其上市之前用于治疗4000多名艾滋病患者。

药物化学--新药的研究与开发简介 ppt课件

药物化学--新药的研究与开发简介 ppt课件

能写出新药开发基本途径，先导化合物、 前药、软药的定义，先导化合物发掘的基 本途径与优化的基本方法，有机药物化学 结构修饰的目的与基本方法
学习目标
能应用结构修饰的基本原理与方法解决药 物临床应用出现的问题
能解释药物结构修饰前后的不同点和对其 临床应用的意义
本章结构图
新药的研究与开发简介 先导化合物的发掘 先导化合物的优化
第一节 先导化合物的发掘
科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设 计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药 理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE) 或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），因此先导化合物的发掘便成为现代 新药研究的出发点。
有机药物的化学结构修饰 同步测试 实训项目
药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成 具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本 思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化 合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构 或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这 些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和 方法，简称新药设计(Drug Design)。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海 洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很 好材料。
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。 自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代 谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀 （Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一 种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代， 科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良， 从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需 要种类的发酵产物。

第3章中药新药研究与开发PPT课件

第3章中药新药研究与开发PPT课件
超细粉碎技术结合机械粉碎和气流粉碎原理，利用物料 在高速气流作用下获得的巨大动能以及高速气流对物料的剪 切作用，使物料颗粒在粉室中进行高速碰撞，剧烈摩擦，从 而达到粉碎物料的目的。目前利用该技术开发的中药品种有 西洋参、人参、珍珠、三七、花粉等诸多品种。
2 提取技术
2．1 微波萃取技术 微波萃取技术是指将中药有效成分的提取过程或提 取前处理过程置于微波场，利用微波场的特性和优点来强化有效成分 浸出的新型提取方法。微波是频率介于300 MHz~300 GHz之间的电磁波， 它不仅具有很强的穿透性，而且还有很高的加热效率。与传统的溶剂 提取法相比，由于微波有很强的穿透性、高的加热效率和破碎植物细 胞壁的能力，加快了有效物质的溶出，使许多难溶物质在微波电磁场 的作用下得到较好的溶解，不仅提高了提取效率，缩短了提取时间， 还能大大节约能源。另一方面微波的快速高温处理可以将细胞内某些 降解有效成分的酶灭活，从而使这些有效成分在药材保存或提取时间 内不会遭到破坏。 采用微波辅助萃取法和水提法提取甘草黄酮，并用均匀设计考察及优 化微波萃取甘草黄酮的实验条件，发现用微波萃取法得到的甘草黄酮 的含量(24．6 mg·g-1 )明显优于水提法(11．4 mg·g-1）。
2、浓缩与干燥工艺
浓缩、干燥工艺应主要依据物料的理化性质、制剂 的要求，影响浓缩、干燥效果的因素，选择相应工艺 路线，使所得物达到要求的相对密度或含水量，以便 于制剂成型。对含有热不稳定成分、易熔化物料的浓 缩与干燥，尤其需要注意方法的选择，以保障浓缩物 或干燥物的质量。
（二）工艺条件
工艺路线初步确定后，对采用的工艺方法， 应进行科学、合理的试验设计，对工艺条件进行 优化。工艺的优选应采用准确、简便、具有代表 性、可量化的综合性评价指标与合理的方法，对 多因素、多水平同时进行考察。

《新药研究概论》课件

《新药研究概论》课件
靶点选择
选择与疾病发病机制相关的靶点，并进行初步验证。
靶点验证
通过生物学实验和计算机模拟等方法，对新靶点进行 功能和结构验证。
靶点作用机制研究
深入探讨靶点在疾病发生发展中的作用机制，为后续 药物设计提供理论依据。
药物筛选与合成
化合物库的建立
01
根据靶点结构和性质，建立相应的化合物库。
药物筛选
02
通过体外和体内实验，对化合物库中的化合物进行活性筛选，
新药研发的目标是发现和开发安全、 有效、质量可控、有自主知识产权的 创新药物，用于预防、治疗和诊断疾 病。
新药研发的流程
靶点发现与验证
通过基因组学、蛋白质组学等技术 手段，寻找与疾病相关的靶点，并 进行验证。
药物设计与合成
根据靶点结构和生物学特性，设计 并合成新的药物分子。
药物筛选与优化
通过体外和体内试验，筛选出具有 良好药理活性和安全性的候选药物 ，并进行结构优化。
推动科技进步
新药研发需要多学科交叉合作，涉及生物技术、化学、医学等多个领 域，是科技进步的重要推动力。
促进经济发展
新药研发是高技术产业的重要组成部分，对经济增长具有重要贡献。
提升国际竞争力
加强新药研发有助于提升我国在国际医药领域的地位和竞争力，促进 国际合作与交流。
02 新药发现阶段
靶点发现与验证
VS
销售策略
通过学术推广、渠道拓展、价格策略等方 式，提高新药的知名度和市场占有率，促 进销售增长。
05 新药研发的挑战与未来发展
新药研发的挑战
高风险与高投入
新药研发需要经过长时间的试验和验证，投入大量的人力 、物力和财力，但成功率相对较低，回报周期长。
法规与伦理限制

新药研究与开发ppt课件

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19
19
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Alimta 合成
13
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2014 年市场情况
15
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2015年1-3季度
16
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世界肺癌大会（WCLC）
17
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第十六届世界肺癌大会（WCLC）已于2015年9月6日如 期举行。作为肺癌领域最大的国际会议之一，WCLC云 集了世界范围内的优秀临床医生和科学研究者，一起 于为期4天的会议中探讨和交流领域内的最新研究进展。
9
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研发背景
Alimta是普林斯顿大学化学系教授 Edward C. Taylor 和礼来公司（Eli Lilly）合作研发出来的， 被美国FDA批准作为恶性胸膜间皮瘤的一线药 物和非小细胞肺癌一线和二线标准用药，2005 年在中国上市。
石全（Chuan Joe Shih）博士 泰勒 Homer Pearce
当地时间9月8日，吉林省肿瘤医院院长程颖教授发表 了［吉非替尼联合/不联合培美曲塞一线治疗EGFR（表 皮生长因子）突变的东亚晚期NSCLC患者的开放性、Ⅱ期研 究］的口头报告。此项研究（暨JMIT研究）是一项随 机、多中心、开放、平行对照的II期研究，以EGFR活 化突变的东亚人群为研究对象。
18
培美曲塞通过运载叶酸的载体和细胞膜上的叶酸结合蛋白运输系统 进入细胞内。一旦培美曲塞进入细胞内，它就在叶酰多谷氨酸合成 酶的作用下转化为多谷氨酸的形式。多谷氨酸存留于细胞内成为胸 苷酸合成酶和甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶的抑制剂。多谷氨酸化在 肿瘤细胞内呈现时间 - 浓度依赖性过程，而在正常组织内浓度很低。 多谷氨酸化代谢物在肿瘤细胞内的半衰期延长，从而也就延长了药 物在肿瘤细胞内的作用时间。
3

02章新药研究与开发概论

02章新药研究与开发概论

先导物的优化
先导化合物的优化（Lead optimization）。先导 物优化的特征是建立结构与活性的关系，简称构 效关系（Structure-activity relationship, SAR）。 这里所说的活性是泛指的生物活性，包括了药效、 药代、毒性等。构效关系的研究可以是定性的评 价，也可以是定量的研究，后者又分为二维和三 维定量构效关系研究（2D-, 3D-QSAR）。 研究构效关是实验性的总结和概括，但构效关系 的方法学和参数的研究，有许多理论问题。通过 构效分析，进一步指导设计与合成，再经体内外 活性评价，循环反馈，最终获得优化好的化合 物—候选药物（Drug candidate）。
先导物的发现
新药研究的物质准备是化合物的搜集和制备，通 过活性筛选，对达到所设定活性指标的化合物， 定为入选的苗头化合物（Hit），再经不同的模型 和提高活性强度的标准，以及化合物的结构类型 和专利考虑等多种因素，从苗头化合物中确定先 导化合物，这就是先导化合物的发现（Lead discovery）。先导化合物是指新发现的对某种靶 标和模型呈现明确药理活性的化合物。先导物可 以是已知的化合物，但其活性应是新发现的。当 然，先导物的化学结构最好也是新颖的。先导物 可以从多方面的来源得到：天然产物，化学合成 化合物，生物合成化合物等。
第二节 分子的多样性－先导化合物的发现
（Molecular Diversity－Lead Discovery）
一、天然产物具有多样性，是先导化合物的重要 来源 自然界生物的多样性决定了天然化合物的多样性。 植物、动物、微生物以及海洋生物等在物竞天择 的环境和进化过程中，为了自身的生存和种群的 繁衍，制造了各色各样的代谢物质，这些物质往 往会保护自己免被周围环境的生物或不适条件所 毁灭。青霉菌产生青霉素并向周围分泌，抑制与 其共存的“异己”生长；一些植物为了保存自己 不被动物吃掉，产生诸如有强心作用的苷类或作 用于中枢神经系统的生物碱，或产生有不愉快味 道、引起呕吐的物质等；动物脏器中提炼的激素， 虽然有些可直接作为药物，但更多作为先导物

中药新药研究与开发PPT课件

中药新药研究与开发PPT课件
各环节的研究工作必须符合《世界医学 大会赫尔辛基宣言》（即公正、尊重人格、 力求使受试者最大程度受益和尽可能避免伤 害）的要求。
43
GCP 内容
消费者权益的保障： 知情同意书 伦理委员会
44
GCP 内容
伦理委员会由医药相关专业人员、非医 药专业人员、法律专家及来自其他单位的人 员，至少五人组成，并有不同性别的要求 。
药理毒理研究
＊药理毒理研究资料综述。
＊主要药效学试验及文献资料。
＊一般药理研究的试验及文献资料。
＊急性毒性试验及文献资料。
＊长期毒性试验及文献资料。
＊过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验 研究和文献资料。
＊复方制剂中多种成份药效、毒性、药代动力学相互影响的试验及文献资料。
审批过程。
13
国家政策导向
•
国家鼓励研制新药，对创制的新药
及治疗疑难危重疾病的新药实行加快审
批（艾滋病、癌症等）。
14
药品标准
• 国家药品标准，指国家为保证药品质量制
定的质量指标，检验方法以及生产工艺等技术 要求，包括《中华人民共和国药典》《药品注 册标准和其它药品标准》
注册标准，国家药监局批准给申请人特定 药品标准。
※ 直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。
40
药理毒理研究资料
※ 药理毒理研究资料综述。 ※ 主要药效学试验及文献资料。 ※ 一般药理研究的试验及文献资料。 ※ 急性毒性试验及文献资料。 ※ 长期毒性试验及文献资料；依赖性试验及文献资料。 ※ 过敏性、溶血性和局部刺激性等主要与局部、全身给药相关的特
生产企业必须执行 有待转正
15
中药、天然药物注册分类

《新药研制与开发》课件

《新药研制与开发》课件
《新药研制与开发》ppt课件
目录
• 新药研制概述 • 新药发现与靶点验证 • 临床前研究与药学研究 • 新药临床试验与审批上市 • 新药上市后的监测与评价
01
新药研制概述
新药的定义与分类
总结词
明确新药的定义，了解新药的分类标 准。
详细描述
新药是指未被批准上市的药物，包括 创新药物和改良型药物。根据新药的 来源和特点，可以分为化学药、生物 药和中成药等不同类型。
试验提供科学依据。
药学研究还需要进行药物制剂的工艺验证和质量控制 ，以确保药物制剂的稳定性和一致性。
药学研究是新药研制过程中的重要阶段，主要 涉及药物的理化性质、药效学、药代动力学等 方面的研究。
药学研究需要综合考虑药物的稳定性、安全性和 有效性，以确保药物在临床应用中的安全性和有 效性。
药效学研究
药代动力学研究还需要进行药 物相互作用的研究，以了解药 物与其他药物或食物相互作用 的可能性。
04
新药临床试验与审批上市
Ⅰ期临床试验
总结词
初步安全性评估
总结词
小规模试验
详细描述
Ⅰ期临床试验是新药研发的早期阶段，主要目的是评估新 药在人体中的安全性和耐受性，确定药物的有效剂量范围 ，以及初步探索药物的治疗效果。
药物体外活性评价
细胞模型
建立靶点相关的细胞模型，模拟药物作用环境，评估候选药物在细胞水平上的活性。
药效学评价
通过药效学实验，如细胞增殖、凋亡、信号转导等实验，对候选药物的疗效和作用机制进行评估。
03
临床前研究与药学研究
药学研究
药学研究的目标是确定药物的剂型、给药途径 、制备工艺和质量控制标准等，为后续的临床
据。
药物经济学评价

第四章 新药研究概论 PPT课件

第四章 新药研究概论 PPT课件

1. 天然生物活性物质作为先导物
• 天然生物活性物质来源广泛
– 植物 – 动物 – 微生物 – 海洋生物 – 矿物
• 天然生物活性物质的特点
– 新颖的结构类型（分子多样性） – 独特的药理活性 – 资源有限及地域性差异 – 有效成分含量很低 – 大多数结构复杂，作用强度不同
一、天然生物活性物质
（一）青蒿素
青蒿素是我国学者自黄花蒿分离出的倍半萜类化 合物，具有强效抗疟作用。青蒿素分子中含有的过 氧键证明是必要的药效团。由于青蒿素的生物利用 度较低，而且复发率较高，对其进行优化获得一些 更好的治疗各种疟疾的药物。
O OO
O
O 青蒿素
O OO
O
OR
R=H 二氢青蒿素
R=CH3蒿甲醚 R=COCH2CH2COOH 琥珀酸单酯钠青蒿琥酯
• 药物分子设计 Molecular Drug Design
– 概念及内容
• 先导化合物 Lead Compound
药物作用的三个重要相
给药剂量
剂型崩解药物溶出
可被吸收的药物 药物利用度
吸收、分布、代谢、排泄
可产生作用的药物 生物利用度
药物与靶点相互作用
药剂相 药代动力相 药效相
效应
Molecular drug design
第四章 新药研究概论
Outline of Drug Research
新药研究概论
• 引言 Introduction
• 先导化合物的产生 Lead discovery
• 先导化合物的优化 Lead optimization
第一节 引言
• 新药研发 R&D of New Drugs
– 新药
– 新药研发过程 – 新药研发涉及学科 – 新药研发特点
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➢ 药品的生产：GMP（good manufacturing practice)
➢ 临床前的实验研究：GLP( good aboratory practice)
➢ 临床研究：GCP(good clinic practice)
第二节药物合成研究和质量标准
➢ 一药物合成与工艺研究
➢ 一方面：合适的合成路线来合成化合物
N HO H
HO
NHCOCH3
O
NO H
二新药的开发阶段
前期开发和后期开发 1：前期开发研究： ➢ 包括：临床前病理学研究，研究中新药的制备，临
床前各类研究，有选择的Ⅰ期临床研究和早期的Ⅱ 期临床研究。
2：后期开发研究： 主要涉及大量的临床研究工作，以及这些临床前及 临床中所得到的数据的整理和药物的工艺化过程。
3：临床研究ⅠⅡⅢ期，各期研究所解决的问题不同。
场价值和经济意义。 ➢ 新药的研究----新化学实体（ New Chemical
Entity, NCE） ➢ 新药的开发----药物 ➢ 新药的研究和开发的关键是发现新药，也就是要发
现结构新颖的，有自主知识产权保护的新化学实体 (NCE)，这是一个创造性和探索性的研究工作，需要 多学科的相互配合，其中包括药学、生物学科、化 学学科和临床医学等学科。
药物研究中中各研究分支学科之间的相 互作用和关系
化合物设计
药理、药效毒理、药物代谢研究
化学、物理等性质研究
定性、定量构效关系研究
生物评价
生物、生物化学、 生物物理性质研究
一药物发现的过程
新药的发现，大体可以分成四个阶段：
➢ 靶分子的确定和选择 ➢ 靶分子的优化 ➢ 先导化合物的发现 ➢ 先导化合物的优化
➢ 以上两个方面是药理学为创制新药所作的必需 准备。剩下的两个环节，则是药物化学的主要 任务。
先导化合物的寻找和发现
➢ 先导化合物(Lead compound, 又称原型物，或先导 物)，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活 性的化学结构。先导物未必是好药。由于活性不很 强，药动性质不合理，特异性不强，毒性大，不能 作为药用，但为我们提供了可供改造的线索。
➢ 药物的创制，就是构建具有预期药理活性的新药(新化 学实体, New Chemical Entity)。其特点就是:周期长， 风险大，回报丰厚。
➢ 据统计：13年时间，3亿美元。这就需要对此工程整体 有充分理智的认识，使整个研究工作建立在比较合理的 基础之上，提高成功的概率，尽可能地降低不必要的财 力、人力和物力的耗费。
第二章新药研究与开发概论 Brief Introduction of New Drug Research & Development
第一节新药开发的基本途径与方法 (Process and Method of New Drug Research and Development)
研究阶段和开发阶段： ➢ 有重叠，但各有侧重。 ➢ 研究阶段强调学术和技术意义。开发阶段则强调市
➢ 临床研究Ⅰ期：健康的志愿者· 不对其疗效进行评价。
➢ 临床研究Ⅱ期：病人.主要是确定试验药品的药效学 作用.通过与对照药的比较，了解其治疗价值和安全 性：确定新药的适应证及最佳治疗方案,包括剂量、 给药途径、给药次数，疗程等：考察新药的不良反 应及其危险性。
➢ 临床研究Ⅲ期：随机
规范化的管理和要求
➢ 先导化合物的寻找和发现是在对靶分子研究和认识 的基础上开展的工作。在选定靶分子后，接着要寻 找对靶分子有较高亲和力，且能产生较高活性和选 择性的先导化合物。亲和力是指配基和酶或受体结 合的紧密程度：活性表示配基与靶分子结合后，产 生生化或生理响应的能力：而选择性表示配基识别 所作用靶分子，而不和其他靶分子产生相互作用的 能力。
➢ 一方面：工艺研究和工艺优化，为工业 化大生产做准备
组合化学：一种新的合成策略
NH2
HO
N
R
Cl
O
COOH Cl
O NHFromc
FromHN R
O
O
HO N
R
Cl
N
R' O
N R
Cl
N
O
OH
工艺研究的根本原则：以最小的
பைடு நூலகம்
消耗，获得最大的效益，但产生
最小的污染
OH
HO
NO 2
HO
NH2
NO2
Pt/C
靶分子的确定和选择
➢ 靶分子的确定和选择是新药研究的起始工作，影响靶 分子确定的因素很多，主要有用于治疗的疾病类型， 临床要求，筛选方法和模型的建立。近年来由于科学 技术的发展，特别是生物技术的发展，使许多与临床 疾病有关的受体和酶被克隆和表达出来，更加方便了 靶分子的确定和选择。
➢ •药物作用的生物学靶点：受体(52%)、酶(22%)、 离子通道(6%) 和核酸(3%)。已知靶点的数量约 450个。
➢ 当导致疾病的病理过程中由某个环节或靶点被抑制或 切断，即达到治疗的目的。所以靶点的选择是新药的 起点。但如何利用分子生物学来发现诸如酶和受体等 新靶点，就显得十分重要。
靶分子的优化
➢ 靶分子的优化是指在确定了所研究的靶分子后， 对该靶分子的结构及其与配基的结合部位、结 合强度以及所产生的功能等进行的研究。通过 研究要弄清楚酶（或受体）和配基结合后产生 功能的强度和持续时间，以及激动剂和拮抗剂 之间的活性差别。靶分子可以发展成为筛选的 工具，或用于高通量筛选。在此基础上还可以 研究这些靶分子（多为酶或蛋白）的X-射线单 晶衍射，便于开展计算机辅助药物设计。
➢ 涉及药学及生物学科、化学学科、临床医学等多个领域。 只有将这一系统工程中的各个环节统筹协调，合理安拍， 才能使新药的研究和开发顺利进行，获得安全、有效、 可控的药品，为人民的健康服务。
➢ 随着科学的发展，新药的创制也有过去的随机偶然发现， 逐渐走向系统化，甚至可以通过药物分子设计 (Molecular drug design)来简化和缩短药物开发过程。
先导化合物的优化
➢ 先导化合物的优化是在确定先导化合物 后所展开的进一步研究，对于先导化合物 物，不仅要求其具有亲和性；一定的活性 和选择性，还应该有较好的生物利用度、 化学稳定性，以及对代谢的稳定性。影响 这些特性的是化合物内在的理化性质，开 展对先导化合物的结构优化的目的是要为 了获得药效最佳、副作用最少的新化学实 体。