阿司匹林的制备

阿司匹林的制备

摘要：较全面地介绍阿司匹林，并通过实验分别用浓硫酸、浓磷酸，吡啶和乙酸 钠做催化剂，由水杨酸与乙酸酐合成阿司匹林（乙酰水杨酸），比较四种催化剂 对合成阿司匹林的催化作用，发现乙酸钠的催化作用最好。

关键词： 阿司匹林、乙酰水杨酸、催化、吡啶。

一、 阿司匹林简介：

中文名称：阿斯匹林 （解热镇痛药 ）阿司匹林 （退热药 ）

中文俗名 ：醋柳酸、巴米尔、力爽、塞宁、东青等

英文名称 ： Aspirin

拉丁名称 ： Aspirin

化学普通命名法 ：乙酰水杨酸， acetylsalicylicacid

化学系统命名法 ：2-（ 乙酰氧基 ） 苯甲酸

IUPAC命名法： 2-ethanoylhydroxybenzoicacid

分子结构式为 ： C9H8O4

分子相对质量 ： 180.16 为白色结晶或结晶性粉末；无臭或微带醋酸臭，味微酸，易溶于乙醇，溶于 氯仿和乙醚，微溶于水，性质不稳定， 在潮湿空气中可缓缓分解成水杨酸和醋酸 而略带酸臭味，故贮藏时应置于密闭，干燥处，以防分解。

发展史 ：

阿司匹林是一种历史悠久的解热镇痛药，诞生于 1899年3月6日。早在 1853 年夏尔，弗雷德里克·热拉尔 （Gerhardt）就用水杨酸与醋酐合成了乙酰水杨酸， 但没能引起人们的重视； 1898年德国化学家菲利克斯· 霍夫曼又进行了合成， 并 为他父亲治疗风湿关节炎， 疗效极好；

1899年由德莱塞介绍到临床， 并取名为阿 司匹林 （Aspirin） 。到目前为止，阿司匹林已应用百年，成为医药史上三大经典药 物之一，至今它仍是世界上应用最广泛的解热、 镇痛和抗炎药， 也是作为比较和 评价其他药物的标准制剂。

目前阿司匹林在临床上主要应用于以下几种情况：

（1）、镇痛、解热 可缓解轻度或中度的疼痛，如头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛及月经痛，也用于感 冒、流感等退热。本品仅能缓解症状，不能治疗引起疼痛、发热的病因，故需同 时应用其他药物参与治疗。

（2）、消炎、抗风湿

阿司匹林为治疗风湿热的首选药物， 用药后可解热、 减轻炎症， 使关节症状 好转，血沉下降， 但不能去除风湿的基本病理改变， 也不能预防心脏损害及其他 合并症。

（3）、关节炎 除风湿性关节炎外， 本品也用于治疗类风湿性关节炎， 可改善症状，

为进一 步治疗创造条件，对于炎症引起的骨骼肌肉疼痛有缓解作用。

（4）、抗血栓 阿司匹林在体内能抑制血小板的释放， 对血小板聚集有抑制作用， 阻止血栓 形成，临床可用于预防暂时性脑缺血发作、 心肌梗塞、心房颤动、 人工心脏瓣膜、 动静脉或其他术后的血栓形成。也可用于治疗不稳定型心绞痛。

临床上还应用于（川崎病：皮肤黏膜淋巴结综合症），减少炎症反应和预防 血管内血栓的形成。

目前，合成阿司匹林的方法不是很多， 虽然形式不同， 但本质上均是以水杨 酸和乙酸酐为原料，通过酰化反应，将水杨酸的酚羟基酰化，合成乙酰水杨酸。 本论文通过四种催化剂合成阿司匹林，比较不同催化剂对阿司匹林的催化作用。

阿司匹林的合成

通常阿司匹林用乙酸酐作酰化剂将水杨酸酰化而得，而选用的催化剂 不同，对其合成产品的后处理、质量、产率、成本有着重要的影响。其反 应是如下：

1．浓硫酸催化合成

实验原理 ： 在浓硫酸催化下由水杨酸与醋酸酐进行酯化反应得到。水杨酸

可由 水杨酸甲酯（即冬青油）水解制成。反应式如下：

主要试剂 ：水杨酸（ CP），醋酸酐（ CP）, 硫酸（ AR）, 饱和碳酸氢钠溶液， 冰蒸馏水。

实验步骤 ：（1） 在干燥的锥形瓶中放入称量好的水杨酸 （2g0.045mol） 、乙酐

（5ml5.4g0.053mol） ，滴入 5 滴浓硫酸， 轻轻摇荡锥形瓶使溶解， 在

80~90℃ 水浴中加热约 15min ，从水浴中移出锥形瓶， 当内容物温热时慢慢滴入 3~5mL 冰水，此时反应放热，甚至沸腾。反应平稳后，再加入 40mL

水，用冰水浴

冷却，并用玻棒不停搅拌，使结晶完全析出。抽滤，用少量冰水洗涤两次，

得阿斯匹林粗产物。

（2） 将阿斯匹林的粗产物移至另一锥形瓶中，加入 25mL 饱和 NaHCO3溶

液，搅拌，直至无 CO2气泡产生，抽滤，用少量水洗涤，将洗涤液与滤液 合并，弃去滤渣。先在烧杯中放大约 5mL浓盐酸并加入 l0mL 水，配好盐酸

溶液，再将上述滤液倒入烧杯中，阿斯匹林复沉淀析出，冰水冷却令结晶 完全析出，抽滤，冷水洗涤，压干滤饼，干燥。 注意事项 ：乙酰水杨酸受热后已发生分解，分解温度为 128～135?C, 因此

重结晶时不宜长时间加热，控制水温，产品采取自然晾干。

阿司匹林的传统合成方法是用浓硫酸或浓磷酸作催化剂， 以水杨酸和乙酸酐 反应合成。此法副产物多，设备腐蚀严重，污染环境。

2．碳酸钾催化合成

实验原理 ：用碳酸钾代替浓硫酸或浓磷酸作催化剂合成阿司匹林。

实验步骤 ： （1） 将0．029mol（2g） 水杨酸．一定量的乙酸酐和无水

K2CO催化剂加 到 50mL干燥的锥形瓶中，水浴加热搅拌惫时间。反应结束后，加入 pH值为 3～4 的40mL冰水。然后将锥形瓶置于冰水中冷却，使结晶完全，减压过滤，用少量冰 水洗涤结晶 2次，即得粗产品阿司匹林。

（2） 将粗产品转移至烧杯中，在搅拌下加入饱和碳酸氢钠溶液，直至无 CO： 气体产生。减压过滤，除去不溶白色聚合物，将滤液倒入盛有浓盐酸的烧杯中， 搅拌，有白色产物析出。将此烧杯置于冰水中冷却，使结晶完全，过滤，少量冷 水洗涤结晶 2～3次，真空干燥，得阿司匹林产品。

分析及比较 ：（ 1） K2CO，作为催化剂合成阿司匹林具有较好的催化效果．克服 了浓酸作催化剂时对设备的腐蚀，造成环境污染等缺点。

（2）本实验最佳条件是：水杨酸 0．029mol，反应物料的量比 n（ 水杨酸）： n（ 乙酸酐 ）=1 ：1．75，反应温度 60℃，反应时间 30min，催化剂用量为 1．45mmo，l 产率达 78．8％，实验重现性好， 产品质量佳。

（3）在此合成实验中，乙酸酐量少，反应速度慢，且不完全，产率低；乙 酸酐量过大，可能会溶解阿司匹林和消耗催化剂。 从而影响催化效果和降低产率。

3．三氯稀土催化合成

实验原理 ： 以三氯稀土作为路易斯酸，可溶性强，对设备腐蚀性低，以它为催 化剂，产率可高达 90%。

实验步骤 ：加入 25g水杨酸和 35ml 新蒸乙酸酐和 0.4g的三氯稀土在三颈漏斗， 瓶口分别装温度计，带 CaCl 的干燥管的冷凝回流管。沸水浴上回流一段时间。 加水 200ml, 并置于冰水浴中冷却，使结晶完全。用布氏漏斗抽滤析出产品， 用少量冷水洗涤数次。抽干，得到粗产品。然后纯化，最后在恒温箱中干燥。 方法分析及比较 ： 此方法反应的最佳条件是水杨酸与乙酸酐的物质的量之比为 1∶ 2.0.以三氯稀土作催化剂，其催化效果与浓硫酸作催化剂相当，但是它克服了硫 酸腐蚀设备的缺点， 三氯稀土和水可以回收，

在稀土三氯化物中， 效果最好的是 YCl 。只是成本较高，且作为药物合成对于其毒性要慎重考虑．

4. 活性炭固载 SnC1· 5H：0 催化剂合成 通过用活性炭固载 SnCl· 5H：0作为催化剂催化合成阿司匹林，当水杨酸 2．5g， 乙酸酐5mL，反应时间 16min，反应温度 8O一85℃，活性炭固载 SnC1·5H：0的量 为 1．5g时取得很好的催化合成效果，产率高达 88．4％。该催化剂具有催化活性 高、反应时间短、易分离、无污染的特点，符合绿色生产的要求，且具有较高的 实用价值， 可代替其它催化剂。 其催化效果良好， 不仅改善了传统用的催化剂硫 酸带来的腐蚀设备，环境污染等缺点，而且比活炭固载 A1C1，催化的产率高 [1 引。该催化剂还可以通过简单的操作便可回收利用， 符合绿色生产的要求， 具有 投入工业生产的价值。

还可以用强酸树脂环境友好催化合成

二、阿司匹林的制取（实验部分一）

一、实验目的：

1．了解阿司匹林制备的反应原理和实验方法。

2．通过阿司匹林制备实验，初步熟悉有机化合物的分离、提纯等方法。

3．巩固称量、溶解、加热、结晶、洗涤、重结晶等基本操作。

二、实验原理水杨酸分子中含羟基(— OH)、羧基(— COOH)，具有双官能

团。本实验采用以强酸为硫酸 [1] 为催化剂，以乙酐为乙酰化试剂，与水杨酸的 酚羟基发生酰化作用形成酯。

反应如下： 引入酰基的试剂叫酰化试剂，常用的乙酰化试剂有乙酰氯、乙酐、冰乙酸。本实 验选用经济合理而反应较快的乙酐作酰化剂。

副反应有：

制备的粗产品不纯，除上面两副产品外，可能还有没有反应的水杨酸等杂质。

本实验用 FeCl3检查产品的纯度，此外还可采用测定熔点的方法检测纯度。 杂质中有未反应完酚羟基，遇 FeCl3呈紫蓝色。如果在产品中加入一定量的 FeCl3，无颜色变化，则认为纯度基本达到要求。

利用阿斯匹林的钠盐溶于水来分离少量不溶性聚合物。

三、实验试剂水杨酸 2.00g(0.015mol)，乙酸酐 5mL(0.053mol)，饱和

NaHCO3(aq)， 4mol/L 盐酸，浓流酸，冰块， 95%乙醇，蒸馏水，

1%FeCl3。

四、实验仪器 150mL 锥形瓶， 5mL 吸量管(干燥，附洗耳球)，100mL、250mL、 500mL 烧杯各一只，加热器，橡胶塞，温度计，玻棒，布氏漏斗，表面皿，药 匙， 50mL 量筒，烘箱。

五、实验步骤及注意事项

注释：1、参考数据：

2、注意事项

1）、实验在通风橱中进行，因为乙酸酐具有强烈刺激性，并注意不要粘在皮肤 上。 2）、仪器要全部干燥，药品也要实现经干燥处理。

3）、醋酐要使用新蒸馏的，收集 139~140℃的馏分。长时间放置的乙酸酐遇空气 中的水，容易分解成乙酸。

4）、要按照书上的顺序加样。否则，如果先加水杨酸和浓硫酸，水杨酸就会被 氧化。

5）、水杨酸和乙酸酐最好的比例为 1：2或 1： 3

6）、本实验中要注意控制好温度 （85－90℃ ）,否则温度过高将增加副产物的生成， 如水杨酰水杨酸、乙酰水杨酰水杨酸、乙酰水杨酸酐等。

7）、将反应液转移到水中时，要充分搅拌，将大的固体颗粒搅碎，以防重结晶 时不易溶解。

3、思考题

1、反应容器为什么要干燥无水？以防止乙酸酐水解转化成乙酸

2、为什么用乙酸酐而不用乙酸？不可以。由于酚存在共轭体系，氧原子上的电 子云向苯环移动， 使羟基氧上的电子云密度降低， 导致酚羟基亲核能力较弱， 进 攻乙酸羰基碳的能力较弱，所以反应很难发生。

3、加入浓硫酸的目的是什么？

浓硫酸作为催化剂。①水杨酸形成分子内氢键，阻碍酚羟基酰化作用