H型高血压的临床研究进展
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H型高血压的临床研究进展
邢潇萌;郑刚
【摘 要】近年来,随着高血压流行病学的研究进展,越来越多的因子被证实与心血管事件的发生相关,如糖尿病、高血脂等.半胱氨酸作为最新发现的危险因子,既往研究证实了高血压在心血管疾病方面的危险性.临床上称高血压患者合并高同型半胱氨酸(Hcy)血症为H型高血压.近年来研究也证实了高Hcy血症是心血管系统疾病发生发展的独立危险因素.此外,高血压与高Hcy血症具有协同作用.H型高血压的临床治疗在降低血压的同时降低Hcy,进而达到减少心脑血管不良事件发生的目的.
【期刊名称】《医学综述》
【年(卷),期】2018(024)022
【总页数】5页(P4400-4403,4410)
【关键词】H型高血压;同型半胱氨酸;心血管疾病;流行病学
【作 者】邢潇萌;郑刚
【作者单位】天津市第三中心医院分院心内科,天津300250;天津市第三中心医院分院心内科,天津300250
【正文语种】中 文
【中图分类】R544
高血压是常见的慢性病之一，与诸多心血管疾病相关，如冠状动脉粥样硬化、主动脉夹层等，而且高血压是上述心血管疾病的独立危险因素，特别是在发展中国家，由于高血压服药依从性较差、缺乏保健意识以及未引起足够的重视，导致心血管疾病的病死率逐年上升[1-2]。我国高血压的发病率较高，居常见的慢性病首位。研究显示，高血压患者的心血管疾病的发病率是非高血压患者的数倍；高血压不仅会造成靶器官损伤，也是导致患者死亡的主要病因[3]；此外，国内外学者也在积极寻找其他的心血管疾病预防因子。20世纪90年代后期，围绕同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)与心血管疾病关系的研究已经开始，经过数十年的发展，Hcy被证实在心血管病疾病发生及发展中占有重要角色，即Hcy与心血管疾病的发生呈正相关[4]。有研究表明有高达75%的高血压患者合并高Hcy血症[5]，鉴于此，对H型高血压的诊疗在临床预防心血管方面具有重要意义。现就H型高血压的临床研究进展进行综述。
1 H型高血压的简介及流行病学特点
Hcy自发现以来一直备受争议，其最初是由美国学者从膀胱结石中分离得到，其既不是机体内自身代谢的氨基酸，也不可以通过食物摄取的一种含硫氨基酸，其来源为蛋氨酸在物质代谢过程中脱甲基过程中的产物[6]。Hcy在血浆中以结合型和游离型两种状态存在，前者为氧化型，后者为还原型[7]。遗传、环境因素、生活习惯(吸烟、饮酒)及药物因素(精神类药物)会导致机体产生高Hcy血症[8]。1969年研究发现Hcy与心血管疾病的发生具有某种内在联系，科学家随后尸检发现死于严重的动脉粥样硬化的儿童中高Hcy血症的比例非常高；此外，动物模型证实连续给动物皮下注射一定剂量的Hcy，数周即可观察到动脉粥样硬化的病理变化[9]。以上基本证实了Hcy与动脉粥样硬化的关系。
2 高Hcy血症的相关因素
目前国内的学者达成一致，认为空腹血浆总Hcy>1 μmol/L为高Hcy血症[10]。目前研究证实高Hcy血症的产生与基因遗传相关，即高Hcy血症与亚甲基四氢叶酸还原酶表达的C677T基因突变有关，可见亚甲基四氢叶酸还原酶是Hcy和叶酸代谢过程中的关键酶[11]。有研究也佐证了如果机体叶酸缺乏并合并亚甲基四氢叶酸还原酶C677T基因突变，患者则会产生高Hcy血症[12] 。
2.1 酶的调控 Hcy是由代谢产生，影响其代谢的酶均可以影响其产生，目前已经证实甲烯四氢叶酸还原酶、胱硫醚缩合酶及甲硫氨酸合成酶均为Hcy代谢的关键酶[13]。因此，上述酶的缺失均可以导致高Hcy血症，而研究多倾向于上述三者的基因位点发生突变，导致酶发生改变，患者产生高Hcy血症[14]。
2.2 营养、年龄及性别 Hcy的代谢过程中需要辅助因子，而维生素B6、叶酸及维生素B12是重要的参与者，故营养不良的患者由于缺乏上述必要的辅助因子会产生高Hcy血症，此外，血浆Hcy的水平随着年龄的增长而升高，可能与随着机体吸收功能降低，上述因子吸收减少才会导致高Hcy血症[15]。在性别方面，男性的发病率高于女性，绝经后的女性患者比例较高，可能与雌激素调节Hcy的代谢有关。
2.3 其他因素 某些疾病如甲状腺功能低下，影响肾小球滤过率的疾病，如肾衰竭、肾病综合征等，其他如贫血、患者合并癌症、治疗帕金森病的左旋多巴以及口服避孕药，上述疾病主要影响叶酸的吸收来抑制Hcy的代谢，从而导致患者产生高Hcy血症。此外，一些不良嗜好同样影响Hcy的代谢，如嗜酒、吸烟、嗜好咖啡，缺乏有效的运动以及精神因素。
3 Hcy对高血压产生的作用机制
目前Hcy和高血压产生的具体机制尚不明确，可能与以下机制相关。①氧化作用：Hcy可以被其他分子自动氧化并产生二硫化物和超氧阴离子，其可以引发脂质循环和细胞膜中的脂蛋白过氧化，导致血管内皮功能受损[16]。②干扰一氧化氮/一氧化氮合酶系统的平衡：高水平的Hcy会导致由内皮细胞释放的一氧化氮合成减少，从而导致内皮依赖性血管舒张功能受损而血管反应收缩因素加强，最终导致高血压和动脉粥样硬化[17]。③免疫和炎症反应：高水平的Hcy可以激活核因子κB，上调血管细胞的表达黏附分子1、单核细胞趋化蛋白1、白细胞介素8、白细胞介素6等炎症介质可加速动脉粥样硬化的过程。其中，白细胞介素6是种多功能的促炎症细胞因子，并且均可以诱导急性期蛋白质并作为淋巴细胞发挥作用活化剂。④影响脂质代谢：Hcy可以促进脂质沉积在动脉壁中以增加积聚泡沫细胞并改变动脉壁糖蛋白纤维化结构，最终导致粥样硬化块形成。⑤凝血障碍：Hcy还可以促进血栓形成通过激活血小板并影响凝血和纤维蛋白溶解系统。⑥Hcy影响血管平滑肌的迁移能力，增加血管壁弹力纤维的溶解和胶原纤维的合成，改变血管壁中两者的比例，导致动脉壁顺应性降低和动脉的僵化[18]。⑦Hcy促进钙离子内流，增加血管收缩强度，从而导致血管阻力升高[19]。⑧Hcy可引起肾血管局部发生重构，进而引起肾脏的结构和功能发生改变，增加肾脏对钠重吸收，导致水钠潴留。以上因素共同作用最终导致H型高血压的产生。
4 H型高血压与心血管疾病的关系
H型高血压通过使血管产生粥样硬化，最终产生动脉粥样硬化性疾病，如发生在冠状动脉则是冠心病，如果大动脉发生粥样病变则可能产生动脉瘤甚至主动脉夹层，从而导致患者死亡。心血管疾病导致的死亡占全球所有死亡人数的1/3，且比例仍在上升。H型高血压引起冠心病的其他可能机制为：①对血管内皮的损伤。高Hcy血症造成内皮功能损伤对高血压患者血管硬化的发病具有重要作用，而内皮细胞失去功能是导致心血管疾病的危险因素之一。②H型高血压可能导致胰岛素抵抗。机体胰岛素抵抗是动脉硬化的危险因素，而胰岛素抵抗患者Hcy水平明显高于胰岛素水平正常者，此外，Hcy水平在同时伴两个及以上胰岛素抵抗综合征表现患者中表达更高。③H型高血压对血小板功能的影响。高Hcy可增加ADP对血小板的黏附与聚集作用，最终促进血小板的黏附，聚集及血栓形成。
5 H型高血压与神经系统疾病的关系
Hcy对中枢神经系统的影响主要集中在脑卒中方面，主要有以下几个方面：①高Hcy血症除通过自由基和过氧化物导致血管内皮的损伤，其还可通过对内皮细胞DNA合成的抑制，在一定程度上造成对内皮功能的影响，使内皮细胞骨架结构发生变化，引起一系列的病理生理改变，导致颅内动脉发生粥样硬化[20]。②高Hcy血症可激活凝血因子Ⅻ及Ⅴ，增加血清中前列腺素的含量和血小板黏附性，从而增加血小板的聚集，进而引起纤维蛋白原生成量增加，打破了体内凝血和抗凝的平衡，造成机体凝血过程出现异常，最终降低抗血栓形成因子，使机体的凝血状态处于血栓前状态，一旦结合诱发因素，脑组织就会因血管的局部堵塞发生缺血缺氧性改变[21]。③Hcy还可协同血管的糖尿病病变，加重血管内皮细胞损伤。④颈外动脉狭窄也是缺血性卒中最常见的原因之一，约占脑卒中病例的15%[22]。以往的研究表明，无症状颅外动脉狭窄影响约7%的女性和12%以上的老年人，可见脑卒中患者发病部分与颈动脉粥样硬化引起的颈外动脉狭窄相关，而前文已表述了Hcy与动脉粥样硬化之间的关系[23]。⑤H型高血压和脑卒中的相关循证学证据：流行病学调查显示，补充叶酸可以显著减少脑卒中事件的发生，补充叶酸后血浆Hcy的水平明显降低，卒中致死率从每年下降0.3%升至每年下降2.9%，而在加拿大上述数据增加了近5倍，因此Hcy可以作为脑卒中的一个危险预测因子[24]。
6 H型高血压的治疗
目前关于H型高血压的治疗主要集中在补充维生素、药物治疗(西医及中医)两个方面。
6.1 叶酸 叶酸缺乏是导致机体产生高Hcy的原因，补充叶酸也是其主要的治疗措施。有动物模型实验表明，脑缺血会导致血清叶酸水平降低，神经细胞凋亡率增加，而在补充叶酸后，实验组小鼠血清叶酸水平明显升高，而Hcy水平降低，病理则证实叶酸可降低小鼠神经细胞的凋亡率，佐证了叶酸在治疗Hcy血症方面的作用[25]。
此外，国外的一项Meta分析证实了适量的补充叶酸在一定程度上可以减少脑卒中的发生风险，同时也可以显著降低慢性肾脏病患者心脑血管疾病的发生率[26]。
6.2 维生素B6及维生素B12 有研究称适度补充维生素B12可中度降低血Hcy水平，最高可降低10%～15%，其机制可能是由于维生素B12降低了叶酸对机体的最适应[27]。规律服用维生素B6(10～250 mg/d)可以降低大多数患者血清Hcy水平，若维生素B6与叶酸联合服用可使血清Hcy水平恢复至正常值。此外，维生素B6及维生素B12同样有利于脑缺血时脑细胞功能的恢复。
但是B族维生素也有不良作用，因为B族维生素降低Hcy依赖于疾病进程的时间，如果患者在临床上未表现出动脉粥样硬化病变或未进入疾病进展期，服用B族维生素及叶酸可能干预血管动脉硬化的发生及发展，但如果患者临床已经出现明显的动脉硬化性及相关性疾病，那么服用B族维生素及叶酸可能无法达到预期的临床治疗效果[28]。
6.3 西药治疗 目前对H型高血压的治疗除一般生活干预外，还建议患者多食用富含叶酸的食物，如动物内脏、橘类水果、大豆类等。食物的烹饪方法上采用高温煮沸，导致摄入量减少，故很难获取>0.4 mg/d的膳食摄入量。
依那普利是目前治疗H型高血压的主要临床一线用药，且有研究已经证实其治疗的有效性[29]。H型高血压合并外周动脉病变患者可出现凝血-纤溶指标异常，近年来我国自主研发的依那普利叶酸片兼容了叶酸和依那普利两者的优势，试验证明，依那普利叶酸可以改善H型高血压合并外周动脉病变者部分凝血-纤溶指标，且已经获得良好的临床效果[30]。目前推荐使用药名及规格和剂量为依那普利叶酸片(10.0 mg/0.4 mg)，有效率为65.1%[31]。
既往的研究证实，5 mg/d的叶酸具有最佳降低Hcy的作用，同样上述剂量可以有效预防脑卒中，但>5 mg/d的叶酸摄入量对于降低Hcy的效果没有进一步研究[32]。至于补充时间，大多数学者建议补充3年，然而也有证据显示服用叶酸4.5年显示出良好的临床效果及安全性[7]。
