间充质干细胞治疗心肌梗死研究进展

临床医学研究与实践2021年2月第6卷第6期综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202106064基金项目：国家自然科学基金委员会资助项目（No.81903949）；浙江省基础公益研究计划项目（No.LQ19H290004）。

作者简介：戚亚钦（1999-），女，汉族，浙江绍兴人。

研究方向：临床医学。

*通讯作者：方燕，E -mail :fangyan@.间充质干细胞（mesenchymal stem cells,MSCs ）是具有自我更新能力并表现出多向分化潜能的成体非造血干细胞，广泛存在于骨髓、脂肪、外周血、脐带、胎儿组织、肌肉等中。

MSCs 具有来源丰富、获取方便、增殖率高等特点，已成为组织工程和临床研究的理想种子细胞[1]。

近年来，随着国内外对MSCS 的研究越来越深入，以MSCs 为基础的细胞移植替代治疗显现出良好的效果，MSCs 在临床试验中的安全性和有效性也已得到了更好的证明[2]。

1MSCs 的临床应用1.1MSCs 在神经系统疾病中的临床研究与应用目前，许多神经系统疾病如缺血、缺氧性脑病、恶性脑胶质瘤、神经系统退行性病变等仍无有效治疗方法，预后较差。

脑缺血后神经元的坏死将导致永久性神经功能缺陷，现有治疗手段尚不能逆转神经元和神经胶质细胞变性引起的神经功能障碍[3]。

MSCs 通过旁分泌作用，增加神经生长因子和脑源性神经营养因子的释放，促进神经障碍中丢失或损坏的神经元的恢复，减少神经元细胞的凋亡[4]。

MSCs 还可通过增加血管生成因子的分泌，促进病灶区新生血管生成；通过抑制血管内皮的凋亡和氧化应激，减少血管炎性损伤，增加脑血管的完整性[5]。

Xu 等[6]通过建立缺血缺氧性脑病的大鼠模型，证实MSCs 的脑内移植可减小脑梗塞体积，有效改善神经损伤，进而改善大鼠运动功能，为临床进一步研究提供实验依据。

但研究发现，缺血区局部不利的微环境使得能够迁移并存活在损伤区的MSCs 数量很少，严重限制了MSCs 的应用前景[7]。

㊃综述㊃调节性T细胞在急性心肌梗死中的调控机制及研究进展李佳玉㊀辛延国㊀李卫萍㊀陈晖㊀李虹伟100050首都医科大学附属北京友谊医院心血管内科通信作者:李虹伟,电子信箱:lhw19656@DOI:10.3969/j.issn.1007-5410.2023.04.018㊀㊀ʌ摘要ɔ㊀急性心肌梗死(AMI)给免疫系统带来了重大挑战,包括控制早期炎症反应㊁促进中晚期心肌纤维化形成等㊂研究表明,CD4+CD25+Foxp3+调节性T(Treg)细胞可能在介导心肌梗死后炎症抑制㊁改善心室重构㊁促进缺血后新生血管形成等方面扮演重要角色,其靶向治疗可能为预防和治疗心血管疾病提供一种新思路㊂ʌ关键词ɔ㊀调节性T细胞;㊀急性心肌梗死;㊀再灌注损伤;㊀免疫调节;㊀炎症反应基金项目:科技创新2030 新一代人工智能重大项目(2021ZD0111000);国家自然科学基金面上项目(82070357);北京市重点实验室Advances in research on the regulatory mechanism of regulatory T cells in acute myocardialinfarction㊀Li Jiayu,Xin Yanguo,Li Weiping,Chen Hui,Li HongweiDepartment of Cardiology,Beijing Friendship Hospital,Capital Medical University,Beijing100050,ChinaCorresponding author:Li Hongwei,Email:lhw19656@ʌAbstractɔ㊀Acute myocardial infarction(AMI)poses major challenges to the immune system,including controlling early inflammatory responses and promoting myocardial fibrosis in the middle and late phases.Studies indicated that CD4+CD25+Foxp3+regulatory T(Treg)cells are indispensable to inflammatory suppression after AMI,attenuating ventricular remodeling,and promoting postischemic neovascularization.The targeted therapies of Treg cells may provide a promising new approach for the prevention and treatment of cardiovascular diseases.ʌKey wordsɔ㊀Regulatory T cells;㊀Acute myocardial infarction;㊀Reperfusion injury;㊀Immune regulation;㊀InflammationFund program:National Key R&D Program of China(2021ZD0111000);National Natural Science Foundation of China(82070357);Beijing Key Clinical Subject Program㊀㊀目前,急性心肌梗死(acute myocardial infarction,AMI)仍然是心血管疾病死亡的主要原因[1],给全球公共卫生带来了巨大的负担㊂斑块破裂是引起AMI最常见的病因,但斑块侵蚀㊁冠状动脉微血管功能障碍㊁自发冠状动脉夹层和冠状动脉痉挛等也作为部分发病原因导致AMI,尤其是在早发心肌梗死中[2]㊂ST段抬高型心肌梗死(ST elevation myocardial infarction,STEMI)定义为由心外膜血管闭塞引起的心电图ST段抬高的心肌梗死,由于冠状动脉重度或完全阻塞,心肌供血短期内严重受创,导致心脏骤停㊁恶性心律失常㊁急性心力衰竭等风险增加,因此,STEMI是AMI中较为危重的一种[3]㊂近年来再灌注治疗越来越普及,如药物溶栓㊁经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术,使心肌梗死的死亡率有所降低[1]㊂然而,血流的恢复可能会导致进一步的心肌损伤,甚至在近期或远期对心脏功能产生影响,这种现象被Jennings等[4]称为心肌缺血再灌注损伤(myocardial ischemia/reperfusion injury,MIRI),探究发生MIRI的病理机制㊁寻找预防及治疗MIRI的有效方法越来越受到重视,迫切需要能够限制心肌梗死面积㊁防止不良心室重构和减少AMI后结构性心脏病导致最终心力衰竭的新疗法㊂免疫反应在AMI中发挥着重要作用,涉及多个免疫相关基因调控和多种免疫细胞的协同作用[5]㊂心肌损伤修复的过程依赖于炎症免疫系统的激活,而炎症反应是一把双刃剑,过度的炎症反应导致心肌梗死面积增加并加剧逆向心脏重构,而炎症反应不足会影响免疫细胞对坏死碎片的吞噬作用,进而影响心肌组织的修复[6]㊂调节性T(regulatory T, Treg)细胞作为具有炎症抑制作用的重要淋巴细胞,在心肌梗死和心肌梗死后的心脏重构中发挥着至关重要的作用[7]㊂1㊀Treg细胞的特性和功能Treg是一种特殊的T细胞亚群,可以调节各种免疫细胞的功能㊂Treg可分为胚胎期间在胸腺中发育的天然Treg (natural Treg,nTreg)和外周效应T细胞产生的诱导型Treg(inducible Treg,iTreg)㊂Treg可调节不同的免疫反应,其中天然的CD4+CD25+Foxp3+Treg是最重要的Treg细胞亚群㊂Treg主要作用是参与调节机体免疫耐受,终止激活的免疫反应,控制炎症和维持免疫稳态,主要通过以下几种机制实现:(1)分泌抗炎因子,如白细胞介素(interleukin,IL)-10㊁IL-35和转化生长因子β(transforming growth factor-beta,TGF-β);(2)环磷酸腺苷(cAMP)㊁CD39和CD73破坏代谢;(3)抑制抗原呈递细胞成熟;(4)IL-2的消耗,颗粒酶和穿孔素致细胞溶解,诱导效应T细胞死亡;(5)Treg表达共抑制受体,包括细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4(cytotoxic T lymphocyte-associated protein4,CTLA-4)和程序性细胞死亡蛋白1配体(programmed death protein ligand-1,PD-L1),进一步支持Treg免疫调节特性[8]㊂由于它能减少炎症和调节免疫系统,目前正在探索使用Treg细胞作为治疗自身免疫性疾病的新型疗法[9]㊂2㊀Treg细胞在AMI中的分布和调节2.1㊀外周血Treg细胞分布特点与稳定型心绞痛患者相比,急性冠状动脉综合征(acute coronary syndrome,ACS)患者的外周血中Treg水平较低[10],这可能是由于整体Treg缺陷或由血液向炎症部位的趋化所致㊂然而,另有研究表明STEMI患者的外周血Treg增加,而除STEMI以外的其他ACS患者的外周血Treg水平减少,推测这样的差异可能取决于部分人群CD28发生无效突变,而CD28无效突变T细胞水平的增加可能影响Treg细胞的稳态和存活[11]㊂最近一项研究对GEO数据库中的6个数据集进行了机器学习和分析发现,AMI组血液样本中巨噬细胞㊁中性粒细胞和Treg细胞的比例显著高于正常组[12],然而考虑到其样本是在AMI后7d内获得的,并非所有样本都是在24~72h 内获得的,因此推测全身炎症反应的峰值可能已克服了代偿机制㊂我们分析,这些结果的差异与血液样本采集时间㊁实验方法和基于流式细胞术的Treg细胞鉴定的质量有关㊂2.2㊀心肌组织Treg细胞募集特点Treg在多种疾病的器官炎症反应部位浸润㊂MI在病理学上被定义为心肌细胞因长时间缺血而死亡,这可能是由动脉粥样硬化斑块破裂㊁供氧中断或心肌需氧量增加引起的[13]㊂MI可根据临床特征和病理表现在时间上分为急性期(6h至6d)㊁愈合期(7~28d)和愈合后期(>29d)三个阶段㊂从免疫学角度来看,MI可被视为缺血背景下的无菌性组织损伤,导致损伤相关分子模式的启动和自身抗原的迅速释放㊂在MI急性期,CD4+T细胞被募集到梗死区和引流心脏的纵隔淋巴结㊂与自身免疫性心肌炎不同,在MI急性期出现的CD4+T细胞反应大多是有益的,似乎有助于组织修复㊂大鼠MI模型证实了心脏组织中Treg数量的增加,并且通过CD28超激动性抗体扩增体内Treg,可使心脏功能得到改善[14]㊂3㊀Treg细胞对AMI心肌细胞的调控机制3.1㊀炎症反应在AMI过程中,来源于脾脏的单核细胞/巨噬细胞的激活及其表型对于心肌愈合至关重要,促炎和抗炎之间的微妙平衡决定了其病理上的恢复与否㊂AMI后,中性粒细胞群会在数小时内募集到心肌损伤部位,然后单核细胞/巨噬细胞根据损伤程度跟随中性粒细胞的募集㊂AMI后第3~7天中性粒细胞和巨噬细胞富集易引起过度的炎症反应并导致不良并发症㊂AMI后Treg浸润心肌组织,主要分泌抑制性炎症因子,如IL-10和TGF-β,抑制巨噬细胞和淋巴细胞的炎症反应,从而有效减少促炎细胞因子如IL-1β㊁IL-6和肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)的分泌,减少了AMI 的心肌损伤㊂AMI的血运重建涉及另一重要病理生理过程,即再灌注损伤,其诱导的炎症反应涉及中性粒细胞浸润和巨噬细胞M1极化㊂Treg通过抑制免疫激活和建立免疫耐受机制来调节成熟T细胞反应,从而抑制炎症反应[15]㊂在心肌缺血再灌注模型中发现,Treg耗竭与炎症反应升高㊁基序趋化因子配体2(CCL2)产生和成纤维细胞功能降低有关㊂在MIRI 模型中选择性消耗Treg会导致损伤加重,而通过注射体外预激活的Treg可以弥补上述损伤,缓解心室重构[16],研究中证实其心肌保护作用需要完整的CD39(三磷酸外核苷二磷酸水解酶1)信号传导,这提示嘌呤代谢可能是心血管疾病中重要的调控Treg功能的机制㊂在血管紧张素Ⅱ/去氧肾上腺素诱导的心肌损伤模型中,由CCR2阳性单核细胞衍生的巨噬细胞产生的基序趋化因子配体17可抑制Treg向心脏组织的迁移[17]㊂在MIRI中,Treg已被证实可通过抑制基质金属蛋白酶2(MMP-2)的激活来抑制心肌细胞凋亡和细胞外基质重构,进而改善MIRI后的心脏功能[18]㊂MIRI临床前研究的结果表明了IL-10和TGF-β1在Treg和骨髓间充质干细胞改善心肌损伤中的重要性,而最新一项研究表明,接受体外回输骨髓间充质干细胞的MIRI小鼠表现出了炎症的减轻和细胞凋亡的下调[19]㊂总之,以上证据表明,Treg细胞通过多种机制抑制心肌局部炎症反应㊂3.2㊀心室重构与纤维化MI后心脏修复的特点是由先天免疫系统协调的一系列时间依赖性事件㊂在MI的急性炎症之后,进入修复和增殖阶段,肌成纤维细胞增殖,胶原沉积导致瘢痕形成是该阶段的重要特征㊂修复的炎症㊁增殖和成熟阶段的适当平衡和及时㊁适当的损伤愈合反应至关重要㊂研究表明,炎症持续时间过长会加剧组织损伤,损害瘢痕形成,并加剧心肌细胞进一步丢失,从而导致梗死面积扩大及不良心室重构[20-21]㊂Treg在纤维化中的作用仍然存在争议,这可能与特定类型的疾病模型有关㊂在缺血性心肌病小鼠模型中,Treg耗竭可缓解心脏肥大和纤维化[20]㊂为了探索Treg在MI后心肌修复过程中的具体作用及机制,Weirather等[22]在MI模型中使用了增益(CD28-超激动性抗体JJ316)和耗竭(FOXP3 DTR)的方法,证实了Treg是心肌修复过程中不可或缺的因素,该T淋巴细胞群调节单核细胞/巨噬细胞极化㊁肌成纤维细胞活化和梗死瘢痕内的胶原蛋白表达,以促进MI后的伤口愈合[22]㊂从机制上讲,典型的Treg衍生细胞因子,如TGF-β和IL-10可能是Treg激活过程中巨噬细胞极化和纤维化增强的原因[23]㊂这表明Treg细胞的治疗性活化可能是增强心脏功能修复和限制不良心室重构的有效方法㊂3.3㊀增殖与再生已有研究证实,Treg促进骨骼肌㊁皮肤㊁中枢神经系统以及外周血管系统损伤后的修复㊂Treg能够募集到受损组织以响应新抗原,以抑制炎症和调节先天免疫反应㊂此外, Treg还能通过一种心血管活性多肽 apelin直接促进内皮细胞增殖和血管再生[24]㊂哺乳动物的心肌坏死后无法再生,通常被疤痕组织所取代㊂已有研究表明,小鼠心脏可在出生后7d内在一系列损伤模型中短暂再生,包括通过心尖切除㊁MI和心肌细胞特异性细胞死亡㊂而在人类中也观察到新生儿心脏功能恢复[25],然而其机制目前并不明确,了解免疫细胞如何参与新生儿心脏功能恢复将有助于开发促进心脏修复和再生的潜在疗法㊂研究表明,妊娠开始时,母体免疫反应深度调节,这需要Treg细胞激活多种分子(TGF-β㊁IL-10㊁IL-8和IL-2受体),将削弱母亲的免疫反应并允许半同种异体胎儿的发育[26]㊂Zacchigna等[27]在妊娠母体的心脏中检测到增殖的心肌细胞,妊娠期间Treg耗竭会降低母体和胎儿心肌细胞的增殖㊂AMI后,Treg耗竭导致心脏功能下降㊁炎症细胞大量浸润和瘢痕中胶原沉积减少㊂而注射Treg可减少梗死面积,保持收缩性并增加增殖心肌细胞的数量㊂因此,Treg以旁分泌方式促进胎儿和母体心肌细胞增殖并改善心肌梗死[28]㊂4㊀Treg细胞靶向治疗在AMI中的优势和劣势探究MI环境中的局部免疫反应可能会明确不良预后进展的免疫学标志物,并进一步促进患者康复㊂如CANTOS (Canakinumab抗炎血栓形成结果研究)试验表明,在既往MI 患者中皮下注射靶向促炎细胞因子可降低心血管事件的复发率[29]㊂而最近在小鼠和猪中进行的一项实验研究表明,通过快速阻断CXCR4可促进Treg从脾脏动员进而募集到心脏,并增强这些Treg的免疫调节特性,从而减少梗死面积并改善心脏功能[30]㊂这也为CXCR4阻断疗法应用于MI患者提供了研究思路和前期基础㊂临床应用可能需要大剂量的Treg细胞,而研究表明,人体总Treg细胞数量约为1.3ˑ1010,而循环Treg细胞数量约为0.2ˑ109,因此人类可获得的Treg存在局限性[31]㊂Treg的激活治疗是改善MI后不良预后的主要目标㊂有研究曾使用T细胞激动剂,即抗CD-28单克隆抗体(TGN1412)在6名健康志愿者中进行首次安全性试验[32]㊂接受静脉注射此药物90min后,引起了快速的全身炎症反应,伴有严重的头痛㊁肌痛㊁恶心㊁腹泻㊁红斑㊁血管舒张㊁低血压,最终所有受试者均在重症监护室接受了器官支持治疗㊁大剂量激素冲击和抗IL-2受体拮抗剂抗体治疗,其中两名受试者出现长期心原性休克和急性呼吸窘迫综合征,需要8~16d的强化器官支持,虽然最终所有受试者都存活了下来,但使用治疗性激活Treg免疫抑制疗法是具有挑战性的㊂Treg靶向治疗有可能促进MI后的心脏修复,并延缓动脉粥样硬化的进展㊂LILACS试验(稳定性缺血性心脏病和ACS患者中的低剂量IL-2)探索了Treg在ACS患者中扩增的潜力,以寻求针对人类Treg的治疗㊂在LILACS试验中,使用低剂量IL-2(Aldesleukin)足以选择性地扩增Treg,但不能选择性扩增常规T细胞[33]㊂此外,1b/2a期报告确定了Treg扩增的最佳IL-2剂量,且截止目前没有报告重大不良事件,这为进一步研究和评估Treg靶向治疗效果打开了大门[33]㊂此外,彻底改变癌症治疗的CAR-T细胞技术可用于治疗具有已知抗原的心血管疾病㊂Epstein实验室进行的工作表明,携带mRNA以重编程淋巴细胞的CD5靶向脂质纳米颗粒可以瞬时产生针对成纤维细胞活化蛋白α(FAP)的CAR-T细胞,从而减少小鼠高血压模型中的纤维化[34]㊂这项研究为CAR-T细胞和CAR-Treg细胞治疗MI及改善不良预后开辟了研究思路㊂5㊀展望Treg细胞在AMI病程进展的不同阶段具有多方面心脏保护作用,涉及主要机制为抑制炎症反应㊁促进新生血管形成㊁促进瘢痕组织愈合及心肌纤维化,进而改善心室重构,减少不良预后㊂Treg细胞在心脏组织增殖及再生方面也有着重要的意义和作用,为未来开发促进心脏修复的治疗手段提供研究基础和背景㊂近年来,越来越多的研究从基础到临床应用,致力于发现和开发Treg细胞用于AMI后心肌损伤的治疗,我们期待新的研究不断开展,以持续探索AMI治疗的临床靶点㊂利益冲突:无参㊀考㊀文㊀献[1]Reed 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心肌梗死的干细胞治疗研究进展心肌梗死是一种常见的心脏疾病，由于冠状动脉发生阻塞导致心肌供血不足引起。

传统的治疗方法包括药物治疗、血管成形术和冠脉搭桥手术等，但这些方法不能修复因心肌梗死而受损的心肌组织。

然而，干细胞治疗作为一种新的治疗方式，为心肌梗死患者带来了新的希望。

在过去的几十年里，干细胞治疗心肌梗死的研究取得了显著的进展。

干细胞是一类具有自我更新和分化能力的细胞，它们可以分化为各种不同类型的细胞，并参与组织修复和再生。

在干细胞治疗心肌梗死的研究中，最常用的干细胞来源有胚胎干细胞、间充质干细胞和心肌干细胞等。

胚胎干细胞是一种源于胚胎早期的多能干细胞，它们具有较强的分化潜能，可以分化为心肌细胞和其他类型细胞。

在动物模型中，胚胎干细胞移植可以促进受损心肌组织的修复和再生，改善心功能。

然而，由于胚胎干细胞来源的伦理和安全性问题，其在临床应用中受到了一定的限制。

间充质干细胞是一种源于成人组织（如骨髓和脂肪组织）的多能干细胞，它们具有较好的自我更新和分化能力。

间充质干细胞可以分化为心肌细胞，并具有促进心肌再生和血管生成的作用。

临床试验显示，间充质干细胞移植可以改善心肌梗死患者的心功能，减少心脏事件的发生。

此外，间充质干细胞具有较好的安全性和可获取性，目前已成为干细胞治疗心肌梗死的主要选择。

心肌干细胞是一种特殊的干细胞，它们存在于成年心脏组织中，具有较强的分化潜能和自我更新能力。

心肌干细胞移植可以促进心肌再生和修复，改善患者的心功能。

然而，心肌干细胞数量有限且分化能力有限，且获取较困难，限制了其临床应用。

除了上述干细胞类型，还有一些新的干细胞来源被广泛研究，如诱导多能干细胞（iPSCs）和多能成体干细胞（PSCs）。

iPSCs来源于人体成体组织细胞，通过基因转导和重编程技术重编程为多能干细胞，具有较好的分化潜能和自我更新能力。

PSCs来源于成体组织，具有不同程度的分化潜能，可向心肌细胞分化。

这些新型干细胞具有较好的安全性和可获取性，为临床治疗提供了新的选择。