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肿瘤免疫逃逸优秀课件

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肿瘤免疫逃逸PPT课件

肿瘤免疫逃逸PPT课件

高浓度IL-2、
CD3单抗等
调节性T细胞的抑制作用
第14页/共29页
免疫衰老
• 随着年龄的增长，机体免疫系统抗肿瘤免疫 应答能力逐渐下降。
• 主要机制：免疫效应细胞的减少及免疫耐受 信号通路的活化。
• 增龄导致的胸腺萎缩，机体免疫功能降低。
第15页/共29页
衰老相关T细胞分化变化
第16页/共29页
TGF-β
降低肿瘤表面MHC-Ⅱ类分子表达，从而抑制CTL增殖分 化，抑制DC成熟和分化。
PGE2
抑制DC表达共刺激分子CD80/CD86，抑制DC的抗原呈 递
趋化因子
CCL2/MCP-1、CCL5/RANTES等趋化并聚集DC，使T细 胞活化受阻。
NO
抑制淋巴细胞的功能
第9页/共29页
免疫耐受
• 肿瘤抗原：不表达、免疫原性弱、被封闭。 • 肿瘤细胞MHC表达异常MHC-I类分子表达降低
PH 降低
免疫细胞死亡
CTL低
第6页/共29页
肿瘤微环境代谢
• 氨基酸代谢 精氨酸含量下降抑制T细胞功能，尤其是CD8+T细胞 NO抑制MHC-Ⅱ分 子，从而抑制T细胞 增殖。
• 色氨酸代谢 为T细胞增殖所必需 其缺乏会导致活化T 细胞停滞于S期。
IDO（吲哚胺双加氧酶）为色氨酸分解酶 肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞（ TA M）、Tre 均可分泌 ID O
肿瘤免疫逃逸
肿瘤细胞通过自身或微环境改变来逃避机体的免疫识别和 攻击
第1页/共29页
肿瘤免疫逃逸的机制
第2页/共29页
免疫逃逸机制
• 一、免疫抑制 • 二、免疫耐受 • 三、免疫衰老
第3页/共29页
免疫抑制

肿瘤免疫逃逸ppt课件

肿瘤免疫逃逸ppt课件

肿瘤相抗原的变异。肿瘤细胞的基因突变频 率较高，导致所表达的肿瘤抗原不断发生变 异。新的基因突变如果不再被肿瘤特异性抗 体或效应细胞所识别将获得一定的生长优势，
肿瘤来源的可溶性免疫抑制因子，包括
白细胞介素-10，血管内皮生长因子 （VEGF）和转化生长因子（TGF-β）等， 以影响树突状细胞(DC)以及淋巴 T细胞 的功能为主。例如，血管内皮生长因子 （VEGF ），大多数肿瘤细胞都可以产 生 VEGF，它可以促进瘤体内新血管形 成并且抑制 DC分化发育。
肿瘤的免疫逃逸的主要原因有： ➢ 肿瘤细胞表面标志物表达的改变 ➢ 肿瘤来源的可溶性免疫抑制因子 ➢ CD+CD25+调节性T细胞
细胞表面标志物的改变
该部分包括以下： 多数肿瘤细胞表明的MHCⅠ类分子表达下降
或者缺失。近几年，非经典的HLA-G分子被 发现于多种肿瘤细胞表面。之前，它被发现 于母胎界面的绒毛外细胞层，被认为有保护 胎儿免受母体同种异体识别的作用，抑制母 体免疫细胞。
10总结不同的肿瘤细胞逃避免疫机制各不相同研究肿瘤的免疫逃逸机制对于研究肿瘤发生发展原理提高机体免疫状态逆转肿瘤的逃逸设设计新的治疗策略具有极大的促进作
肿瘤的免疫逃逸
机体存在多种免疫监视机制 ,发挥其抗肿瘤作用 , 包括特异性和非特异性的、细胞和体液的免疫机制 , 而以 T细胞、NK细胞和 MΦ细胞为主的细胞免疫发 挥着更为重要的作用。但肿瘤仍能在体内发生并持 续发展 ,原因是肿瘤具有逃避免疫监视的功能。搞 清肿瘤免疫逃逸的机制 ,这对于研究肿瘤的发展规 律及进一步提出肿瘤;调节性T细胞，在正常人外周血 CD4+ T的 5% ～10%，其主要的作用机制是 抑制 CD4 和 CD8 T细胞的活化与增殖，达到 免疫的负调节作用。与正常人相比，许多肿 瘤患者的外周血和肿瘤组织的CD4+CD25+ 调节性T细胞增多，因此使肿瘤获得免疫耐受。

肿瘤的免疫逃逸机制PPT精品医学课件

肿瘤的免疫逃逸机制PPT精品医学课件

前列腺素E2（PGE2）
• 活化的巨噬细胞和许多肿瘤细胞产生前列 腺素，它能引起免疫抑制他能诱导产生抑 制性T细胞和抑制性巨噬细胞，降低ＬＡＫ 细胞的活性，抑制ＣＤ３单抗诱导的Ｔ细 胞增殖等。
肿瘤的免疫逃逸机制 tumor evasion of the immune system
引言
虽然机体的免疫系统能产生抗肿瘤免 疫应答，但是，许多肿瘤仍能在机体内进 行生长，甚至导致宿主死亡，表明肿瘤能 够逃避宿主免疫系统的攻击，或是通过某 种机制使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫 应答。
假如我是肿瘤细胞。。。
ＩＬ－１０
• 在单核细胞存在的前提下，可直接抑制 Ｔ细胞的增值和细胞因子的产生 • 通过抑制ＮＯ的产生来干扰ＩＦＮ－У对巨 噬细胞的活化 要通过抑制Ｔｈ１，ＣＤ８＋Ｔ变成“Ｃ Ｄ８＋Ｔ细胞”，ＮＫ细胞产生ＩＦＮ－У 来间接抑制ＮＫ细胞的活性。
ＴＧＦ－В
• 是迄今发现的最强的肿瘤诱导产生的免疫 抑制因子。 • 拮抗ＩＬ－２，ＴＮＦ和ＩＦＮ等细胞因 子的免疫调节作用，抑制ＮＫ和单核细胞 的杀伤活性，抑制抗原特异性ＣＴＬ的诱 导活化剂Ｔ，Ｂ细胞的增殖
2抗原调变：宿主对肿瘤抗原的免疫应答导致肿 瘤细胞表面的抗原减少，减弱或消失，从而使免 疫系统不能识别。 • 还是不安全、、、、 抗原覆盖：肿瘤细胞表面抗原被某些物质覆盖的 现象。 肿瘤叛乱:肿瘤细胞可高水平表达包括唾液酸在内 的粘多糖或其他肿瘤激活的凝聚系统。 机体倒戈： 血清中的封闭因子可封闭肿瘤细胞的 抗原表尾货效应细胞的抗原识别受体。
一、肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下（主要 原因） 肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低缺陷或 者低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈。
MHCⅠ类分子表达低缺陷的原因： 1缺失编码MHCⅠ重链基因的第六号染色体，部分缺失MHCⅠ 重链基因或MHCⅠ等位基因转录下调 2 LMP2，LMP7，TAP1和TAP2缺失或功能异常 TAP参与内源性抗原肽的转运，使其从胞质溶胶进入 内质网，并与MHCⅠ类分子结合。 LMP表达低下导致泛素-蛋白酶体途径的异常，引起靶蛋白的 降解功能异常，可以引起癌蛋白聚集，抑癌蛋白异常降解， 突变细胞凋亡受阻和增值加速，从而导致肿瘤的发生。

医学肿瘤免疫和CART细胞治疗专题课件

医学肿瘤免疫和CART细胞治疗专题课件
利妥西单抗－治疗恶性淋巴瘤；曲 妥珠单抗－治疗乳癌，联合化疗增强疗 效。
过继性细胞治疗
过继性细胞治疗是通过分离自体或异体免疫效应细胞，经体外激活并回输， 直接杀伤肿瘤或激发机体抗肿瘤免疫反应。
过继性细胞治疗的关键在于产生数量足够、能够识别并杀伤肿瘤的免疫细胞， 以及效应细胞能够到达肿瘤所在部位，并在肿瘤周围被激活且发挥抗瘤作用。
什么是CAR-T细胞
➢ 嵌 合 抗 原 受 体 （ chimeric antigen receptor, CAR）T细胞技术；
➢ 是 过 继 细 胞 免 疫 治 疗 （ adoptive cellular immunotherapy，ACI)的一种；
➢ 通过基因改造技术，让患者T细胞表达嵌合抗原受 体，使效应T细胞的靶向性、杀伤性和持久性均较 常规应用的免疫细胞高，并可克服肿瘤局部免疫抑 制微环境和打破宿主免疫耐受状态；
第二代CARs相比第一代CARs增加了一个胞内共刺 激信号域（signal 2）。在过去的5年里，对于 第二代含有CD28或者4-1BB(CD137) 共刺激信号 域的抗CD19 CAR-T，在治疗B淋巴细胞白血病的 临床试验中都表现出优异的疗效，但是仍然需要
α干扰素
具有免疫调节、抗增殖、诱导 分化、促凋亡、抗血管生成等 多种作用，是第一个被证实具 有抗肿瘤活性的细胞因子
效应细胞刺激剂
IL-2
是调控T细胞和NK 细胞等淋巴细胞生长 的重要因子
咪喹莫特
是Toll样受体7（toll-like receptor 7，TLR7）的激动剂 ，能增强固有免疫应答和适应性 免疫应答
肿瘤免疫和CART细胞治疗
主要内容
•肿瘤免疫逃逸 •肿瘤免疫治疗 •CAR-T细胞治疗
肿瘤抗原

肿瘤与免疫-肿瘤的免疫逃逸机制课件

肿瘤与免疫-肿瘤的免疫逃逸机制课件

免疫监视对肿瘤发生和发展的作用
体外免疫效应细胞抗肿瘤作用； 实验动物模型显示抗肿瘤免疫的存在； 从患者中能够检测到抗肿瘤免疫应答，增
强机体免疫应答能够产生治疗效果； 肿瘤灶内免疫细胞浸润程度与预后有关； 免疫缺陷人群和免疫抑制的个体中肿瘤发
生率增高； 肿瘤在儿童和老年人更为常见； 肿瘤的自发性消退； 尸检数据表明有许多肿瘤并无临床表现。
The major effector mechanisms for tumor cell killing may be the induction of tumor cell apoptosis via specific death receptor- mediated signaling and/or secretion of cytotoxic molecules such as granzyme B or perforine (A). Several HCMV-induced escape mechanisms can be assumed in this regard. HCMV encodes or stimulates cellular antiapoptotic proteins that protect the infected tumor cells from cytotoxic agents and/or from apoptosis (B). HCMV infection leads to enhanced expression of death receptor ligands that may induce apoptosis in immune effector cells (C). HCMV-infected tumor cells secrete, for example, immune suppressive cytokines that may inhibit effector cells (D).

肿瘤免疫逃逸机制概述.pptx

肿瘤免疫逃逸机制概述.pptx
如何动员免疫系统攻击肿瘤
免疫检查点抑制剂作用的局限性 抗肿瘤免疫治疗策略
1、免疫系统应答的基本要素
抗原表达
抗原提呈
CTL活化
细胞表面抗原
细胞内抗原的加工及 经由MHC分子的细胞 表面呈现
是否能够打破已经形 成的免疫耐受，作为 外来抗原被免疫系统 识别
树突状细胞 巨噬细胞 MHCI/II提呈抗原肽 协同刺激因子
细胞免疫功
能
肿瘤疫苗 增强肿瘤的 特异性免疫 识别和杀伤
肿瘤免疫治 疗
肿瘤微环境
消除肿瘤细 胞对T细胞抑
制性因素
终极目标：治愈肿瘤
免疫检查点抑制剂 PD1/PDL1 CTLA4 LAG3 TIM3
细胞免疫治疗
CAR-T TCR-T
肿瘤新抗原相关疫苗
TCR识别抗原肽
辅助活化信号
CD4+T细胞 细胞因子
受多种外源性和自 身机制调控
抗原特异性T细胞活化后，是否就一定能 够完成有效的细胞免疫应答?
1、免疫系统应答的基本要素
1、免疫系统应答的基本要素
细T胞e免xt 疫 in here 体液免疫
天然免疫
病毒、细 菌、衰老 或突变的 细胞
2、肿瘤免疫逃逸的发生机制
现免疫监视。
2、肿瘤免疫逃逸的发生机制
活化T细胞是否能够进入肿瘤中心并发挥杀伤作用
CTL无法进 入肿瘤内部
进入肿瘤内 部的T细胞受 到肿瘤微环 境的转化或 抑制
Galluzzi et al., Sci. Transl. Med. 10, eaat7807 (2018) 19 September 2018
2、肿瘤免疫逃逸的发生机制
特异性免疫应答失效后，是否存在其它机制抑制肿瘤生长

肿瘤免疫PPT精选课件

此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。 胚胎抗原（fetal antigen）是其中的典型代表。
11
（二）根据肿瘤发生情况的分类 1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原
特异性高而抗原性弱 具有明显的个体特异性 肿瘤抗原间很少出现交叉反应
12
2．病毒诱发的肿瘤抗原 同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或 动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性 较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为 病毒肿瘤相关抗原。
29
MHC I分子表达低下
30
缺乏协同刺激分子
31
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制： 肿瘤细胞可通过分泌TGF-b、IL-10等抑制性细胞因
子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括 树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细 胞）的功能。 某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导 肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。 肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生调节性T细 胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞 而抑制免疫应答。 （myeloid-derived suppressor cells, MDSC）
4
一、肿瘤抗原产生的分子机理
细胞癌变 过程中合 成了新的 蛋白质分 子（Her2/neu）
由于基因 突变或重 排等使正 常蛋白质 分子的结 构发生改 变(p53、 Ras蛋白)
由于糖基 正常情况 致癌病毒 化等原因 下处于隐 表达的肿 导致异常 蔽状态的 瘤抗原 的细胞蛋 抗原表位 （人乳头 白及其产 暴露出来。 瘤病毒 物（神经 （MAGE） E6、E7) 节苷脂 GM2和GD2）
的类似于化学诱发的肿瘤的抗原，也有的类似于病毒诱发的 肿瘤。 如：Ras突变蛋白10%的肿瘤病人表达，乳腺癌表达的Her2/neu等。

第21章 肿瘤免疫 ppt课件

●肿瘤的免疫治疗具良好应用前景。 41
思考题
● 名 词 解 释 ： immunosurveillance 、 TSA 、 TAA、AFP、CEA、antigen modulation、 sneaking through
●试述常见肿瘤抗原及其主要特点。 ●肿瘤通过哪些途径逃避机体的免疫攻击？ ●简述常用的肿瘤免疫学治疗方法。 ●简述荷瘤宿主体内的抗瘤免疫效应机制。
CD47表达在所有细胞 的外表；
吞噬细胞借助SIRP 识别 CD47，CD47 结合SIRPa传递抑 制信号；
吞噬细胞不破坏表达 CD47的细胞，但摧 毁不表达CD47的细 胞。
卵巢癌细胞表达高水 平CD47
24
〔二〕肿瘤微环境抑制免疫应答 或诱导免疫耐受
〔三〕机体免疫功能异常
●肿瘤细胞的“漏逸〞 (sneaking through)
●补体的溶细胞效应〔CDC〕 ●抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用 (ADCC) ●抗体的免疫调理作用 ●抗体的封闭作用 ●抗体干扰粘附作用
17
第三节 肿瘤逃逸机体免疫监视 的机制
肿瘤细胞运用孙子兵 法，免疫细胞亟需与时 俱进！
18
〔一〕与肿瘤细胞自身相关的逃逸机制
●肿瘤抗原的免 疫原性弱及抗原 调变；肿瘤细胞 外表抗原被“覆 盖〞或“封闭〞
(混 水摸鱼——第20 计〕
19 19
●不表达MHC I类分子 〔假痴不颠——第27计〕
●不表达共刺激分子 〔釜底抽薪——第19计 〕
●分泌可溶性肿瘤抗原 〔金蝉脱壳——第21计〕
21
●分泌免疫抑制因子 〔反客为主——第30计〕
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●抗凋亡或诱导免疫细胞凋亡 〔借刀杀人——第3计〕
23
●表达正常细胞标志 〔瞒天过海——第1计〕

肿瘤的免疫逃逸机制PPT精选课件

高表达FasL，他们与浸润到肿瘤周围的T细胞上 的Fas结合，导致这些T细胞凋亡
12
肿瘤细胞抵抗Fas接到凋亡 敏感性的可能机制
• 1 Fas基因突变 • 2凋亡抑制基因的高表达，如bcl-2家族，
Fas相关的磷酸酶1（FAP-1）表达上调 • 3启动子区的甲基化使Caspase-8表达下调 • 4血清sFas(soluable Fas )水平升高。
9
继续不安全。
• 补体调节蛋白抑制补体的作用
• 多种肿瘤表面高表达一种或多种补体调节蛋白， 从而抑制补体对肿瘤的细胞溶解作用，使肿瘤逃 避免疫攻击。其中CD35，CD46，CD55，CD59是最 主要的CRP补体调节蛋白。CD35，CD46能参与C3b 和C4b的降解，CD55与C3b和C4b结合，可加速C3和 C5的降解，而CD59则可与C8，C9结合，组织膜攻 击复合物MAC的作用。
• 通过抑制ＮＯ的产生来干扰ＩＦＮ－У对巨 噬细胞的活化 要通过抑制Ｔｈ１，ＣＤ８＋Ｔ变成“Ｃ Ｄ８＋Ｔ细胞”，ＮＫ细胞产生ＩＦＮ－У 来间接抑制ＮＫ细胞的活性。
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ＴＧＦ－В
• 是迄今发现的最强的肿瘤诱导产生的免疫 抑制因子。
• 拮抗ＩＬ－２，ＴＮＦ和ＩＦＮ等细胞因 子的免疫调节作用，抑制ＮＫ和单核细胞 的杀伤活性，抑制抗原特异性ＣＴＬ的诱 导活化剂Ｔ，Ｂ细胞的增殖
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NK也没用
问：若MHCⅠ丢失，则NK来杀伤肿瘤细胞， 因为CTL比NK厉害？
答： 肿瘤细胞表面可以表达某些非经典的 MHCⅠ类分子如HLA-E,HLA-G，被NK细胞 表面KIR识别，从而启动抑制性信号，抑制 NK细胞的肿瘤杀伤作用。
6
DC也没失效了
• 宿主在外周血获得的专职性抗原提呈细胞 DC往往对抗原提呈功能良好，而曲子诉诸 骨髓细胞在体外与GM-CSF，IL-4，TNF-a 公共同培养扩增的ＤＣ抗原提呈功能良好， 表明肿瘤宿主的ＤＣ可能从骨髓释放到体 内的成熟过程中收到了宿主体内某些因素 的干扰而削弱了对肿瘤抗原的提呈作用、
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免疫细胞死
CTL低
肿瘤微环境代谢
• 氨基酸代谢 精氨酸含量下降抑制T细胞功能，尤其是CD8+T细胞 NO抑制MHC-Ⅱ分 子，从而抑制T细胞 增殖。
• 色氨酸代谢 为T细胞增殖所必需 其缺乏会导致活化T 细胞停滞于S期。
IDO（吲哚胺双加氧酶）为色氨酸分解酶 肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、Tre均可分泌IDO
肿瘤免疫逃逸优秀课件
肿瘤免疫逃逸
肿瘤细胞通过自身或微环境改变来逃避机体的免疫识别和攻击
肿瘤免疫逃逸的机制
免疫逃逸机制
• 一、免疫抑制 • 二、免疫耐受 • 三、免疫衰老
免疫抑制
•通过自分泌或旁分泌的形式分泌免疫抑制因子：TGF-β 、PGE 2等 。 •直接诱导机体产生免疫抑制性细胞：如：Th2 细胞、CD4+CD25 +Treg 细胞等。 • MDSCs在外周进一步活化，抑制免疫效应细胞。 • 肿瘤细胞通过Fas-FasL、PD-1/PD-2-配体等途径介导免疫效应 细胞凋亡。 • 免疫效应细胞活化信号受抑制，免疫抑制活化信号被激活
肿瘤微环境代谢
• 脂类代谢
DC
肿瘤患者DC吞噬脂类并积聚
于细胞内，从而影响DC成 熟，导致不能有效激活Th1细 胞和CTL。
Hale Waihona Puke 吞噬脂类对抗肿瘤免疫起负调控作用
TH1和CTL 诱导Th0 不能激活 分化为Tre
肿瘤细胞在免疫抑制中的作用
免疫耐受
• 肿瘤抗原：不表达、免疫原性弱、被封闭。 • 肿瘤细胞MHC表达异常MHC-I类分子表达降低或缺
肿瘤微环境代谢
• 糖代谢改变
乳酸是肿瘤细胞酵解最终产物，可作为肿瘤转移和总生存期的
标志。
细胞外乳酸的效应：
T细胞活化能量（糖酵解）
①阻碍单核细胞向DC转化；
肿瘤细胞释放乳酸
②抑制DC和CTL释放细胞因子； ③抑制单核细胞迁移； ④降低CTL的功能。
免疫细胞 分泌乳酸 受抑制
PH 降低
Tre不受影响
免疫衰老
• 随着年龄的增长，机体免疫系统抗肿瘤免疫应答 能力逐渐下降。
• 主要机制：免疫效应细胞的减少及免疫耐受信号 通路的活化。
• 增龄导致的胸腺萎缩，机体免疫功能降低。
衰老相关T细胞分化变化
衰老导致T细胞信号转导改变
• TCR • CK • APC • Naive T • 记忆T细胞 • IL-2 • MAPK • ZAP-70 • NF-AT
活化诱导自身反应性淋巴细胞死亡 (activation induced cell death, AICD)
» 可溶性肿瘤抗原
调节性T细胞的作用
外周自身反应性T，B细胞的活化受调节性T细胞的抑制， 维持自身耐受。
Tre主要表现 在免疫无能 性和免疫抑 性制两方面
高浓度IL-2、 CD3单抗等
抑制T增殖 调节性T细胞的抑制作用
总结
肿瘤微环境特点
免疫逃逸的肿瘤治疗应用方向
失。 • 肿瘤细胞黏附分子、共刺激分子表达下降或缺失
。
封闭因子
• 封闭肿瘤细胞表面的抗原表位或效应细胞的抗原识别受体
①封闭抗体：与肿瘤细胞膜抗原结合并封闭之。
» ②可溶性肿瘤抗原：可溶性Fas（sFas），阻止FasL与Fa s的正常结合，抑制其介导的凋亡。
» ③抗原抗体复合物：抗体与肿瘤抗原结合，抗原封闭淋巴 细胞表面识别受体。