注射剂的制备工艺流程
1.配制
配液应在洁净区内进行。
配液方法一般有稀配法和浓配法两种, 根据产品的不同要求, 将原料加入溶剂中一次配成注射剂所规定的浓度, 或将全部原料加入部分溶剂中, 配成浓溶液, 加热滤过后再加溶剂至全量。
提高注射剂的澄明度和稳定性的措施:
( 1) 热处理冷藏, 即将配制的注射液加热至950℃以上30分钟后冷藏, 使杂质呈胶体分散状态的沉淀而除去。
( 2) 活性炭处理使用0.1%～1.0%的经150℃干燥活化3～4h 的针用活性炭与药液同煮至沸, 稍冷后过滤; 使用时应注意活性炭对有效成分的影响。
加入附加剂, 如抗氧剂、止痛剂和pH调节剂等。
2.滤过
( 1) 初滤常见的滤材有滤纸、绸布、纸浆、滤板等。
常见的滤器有布氏漏斗、砂滤棒、板框压滤机等。
( 2) 精滤常见滤器有垂熔玻璃滤器( 球、棒) 、微孔滤膜滤器及超滤器等。
其中, G3、 G4垂熔玻璃滤器一般用于加压或减压过滤, G6垂熔玻璃滤器可用于滤过除菌; 0.22μm以下的微孔滤膜可用于无菌过滤。
( 3) 常见的滤过方式有减压过滤及加压滤过。
3.灌封
灌封包括药液灌注和安瓿熔封, 这两步应在同一室中进行。
灌封有手工和机械两种灌封操作, 大生产常见自动安瓿灌封机。
( 1) 灌注①应做到剂量准确。
②灌装药液尽量不要使灌注针头与安瓿颈内壁碰撞, 以免爆裂或产生焦头。
③接触空气易变质的药物, 在灌装过程中, 应排除容器内空气, 可填充二氧化碳或氮等气体, 并立即用适宜的方法熔封或严封。
( 2) 熔封安瓿的熔封应严密, 无缝隙, 不漏气, 颈端应圆整光滑, 无尖头及小泡。
4.灭菌和检漏
( 1) 灭菌注射剂熔封或严封后, 一般应根据药物性质选用适宜的方法和条件及时灭菌, 以保证制成品无菌。
中药注射剂多采用流通蒸汽或煮沸灭菌( 100℃, 30～45分钟) , 容量较大的可酌情延长灭菌时间。
( 2) 检漏注射剂在灭菌时或灭菌后, 应采用减压法或其它适宜的方法进行容器检漏。
目的是将熔封不严的注射剂剔除。
5.印字与包装
注射剂经质量检查各项目合格后方可印字、包装。
每支注射液均应标明品名、规格、批号等。
包装既要避光又要防止破损, 常见纸盒。
中药注射剂原料的准备
配制原料的形式:
①以中药中提取的单体有效成分为原料
②以中药中提取的有效部位为原料
③中药中提取的总提取物为原料( 现状)
( 一) 中药材的预处理
药材原料必须确定品种与来源, 鉴定符合要求后, 预处理( 挑选、洗涤、切制、干燥、粉碎、灭菌) 。
( 二) 中药注射用原液的制备
1、要求: 最大限度地除去杂质, 保留有效成分。
2、提取与纯化路线选择依据:
( 1) 根据处方组成中药物所含成分的基本理化性质;
( 2) 结合中医药理论确定的功能主治与现代药理研究;
( 3) 处方的传统用法、剂量;
( 4) 制成注射剂后应用的部位与作用时间。
3、用途:
可供配制注射剂成品用的原液( 或相应的干燥品) 。
4、制备方法:
( 1) 蒸馏法:
本法提取挥发性成分。
如: 柴胡、野菊花、鱼腥草、艾叶、徐长卿、防风、细辛、大蒜、薄荷、荆芥等均宜用蒸馏法提取有效成分。
方法: 系指将药材粗粉或薄片放入蒸馏器内, 加水适量, 待充分吸水膨胀后, 加热蒸馏或通水蒸气蒸馏, 收集馏出液。
若药材
中有效成分为挥发油或其它挥发性成分, 则可存在于馏出液内。
为提高蒸馏效率和防止有效成分被热破坏, 也可采用减压蒸馏法。
影响蒸馏提取的主要因素: 浸泡时间、加水倍量、蒸馏时间。
注意: ①挥发油饱和水溶液澄明度较差时, 加少量精制滑石粉或硅藻土吸附滤过, 还可加适量增溶剂。
②蒸馏法制得的原液, 不含或少含电解质, 渗透压偏低, 直接配制需要加适量的氯化钠调整渗透压。
( 2) 水提醇沉法
本法适用于成分即溶于水又溶于醇, 利用在水中不溶或乙醇中不同溶解度的特性。
方法: 处方中药材加水煎煮, 提取出有效成分, 如: 生物碱盐、苷类、有机酸类、氨基酸、多糖类等; 同时也提出一些水溶性杂质, 如: 淀粉、蛋白质、粘液质、鞣质、色素、无机盐等。
若往水煎液中加入适量乙醇, 能够改变杂质溶解性能而将杂质部分或全部除去。
当乙醇浓度达到60%～70%时, 除鞣质、树脂等外, 其它杂质已基本上沉淀而除去。
如果分2～3次加入乙醇, 浓度又逐步提高, 最终达到75%～80%, 则除去杂质的效果更好。
药液醇沉时, 一般放置12～24小时或24小时以上, 若能低温冷藏则更有利于杂质的充分沉淀。
水煎液往往还含有一些水不溶性杂质, 醇沉也难以除去, 应在醇沉、滤过、回收乙醇后, 再加水混匀, 冷藏24小时, 又可
除去一些杂质。
如此醇、水交替处理, 杂质除得完全, 有利于提高注射液的澄明度。
注意: 鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。
( 3) 醇提水沉法
本法适用于成分即溶于醇又溶于水。
方法: 将中药原料用一定浓度的乙醇用渗漉法、回流法提取, 即可提取出生物碱及其盐、苷类、挥发油及有机酸类等; 虽然多糖类、蛋白质、淀粉等无效成分不易溶出, 但树脂、油脂、色素等杂质却仍可提出。
为此, 醇提取液经回收乙醇后, 再加水处理, 并冷藏一定时间, 可使杂质沉淀而除去。
40%～50%的乙醇可提取强心苷、鞣质、蒽醌及其苷、苦味质等; 60%～70%乙醇可提取苷类; 更高浓度乙醇则可用于生物碱、挥发油、树脂和叶绿素的提取。
注意: ①鞣质、水溶性色素、树脂不能完全除去。
②脂溶性色素较多, 溶液颜色较深。
( 4) 双提法
蒸馏法与水醇法的结合。
如果处方内药材既需要挥发性成分, 又需要不挥发性成分时, 可采用”双提法”。
双提法是先将药材用蒸馏法提出挥发性成分, 再以水提醇沉法或其它方法提取不挥发性成分, 最后将两部分合并, 供配注射液用。
( 5) 超滤法
中药水煎液中有效成分的分子量多在1000以下, 而一般无效成分( 鞣质、蛋白质、树脂等) 分子量较大, 在常温和一定压力下( 外源氮气压或真空泵压) , 将中药提取液经过一种装有高分子多微孔膜的超滤器, 可达到去除杂质, 保留有效成分的目的。
常见的高分子膜有醋酸纤维膜( CA膜) 、聚砜膜( PS膜) 等。
一般选用截留蛋白质分子量为10000～30000的膜孔范围, 用于中药注射剂的制备。
本法的特点是:
①以水为溶剂, 保持传统的煎煮方法;
②操作条件温和, 不加热, 不用有机溶剂, 有利于保持原药材的生物活性和有效成分的稳定性;
③易于除去鞣质等杂质, 注射剂的澄明度和稳定性较好。
另外, 尚有透析法、离子交换法、有机溶剂萃取法、树脂吸附法、酸碱沉淀法、反渗透法、石硫法、离子交换法可供选用。
( 三) 除去注射剂原液中鞣质的方法:
1、鞣质性质:
鞣质多元酚的衍生物, 中药植物药材中广泛存在, 即溶解于水又溶解于醇, 有较强的还原性, 在酸、酶、强氧化剂存在或加热时, 可发生氧化、水解、缩合反应, 生成不溶性物质。
2、除鞣质目的:
①一般纯化方法不容易除尽, 经灭菌会产生沉淀, 影响澄明度,
制剂的稳定性差。
②鞣质与蛋白质形成不溶性鞣酸蛋白, 注射时刺激疼痛, 往往在注射部位结成硬块。
除去鞣质一般见下列几种方法。
3、除鞣质方法:
( 1) 明胶沉淀法与改良明胶沉淀法
明胶是一种蛋白质, 与鞣质在水溶液中能形成不溶性的鞣质蛋白, 因而可除鞣质, 该反应在pH4.0～5.0时最灵敏。
①明胶沉淀法: 在中药水煎浓缩液中, 加入2%～5%明胶溶液, 至不产生沉淀为止, 静置、滤过除去沉淀, 滤液浓缩后, 加乙醇, 使含量达75%以上, 以除去过量明胶。
②改良明胶沉淀法: 水煎液浓缩, 加入2%～5%明胶后稍经放置, 不须滤过即再加入乙醇至含酸量达70%～80%, 静置过夜, 滤过即得, 该法可降低明胶对中药中黄酮类成分和蒽醌类成分的吸附作用。
( 2) 醇溶液调pH值法( 碱性醇沉法)
将中药的水煎液浓缩加入乙醇, 使其含酸量达80%或更高, 冷处放置, 滤除沉淀后, 用40%氢氧化钠调至pH为8, 此时鞣质生成钠盐且不溶于乙醇而析出, 经放置, 即可滤过除去。
注意: 醇浓度与PH越高, 除鞣越多。
但有些酸性成分会被除掉。
醇溶液调PH不易超过8。
( 3) 聚酰胺除鞣质法
聚酰胺又称锦纶、尼龙、卡普隆, 是由酰胺聚合而成的高分。
