第38章 抗菌药物概述第一节 常用术语抗生素：指某些微生物在其生活过程中产生的具有抗病原体作用和其他活性的一类物质。
抗菌活性：指抗菌药物抑制或杀灭病原微生物的能力。
抑菌药：仅有抑制微生物生长繁殖而无杀灭作用。
磺胺类、四环素、氯霉素、红霉素。
杀菌药：不仅能抑制微生物生长繁殖而且能杀灭微生物。
青霉素、头孢菌素、氨基糖苷类。
化疗指数：LD 50/ED 50(半数动物致死量/治疗感染动物的半数有效量 【化疗指数越大，表面该药物的毒性越小，临床应用价值高】第二节 抗菌药物的主要作用机制第三节 细菌的耐药性耐药性：因药物与细菌多次反复接触后，细菌对该药的敏感性降低甚至消失，又称抗药性。
交叉耐药性：细菌对某种抗菌药产生耐药性后，若对未接触过的其他抗菌药也具有耐药性。
第四节 抗菌药物的合理选用抗菌药滥用易产生毒性反应、过敏反应、二重感染、细菌产生耐药性。
一、抗菌药合理应用的基本原则： 1、尽早确定病原菌2、按照适应症选药：青霉素对链球菌(引起上呼吸道感染)和G 杆菌敏感，宜选用，不能 用青霉素者可用红霉素，链球菌不能用庆大霉素。
3、抗菌药的预防应用4、抗菌药物的联合用药5、防治抗菌药物的不合理使用：其他 感冒、上呼吸道感染等病毒性疾病，发热原因不明者 不宜用抗菌药。
对比：药动学——药物剂量与效应关系 治疗指数：LD 50/ED 50(半数致死量/半数有效量） 【治疗指数大的药物相对较治疗小的药物安全】P23一、抑制细菌细胞壁合成：青霉素与头孢菌素类、万古霉素 阻碍肽聚糖的合成 二、改变细胞膜的通透性：包括两性霉素B 、多粘菌素和制霉菌素等。
三、抑制或干扰细胞蛋白质合成：氨基苷类、四环素类、大环内酯类和氯霉素类等。
四、影响核酸和叶酸的代谢（抑制DNA 、RNA 的合成）：喹诺酮类、利福平、磺胺类等。
抑制DNA 回旋酶 RNA 多聚酶竞争二氢叶酸合酶耐药性产生机制： 1、产生灭活酶 ⎩⎨⎧钝化酶（合成酶）水解酶 抗生素结构发生改变 失去抗菌作用 2、抗菌药物作用靶部位改变 3、改变细胞外通透性 4、增加代谢拮抗物6、患者的其他因素与抗菌药物的应用抗菌药的联合应用：病因未明而又危及生命的严重感染，单一药物不能控制的严重感染，或和混合感染；单一抗菌药物不能有效控制的感染性心内膜炎或败血症；长期用药有可能产生耐受性者。
抗菌药分四类：1、繁殖期杀菌剂：β--内酰胺类2、静止杀菌药：氨基苷类、多粘菌素等。
3、速效抑菌药：四环素类、氯霉素类及大环内酯类抗生素。
4、慢性抑菌药：磺胺类。
联合用药注意事项：两药联用产生四种可能：无关、相加、协同、拮抗。
1、2合用产生增强作用2、3增强或相加1、3拮抗2、4可能无关第39章β-内酰胺类抗生素一、β-内酰胺类抗生素1、抗菌作用机制：作用靶点：主要作用于细菌菌体的青霉素结合蛋白（PBPs) 、转肽酶●抑制转肽酶活性→干扰细菌细胞壁肽聚糖的合成→胞壁缺损→菌体膨胀、裂解、死亡●增加细菌胞壁自溶酶活性→细菌裂解死亡2、耐药机制：课本：●产生水解酶：β-内酰胺酶●与药物结合：β-内酰胺酶与抗生素结合，使药物停留在细胞外间隙，不能到达靶部位●改变PBPs：PBPs结构改变或合成数量增加或产生新的PBPs，致与抗生素结合减少。
●改变菌膜通透性：膜通透性改变，进入胞内发生作用的药物减少。
●增强药物排泄：细菌的胞质膜上存在主动外排系统，可以主动外排药物。
●缺乏自溶酶3、抗菌特点：（1）是一种杀菌剂；（2）对繁殖期的细胞作用强，对静止期的细菌作用弱；（3）对革兰氏阴性杆菌作用弱、因细胞壁肽聚糖少、外层有大量脂蛋白和胞浆渗透压低；（4）对人体毒性小；（5）不受脓液及坏死组织影响。
二、青霉素类抗生素1、多数细菌对青霉素不易产生耐药性，但金黄色葡萄球菌→产生β内酰胺酶→破坏β-内酰胺环形成青霉噻唑酸→失去抗药活性，因此，金葡菌可出现高度耐药。
部分G-杆菌也可产生此酶。
半合成青霉素特点临床应用耐酸类（青霉素V）●耐酸不耐酶●抗菌活性不及青霉素，●吸收个体差异大，且给药剂量有限，不宜用于严重感染革兰阳性球菌引起的轻度感染，也可用于风湿热的预防。
耐酶类●耐酶，窄谱●对产青霉素酶的耐药金葡菌具有强大杀菌作用●对革兰阴性菌无效●氯唑西林对青霉素酶的稳定性最高用于抗药（产酶）金葡菌引起的败血症、心内膜炎、肺炎等感染。
广谱青霉素：（氨苄青霉素、阿莫西林）●对革兰阴性和革兰阳性菌均有杀菌作用●抗菌谱与青霉素相似●对革兰阴性菌优于青霉素G●耐酸可口服，●不耐酶对耐酶金葡菌无效临床应用于治疗敏感菌所致的呼吸道感染、伤寒、副伤寒、尿路感染等的治疗抗铜绿假单胞菌青霉素●对铜绿假单胞菌具有强大的抗菌作用；●与β-内酰胺酶抑制剂组成的复方对各种产酶菌有效；主要用于变形杆菌、铜绿假单孢菌引起的感染。
抗G-杆菌类：（美西林、替莫西林）●与PBPs-2结合，细菌变圆形，不能维持正常形态。
用于肠杆菌等敏感菌引起的尿路等感染。
分类天然青霉素类青霉素G理化性质（1）水溶液不稳定，需现用现配（2）不耐酸、不耐青霉素酶，因此不能口服（3）对能产青霉素酶的细菌无效，抗菌谱窄，但作用强、维持时间短药理作用（1）对敏感菌有强大杀菌作用（2）对宿主无毒，强大的杀菌作用：G+球菌，杆菌，G-球菌，螺旋体（3）对G-杆菌作用弱（4）对放线菌，拟杆菌也有作用临床应用●链球菌感染（首选）●脑膜炎双球菌引起的脑膜炎●螺旋体感染（首选）●革兰阳性杆菌感染●草绿链球菌心内膜炎（首选）不良反应●过敏反应（包括药疹、血清病甚至过敏性休克）●赫氏反应（治疗螺旋体所引起的的感染时，出现症状加重现象，表现为 寒战、高热、心跳加快等）不良反应防治 ●仔细询问病史、用药史、过敏史等；●进行青霉素G 皮肤过敏试验；●一旦发生过敏性休克立即给予肾上腺素或肾上腺皮质激素。
1、抗菌原理：2、特点：抗菌谱广，对G 菌敏感，对绿脓杆菌、厌氧菌不理想，作用强，毒副作用小，对酸和酶较稳定，是杀菌剂。
注意：1、对青霉素酶稳定，但仍可为革兰阴性菌的β-内酰胺酶所破坏。
2、头孢孟多、头孢哌酮可引起低凝血酶原症和血小板减少而导致严重出血。
四、其他β--内酰胺类1、特点：抗菌谱广、对G+、G-、厌氧菌均有作用，抗菌作用强，对ß-内酰胺酶高度稳定。
氨曲南：对G-菌有强大抗菌作用，对多数ß-内酰胺酶稳定，主要用于敏感的G-杆菌及铜绿假单胞菌感染。
2、ß-内酰胺酶抑制药：克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦分类 第一代 第二代 第三代 第四代 代表药物头孢唑林 头孢噻吩头孢孟多 头孢呋辛头孢噻肟 头孢哌酮头孢吡肟 头孢匹罗药理作用抗菌谱广，对青霉素酶最为稳定，对G+菌作用强对G-菌作用比一代强，对G+菌比一代弱 ß-内酰胺酶高度稳定抗菌谱广，对铜绿假单胞菌强，对G+菌作用弱于第一、二代 对多种ß-内酰胺酶稳定，优于第三代，对大多数厌氧菌有抗菌活性 作用特点有肾毒性，对ß-内酰胺酶不稳定 肾毒性较小几无肾毒性 几无肾毒性临床应用抗药金葡菌？ G+菌感染G-杆菌感染严重厌氧菌 G-杆菌感染 ▲绿脓杆菌感染脑膜炎 对第三代耐药的 G-杆菌感染不良反应过敏反应肾毒性（肾功能障碍） 肾毒性较小与青霉素交叉 过敏反应 胃肠道反应 偶见二重感染胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻 偶见二重感抗菌原理与青霉素类相似，能与细菌细胞膜上的PBPs 结合，妨碍黏肽的形成，抑制细胞壁的合成。
通过抑制β-内酰胺酶来保护不耐酶的抗生素，加强其抗菌作用。
亚胺培南：对酶稳定，对许多耐药菌株铜绿假单胞菌、厌氧菌均有强大作用。
第40章大环内酯素、林可霉素类及多肽类抗生素一、大环内酯类抗生素1、大环内酯类抗生素分类：天然大环内酯类（14元环类：红霉素；16元环类：螺旋霉素、乙酰螺旋霉素、麦迪霉素）半合成大环内酯类（14元环类：克拉霉素、罗红霉素、地红霉素；15元环类：阿奇霉素；16元环类：罗他霉素、米欧卡霉素、交沙霉素。
2、大环内酯类抗菌谱：●对革兰阳性菌、革兰阴性球菌、部份革兰阴性杆菌和厌氧菌有强大的抗菌活性；●对产β-内酰胺酶的葡萄球菌和耐甲氧西林金黄色葡萄球菌也有一定的抗菌活性；●对衣原体、支原体、非典型分枝杆菌也有良好的抗菌作用；●通常为抑菌药，高浓度时为杀菌药。
3、抗菌机制：●能不同程度地抑制细菌的蛋白质合成；●能与细菌核糖体50S亚基的23S核糖体的特殊靶位的蛋白质结合，选择性抑制细菌蛋白质的合成。
4、耐药机制：（1）产生灭活酶：酶可使大环内酯类抗生素或水解或磷酸化或甲基化或乙酰化而失活（2）靶位结构改变：核糖体的药物结合部位甲基化而产生耐药（3）摄入减少：膜成分改变或出现新的成分，使药物进入菌体内减少。
（4）外排增多：产生外排泵，可针对性的泵出大环内酯类抗生素。
（1）靶位改变；（2）产生灭活酶；（3）主动外排机制增强；（4）质粒介导细胞膜成分改变，减少药物进入细胞的量。
5、临床应用：细菌感染性疾病、支原体和衣原体感染；胃肠道反应：腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等；肝损害：以肝实质损害，胆汁淤积为主要表现，常见转氨酶升高，阻塞性黄疸心脏毒性：心律失常，心动过速。
耳毒：超大剂量或老年肾功能不全容易发生，出现耳聋。
过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等药物红霉素阿奇霉素克拉霉素药理作用●是抑菌药，高浓度才有杀菌作用；●G+菌有强大作用< 青霉素；●G-菌、厌氧菌：如脑膜炎球菌、淋球菌、流杆杆菌、百日咳杆菌、衣原体、弯曲杆菌、军团菌；●螺旋体、肺炎支原体、等亦有抑制作用◆抗菌谱较红霉素有所扩大◆对G+、G-、厌氧菌、鸟分枝杆菌、支原体、衣原体、螺旋体等均具有强大作用(强于红霉素）▲抗菌谱与红霉素相似，但对G+作用比红霉素强▲对淋球菌、流杆杆菌、厌氧菌、衣原体、嗜肺军团菌作用也比红霉素强▲对肺炎衣原体、嗜肺军团菌、溶脲脲原体的作用是大环内酯类中最强的▲对鸟分枝杆菌（活性类似阿奇霉素）具有抑制作用药动学特点●红霉素不耐酸，碱性环境抗菌活性强，口服用肠溶片；●广泛分布于各组织及体液中，不易通过血脑屏障；●主要在肝脏代谢◆口服吸收迅速且易于耐受；◆广泛为组织摄取再缓慢释放，是大环内酯类中半衰期最长的◆主要经肝代谢▲口服吸收比红霉素完全（对酸更稳定）▲抗菌活性更强临床应用●耐青霉素的金葡菌感染或对青霉素过敏的患者治疗●革兰阳性球菌感染：金葡菌、肺炎球菌、链球菌●军团菌、百日咳杆菌、白喉杆菌感染（首选）衣原体、支原体感染◆呼吸道、皮肤、软组织及泌尿生殖器的严重感染及其他性传播疾病◆治疗艾滋病患者的鸟分枝杆菌感染，能有效抑制鸟分枝杆菌病减轻临床症状▲主要用于呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、皮肤软组织感染的治疗▲治疗艾滋病患者的鸟分枝杆菌感染，能有效抑制鸟分枝杆菌病减轻临床症状不良反应●口服大剂量出现胃肠道反应：腹痛、腹胀、恶心、呕吐及腹泻等●肝损害：常见转氨酶升高，阻塞性黄疸●过敏反应：药热、药疹、荨麻疹等●静脉滴注可引起静脉炎◆轻或中度的胃肠道反应：恶心、呕吐、腹泻等中枢或外周神经系统影响◆有少数患者出现皮疹、肝功能改变及粒细胞减少▲耐药性好，不良反应发生率低▲主要为轻中度胃肠道反应7分类 林可霉素类抗生素多肽类抗生素代表药物林可霉素、克林霉素万古霉素抗菌机制与大环内酯同，与敏感细菌核糖体50S 亚基结合通过抑制肽酰基转移酶的活性，使肽链延长受阻而抑制蛋白质的合成万古霉素类能与细胞壁前体肽聚糖五肽D-丙氨酰-D-丙氨酸末端牢固结合，抑制了转肽酶 抑制细胞壁的合成抗菌特点抗菌谱类似红霉素但略窄，主要对G+,如金葡菌、表葡菌、链球菌、肺炎双球菌和G+杆菌敏感；肠球菌、几乎所有的G-都对此类抗生素耐药对革兰阳性菌，尤其是革兰阳性球菌有强大的杀菌作用临床应用葡萄球菌属引起的轻中度感染：如金葡菌感染引起的急慢性骨髓炎（首选）、敏感菌所致的呼吸道感染、败血症、软组织感染、心内膜炎等 厌氧菌感染用于严重的和耐药革兰阳性菌感染，如耐头孢菌素的革兰阳性菌感染，特别是MRSA 和MRSE 感染和耐青霉素的肺炎链球菌感染不良反应很少，常见胃肠道反应 伪膜性肠炎 耳毒性：耳鸣、听力减退 肾毒性“红人”综合征：皮肤潮红、瘙痒、血压下降1、克林霉素的抗菌活性强度为林可霉素的4~8倍，它对MRSA 、恶性疟原虫、弓形虫也具有 一定作用。
