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三代EGFRTKI耐药机制及应对策略三代EGFRTKI是一类针对表皮生长因子受体（EGFR）突变而设计开发的靶向药物，已经成为非小细胞肺癌治疗的首选药物。
然而，长期使用EGFRTKI会导致耐药性的产生，限制了其临床应用。
本文将对三代EGFRTKI耐药机制进行探讨，并提出相应的应对策略。
首先，常见的三代EGFRTKI耐药机制有细胞上游信号通路的激活、EGFR突变基因的演化和外显子20插入突变。
一种常见的耐药机制是通过细胞上游信号通路的激活来逃逸EGFR的抑制作用，从而导致EGFR的抗癌作用被削弱。
其中，KRAS突变是最常见的机制，研究发现约30%的EGFR突变阳性患者出现KRAS突变。
其次，MET基因的扩增和活化也是一种常见的耐药机制。
此外，HER2和MEK信号通路的激活也与EGFRTKI的耐药性有关。
另一种重要的耐药机制是EGFR突变基因的演化。
EGFR突变基因可通过原突变、二次突变和新突变等方式演化，以逃避EGFRTKI的抑制作用。
原突变是指EGFR突变基因的原有突变从而引起药物敏感性的丢失。
二次突变则是指在EGFR突变基因的存在下，进一步发生突变改变药物结合的构象，从而导致药物失效。
而新突变则是指在接受EGFRTKI治疗期间，EGFR突变基因发生新的突变。
相关研究表明EGFRT790M突变和C797S突变是常见的演化机制。
第三个主要的耐药机制是外显子20插入突变。
这种突变通常发生在治疗期间，导致EGFR的活性增强，从而增加肿瘤细胞的生存和增殖能力。
针对三代EGFRTKI的耐药机制，可以考虑以下应对策略。
首先，可以通过联合使用不同机制的靶向药物来绕过耐药机制，例如可以联合使用EGFRTKI和MET抑制剂、HER2抑制剂或MEK抑制剂。
此外，还可以通过靶向新的耐药机制来开发新的药物，例如针对EGFR外显子20插入突变的抑制剂。
另外，可以通过在EGFRTKI治疗中定期监测EGFR突变基因的演化，以及及时调整治疗方案来延缓耐药的进程。
2018年4月第25卷第7期培美曲塞联合吉非替尼用于非小细胞肺癌后EGFR-TKI耐药机制与对策沈慧非小细胞肺癌约占肺癌总数的75%，缺少早期诊治方法，确诊时大多数患者已属于中晚期，错过手术切除的最佳时期，治疗后5年存活率为10%左右。
各类指南推荐表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）治疗非小细胞肺癌晚期，但大多数患者治疗一段时间后会出现TKI耐药[1]。
本文探讨培美曲塞联合吉非替尼应用于非小细胞肺癌后EGFR-TKI耐药机制与对策。
1 背景EGFR-TKI是最早用于非小细胞肺癌治疗的靶向药物，疗效显著，主要用于伴有EGFR阳性突变非小细胞肺癌的一线治疗，但半年后常出现耐药，导致靶向治疗失败及预后不良，药物耐药性研究已成为热点[2]。
培美曲塞、吉非替尼已广泛用于晚期非小细胞肺癌的二线治疗，均毒性较低、耐受性较好。
培美曲塞是一种多靶点抗叶酸细胞毒性药物，可抑制关键酶的活性，阻滞肿瘤细胞的增殖而发挥抗肿瘤作用。
吉非替尼是一种口服小分子EGFR-TKI，可通过竞争性抑制EGFR结构域的ATP结合位点，阻止EGFR与相应的配体结合。
2 EGFR-TKI在非小细胞肺癌中的应用2.1一线治疗有研究对培美曲塞联合吉非替尼相对单药一线治疗突变患者生存期是否延长、生存率、生活质量、不良反应、总生存时间、症状缓解情况、药物耐受性等进行评估，结果显示，联合组患者耐受性和生活质量较单药组的疗效更佳，所以吉非替尼联合培美曲塞对非小细胞肺癌后EGFR-TKI一线治疗较传统方案效果更佳[3]。
2.2二线或三线治疗非小细胞肺癌的二线化疗药多为培美曲塞、吉非替尼。
有研究尝试观察培美曲塞、吉非替尼作用于肺癌患者的吉非替尼获得性耐药，结果显示，联合组较单药组的疗效较好，且两者有协同作用。
因此，EGFR-TKI在非小细胞肺癌的二、三线治疗中有显著作用[4]。
2.3 维持治疗晚期非小细胞肺癌接受标准方案化疗4～6个周期后，大部分患者临床症状缓解，但多数患者在化疗结束后2～3个月，肿瘤进展迅速。
全性等方面的研究进展，以期为伏美替尼的临床合理使用及其开展后续研究提供参考。
1 伏美替尼的作用机制EGFR基因突变是中国NSCLC患者的常见突变类型，约半数的患者显示出EGFR活性增强，增强的EGFR 信号通过激活与细胞增殖、侵袭、血管生成、转移和死亡抑制等密切相关的信号通路，来促进细胞增殖和肿瘤生长[7]。
EGFR-TKI可以抑制EGFR的自身磷酸化，阻止肿瘤的进展，而伏美替尼正是针对EGFR基因突变开发的第三代EGFR-TKI。
如图1所示，伏美替尼的结构式与目前指南首选推荐的第三代EGFR-TKI奥希替尼的结构式非常相似，但伏美替尼基于奥希替尼的结构进行了修饰，引入了强疏水性三氟乙氧基吡啶结构，这一结构可与ATP结合区域中由L792和M793等残基组成的疏水口袋结合，不仅增强了伏美替尼与EGFR的结合活性和激酶选择性，而且还改善了伏美替尼的代谢特性，抑制了非选择性代谢物的形成。
伏美替尼在人体中的主要活性代谢产物为AST5902，其由侧链的N-去甲基化代谢产生，表现出与伏美替尼原型相似的抑瘤活性和选择性，两者均可通过不饱和丙烯酰胺键不可逆地与EGFR 结合，具有双重活性和强抑瘤性；此外，两者均具有高选择性，对野生型EGFR编码产物的亲和力较低，可将野生型EGFR编码产物的抑制作用降至最低，减少相关副作用发生，提高安全性[8]。
2 伏美替尼的药代动力学伏美替尼及其活性代谢产物AST5902的药代动力学数据来自多项临床试验。
NSCLC患者在20～240 mg/d 剂量范围内，伏美替尼的药峰浓度（peak concentration，c max）和曲线下面积（area under the curve，AUC）增加比例略小于给药剂量的增加比例，而AST5902的c max和AUC 增加比例则近似于给药剂量的增加比例[8]。
当给药剂量为80 mg/d，每天给药1次时，伏美替尼和AST5902分别于7 d和14 d后基本达到稳态血药浓度，均值分别为1030、762 ng·h/mL[8]。
非小细胞肺癌对表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂耐药机制的研究进展摘要：肺癌是全世界范围内死亡率最高的癌症，其中非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占80%。
目前的治疗策略集中到分子靶向治疗。
其中，表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors，EGFR-TKIs）在NSCLC治疗方面取得突破性进展。
然而，即使是最初对EGFR-TKI反应良好的患者最终不可避免都会对其产生耐药。
对于EGFR-TKIs耐药机制的探索已成为国内外研究的热点，本文就EGFR-TKI耐药机制的研究进展进行了综述。
关键词：肺肿瘤；EGFR；EGFR酪氨酸激酶抑制剂；耐药【Abstract】Lung cancer is the leading cause of cancer-related death worldwide，with non-samll cell lung cancer（NSCLC）accounting for 80% of lungcancers.Therapeutic strategies for NSCLC have focused on the development of molecular targeted agents.Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors （EGFR-TKIs）have achieved a great success in the trearment of NSCLC.However，almost all NSCLC patients with EGFR mutations who show response to EGFR-TKI ultimately develop resistence to EGFR-TKIs.The research about resistance mechanism of NSCLC to EGFR-TKIs is a hot one because of their excellent effects on improving overall and progression-free survival.Tha aim of this article was to summarize the development the resistance mechanisms.【key words】lung neoplasms；EGFR；EGFR-TKIs；Resintan1.前言肺癌是全球最常见并且死亡率最高的恶性肿瘤，其中约80%的肺癌为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），靶向治疗已逐渐应用于NSCLC的一线治疗[1-3]。
EGFR—TKI在非小细胞肺癌中的耐药机制及治疗研究进展表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是非小细胞肺癌（NSCLC）治疗领域的里程碑，使晚期NSCLC的治疗从标准含铂双药的化疗时代迈进了靶向治疗时代。
但随着EGFR-TKI药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，文章就NSCLC患者EGFR-TKI获得性耐药的分子机制及目前已知的治疗策略作一论述。
隨着全球工业化快速发展，空气污染越来越严重，肺癌已成为发病率和死亡率均居世界第一的恶性肿瘤，其中最常见的肺癌类型为非小细胞肺癌（non small cell lung cancer，NSCLC），占肺癌总数的80%～85%[1]。
目前，大多数患者确诊时已处于NSCLC晚期，失去了手术根治的机会，然而传统的放化疗似乎进入了平台期，无法满足进展期NSCLC的治疗需要。
表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI）靶向治疗是肺癌治疗领域的里程碑，能延长EGFR敏感突变NSCLC患者无疾病进展期（progression free survival，PFS），改善他们的生活质量。
随着EGFR-TKI 药物临床应用其耐药问题的出现不可避免，一般在8～10个月出现[2]，耐药已成为限制EGFR-TKI临床应用的瓶颈。
因此阐明EGFR-TKI的耐药机制，寻找新的药物靶点，研发新的药物成为临床中亟待解决的问题。
1 获得性EGFR-TKI耐药机制表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是肺癌最常见的驱动基因之一，尤其在亚裔人群的不吸烟肺腺癌患者中EGFR突变比例高达60%左右[3]。
EGFR-TKI治疗非小细胞肺癌耐药机制及应对策略摘要】表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼和厄洛替尼是用于化疗失败或复发的晚期非小细胞肺癌的常用药物，而且效果良好。
几乎所有接受这类药物治疗的患者都会出现耐药，耐药的机理不明，耐药后目前没有标准治疗方案。
本文对这些耐药机理进行探讨，特别是对耐药后的临床策略作一综述。
【关键词】非小细胞肺癌表皮生长因子受体一酪氨酸激酶抑制剂耐药机制【中图分类号】R730.5 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2014）19-0367-01肺癌是现代社会癌症致死的主要原因之一，其中非小细胞肺癌(non-small celllung cancer，NSCLC)约占80%，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)在NSCLC中的突变率为10％-26％，EGFR基因突变是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growthfactor receptor tyrosine kinases inhibitor，EGFR-TKI)强有力的疗效预测因子，同时也可能是预后因子，突变患者的中位生存时间超过2年。
亚裔不吸烟的腺癌患者EGFR基因突变概率为60%，远远高于欧美不吸烟者的33%。
[1]含有EGFR基因突变的NSCLC患者对)EGFR-TKI高度敏感，一线治疗有效率高达70％-80％，该类药物没有细胞毒类药物的血液学毒性，耐受性较好，但仍有患者对EGFR-TKl治疗不敏感，因此，EGFR-TKI的耐药机制及应对策略成为临床治疗中最值得关注的问题。
1 耐药机制1.1原发性耐药原发性耐药是指首次使用EGFR-TKI即产生耐药，约60%NSCLC患者的耐药为TKI原发性耐药。
其中，EGFR基因激活突变者有近30%对TKI原发耐药。
1.1.1 K-ras突变K-ras是原癌基因Ras(ras proto-oncogene，Ras)家族成员之一，为EGFR信号传导通路下游的关键分子，在细胞生长、增殖和分化方面发挥重要作用。
非小细胞肺癌放射治疗研究进展完整版最新癌症统计数据显示，2022年全球肺癌新发病例约248.1万例，死亡病例约181.7万例，分别占全球癌症发病和死亡总数的12.4%和18.6%，发病率和死亡率均居首位，肺癌仍是全球范围内的重大公共卫生问题[1]。
非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）是肺癌主要的病理类型，约占肺癌患者的85%。
随着放射治疗（简称放疗）技术的不断进步，以及放疗与免疫治疗、靶向治疗等新型全身治疗策略的联合应用，NSCLC的治疗逐渐向精准化方向发展，为疾病的长期控制甚至潜在治愈提供了新的视角。
本文旨在总结2024年度放疗在NSCLC治疗中取得的系列进展，以期为不同阶段NSCLC患者治疗策略的制订和治疗方式的选择提供参考。
01、早期非小细胞肺癌1.1、早期NSCLC放疗的疗效与安全性当前国内外权威指南一致推荐立体定向体部放疗（stereotactic body radiotherapy，SBRT）作为不可手术或拒绝手术的早期NSCLC患者的首选治疗方案。
Ⅱ期单臂LungTech试验进一步验证了SBRT在中央型无法手术早期NSCLC患者中的安全性和有效性。
该试验对31例患者进行了中位3.6年的随访，结果显示，3年无局部进展率和总生存（overallsurvival，OS）率分别为81.5% （90%CI为62.7%～91.4%）和61.1%（90%CI为44.1%～74.4%）。
安全性方面，6.5%的患者报告了SBRT 相关的≥3级急性不良事件，19.4%的患者出现了≥3级晚期不良事件[2]。
LUSTRE研究则对比了不可手术Ⅰ期NSCLC患者采取不同放疗模式的疗效，包括SBRT（外周型48 Gy/4f与中央型60 Gy/8f）和大分割常规放疗（conventional radiotherapy，CRT）（60 Gy/15f）。
研究结果显示，SBRT组与CRT组在3年局部控制（local control，LC）率（87.6%∶81.2%，P＝0.15）、无事件生存（event-free survival，EFS）率（49.1%∶47.5%，P＝0.87）、OS率（63.5%∶68.4%，P＝0.40）无显著差异。
最新：非小细胞肺癌EGFR-TKI耐药机制及应对策略研究进展肺癌的治疗正在迅速发展，已从传统的放化疗向驱动突变的靶向疗法发展。
表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)的靶向治疗极大改善了患者的预后。
亚洲大约50%的非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)患者和西方国家11%～16%的患者存在EGFR驱动突变[1]，约90%是外显子19缺失(Exon 19del)或21位外显子L858R点突变(图1)。
其他基因组改变如KRAS、BRAF、PIK3CA 突变频率较低。
EGFR外显子19、20、21和BRAF突变多发生于女性和非吸烟人群，而KRAS突变更倾向于男性和吸烟人群。
EGFR、KRAS、BRAF、PIK3CA是可以两两同时存在的[2]。
第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitor，EGFR-TKI)如厄洛替尼和吉非替尼，能够可逆性结合EGFR驱动突变Exon 19del、Exon L858及野生型EGFR，其疗效高于EGFR突变NSCLC中的常规化疗[3]。
与一代不同的是，二代EGFR-TKI(如阿法替尼)能够不可逆地结合EGFR以及HER2，抑制范围较广谱，但是皮肤胃肠道不良反应加大，而且总体生存率方面并没有显着改善[4]。
奥希替尼是美国食品药品监督管理局唯一批准的第三代EGFR-TKI，是ATP竞争性共价EGFR抑制剂。
奥希替尼能够高选择性进入中枢神经系统，能够克服一代、二代EGFR-TKI T790M突变耐药问题。
奥希替尼与第一代EGFR TKI相比能延长无进展生存期，而且对野生型EGFR的抑制作用小，导致皮肤病和胃肠道毒性的发生率和严重程度降低[5]。
奥希替尼尽管具有如此深刻的疗效，但是放在一线治疗还是放在早期EGFR-TKI失败后的后续治疗中还不是很明确[6]。
无论是作为一线治疗还是二线治疗，奥希替尼治疗最终都会面临着不可避免的耐药问题。
目前就EGFR-TKI耐药机制及其策略概述如下(图2)。
1 一代、二代EGFR-TKI耐药机制1.1 获得性T790M突变一代、二代EGFR-TKI最常见耐药机制是EGFR 20号外显子获得性T790M突变。
50%～60%的患者应用一代、二代EGFR-TKI后检测到T790M突变。
1.1%的患者没有经过EGFR-TKI治疗之前就有T790M 原发性突变[7]。
原发性T790M突变通常与21L858R共存，而获得性突变通常与19del共存。
Oxnard等[8]通过回顾性研究认为，EGFR-TKI耐药可能存在2种T790M突变，一种以T790M突变为主导的耐药患者，对奥希替尼反应性较好；而另一种以T790M并存其它耐药机制的患者，对奥希替尼只能暂时获益。
1.2 旁路途径激活EGFR胞内酪氨酸激酶被EGFR-TKI抑制后，其他酪氨酸激酶受体形成异源二聚体，代偿激活传导下游信号。
如HGF/MET扩增[9]、HER2扩增、IGF1R/EGFR异二聚体形成[10]、PIK3CA突变、PTEN缺失、KRAS突变[8]、KRAS扩增、AXL/GAS6激活、RET融合突变(KIF5B-RET、CCDC6-RET)[11,12]、BRAF融合突变[13]等。
多种信号通路参与EGFR-TKI 旁路激活耐药机制发生，如PI3K-AKT、核因子κB、PLC-PKC、Ras-MEK/ERK等信号通路(图3)。
1.3 小细胞肺癌转化与上皮间质化在一些EGFR-TKI肿瘤耐药患者中观察到从NSCLC到小细胞肺癌的组织学转化。
RB缺失和p53未激活被报道是小细胞肺癌转化机制之一[14]，Niederst等[15]在组织类型转化患者中发现RB 100%缺失。
上皮间质化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是指上皮细胞失去极性和细胞间相互作用，而向间充质表型转变的可逆性过程。
大约有1%～2% EGFR-TKI耐药与EMT有关。
先前研究表明，AXL激酶、转化生长因子β及IGF1R[16]上调是EMT介导的EGFR TKI获得性耐药的驱动因素。
1.4 其他厄洛替尼、吉非替尼除了已知T790M突变以及旁路激活耐药机制外，不少新的机制也被发现，如CRKL扩增、NF-1缺失、Wnt/β-catenin、mTOR2活化、激素受体信号通路异常等。
1.4.1 NF-1缺失与CRKL扩增NF-1是编码神经纤维瘤蛋白的肿瘤抑制基因，是鸟苷三磷酸酶活化蛋白，负性调节p21-RAS信号传导通路。
NF-1通过增加鸟苷三磷酸降解速率从而抑制RAS功能。
因此，认为其作为肿瘤抑制因子的功能是通过限制正常细胞中的RAS活性而发生的。
NF-1缺失激活MAPK通路，并与患者肺腺癌对EGFR-TKI的原发和获得性耐药的发生相关[17,18]。
体外和体内试验证明丝裂原酶活化蛋白激酶抑制剂降低NF-1的表达能够恢复厄洛替尼的敏感性[17]。
CRKL是编码衔接蛋白的致癌基因，参与RAS/RAF/MAPK途径的信号转导[19]。
在肺腺癌患者中检测到CRKL扩增，并与EGFR-TKI耐药有关。
CRKL扩增与NF-1缺失能够协同促进肺癌的发生。
CRKL的过表达通过激活SOS1依赖性MAPK和p85依赖性PI3K-AKT信号通路来诱导对EGFR-TKI的耐药性的产生。
1.4.2 β-连环蛋白(β-catenin)激活Wnt/β-catenin信号通路参与多种肿瘤发生、发展。
有报道EGFR-TKI耐药与β-catenin激活有关[20,21]。
β-catenin能够维持耐药细胞干细胞特性。
肿瘤干细胞对抗癌药物或放射线具有更强的抵抗力并且是肿瘤治疗转移和复发的原因之一，包括肺癌对EGFR-TKI的耐药[22,23]。
Arasada等[24]报道了NSCLC β-catenin诱导耐药的具体机制。
β-catenin维持耐药细胞的干细胞特性依赖于Notch3。
EGFR在多种肿瘤的发生、发展环节调节β-连环蛋白信号通路。
给予EGFR-TKI治疗后，EGFR信号的缺失诱导β-catenin和Notch3的激活。
在异种移植模型中β-catenin抑制剂ICG-001和厄洛替尼的组合有更高的抗肿瘤效应，显著延长的肿瘤复发时间和改善总体存活率，并具有良好的耐受性。
PRI-724是一种更有效的ICG-001第二代衍生物，目前正处于其他适应症的Ⅱ期试验中，可与厄洛替尼或三代EGFR-TKI联合用于肺癌临床试验。
1.4.3 mTORC2活化有学者发现mTORC2信号通路对EGFR-TKI耐药细胞的能量代谢重编程现象[25]。
肿瘤的葡萄糖代谢和治疗反应密切相关。
厄洛替尼敏感和耐药NSCLC细胞系之间代谢有差异，厄洛替尼耐药细胞的生长对葡萄糖剥夺更敏感。
耐药细胞具有较低的备用呼吸能力来应对葡萄糖缺乏。
在耐药细胞中发现mTORC2磷酸化活化，而mTORC2可通过磷酸化AKT和SGK来调节细胞存活和应激反应。
AKT能够整合来自PI3K和mTORC2的信号，并且促进肿瘤细胞生长和增殖。
1.4.4 核蛋白激酶Cδ(protein kinase Cδ，PKCδ)激活PKCδ激活是一代、二代、三代EGFR-TKI共同机制。
吉非替尼能够完全抑制EGFR的Y845、Y1068、Y1086位的磷酸化，而只能部分抑制Y1173磷酸化。
灭活的EGFR与其他膜受体形成异源二聚化，促进PKCδ核转位从而导致耐药。
而灭活EGFR形成异源二聚体能够持续磷酸化Y1173位点，并激活PKCδ。
在多种EGFR-TKI耐药肺癌株细胞中发现PKCδ在细胞核内异常激活。
而且PKCδ的核转位是耐药的必要条件，抑制PKCδ核转移能够逆转耐药。
敲低PKCδ使肿瘤耐药细胞对吉非替尼敏感，而PKCδ的重新表达逆转了这种致敏作用。
PKCδ抑制剂sotra和奥希替尼联合用药能够抑制具有抗奥希替尼的T790M 阳性肿瘤模型生长[26]。
1.4.5 β2受体激活肾上腺素能受体通路激活被发现参与了多种恶性肿瘤包括NSCLC 的生长及其进展。
肾上腺素也能通过激活cAMP来促进肿瘤干细胞的生成，从而导致耐药性的产生[27]。
有学者发现肾上腺素和去甲肾上腺素通过激活NSCLC细胞上的β2受体，来抑制肿瘤抑制因子肝激酶B1和上调IL-6表达，诱导EGFR-TKI发生耐药。
在EGFR突变肺癌细胞中，β2受体激活下游MAPK信号通路，而MAPK信号通路异常激活是已知EGFR-TKI耐药机制之一[28]。
β受体阻滞剂或IL-6抑制剂能减轻抑制肿瘤生长和EGFR-TKI耐药。
阿法替尼联用β受体阻滞剂能够给患者带来相对好的收益，PFS能相对延长。
2 奥希替尼耐药机制不管是原发性还是继发性T790M突变均对奥希替尼反应良好，但在整个临床治疗期间，获得性T790M突变的患者在奥希替尼治疗后具有更好的总体存活率[7,29]。
同样奥希替尼虽然初始反应率很高，但患者通常也会在治疗后约1～2年后产生获得性耐药。
奥希替尼耐药后重新检测T790M状态是重要步骤，对患者后续治疗策略具有指导意义。
约60%患者出现T790M突变丢失伴随其他基因组改变(图2)。
24%～40%的患者给予奥希替尼治疗后会出现三级突变C797S[30]。
C797存在于ATP结合口袋中，能与EGFR-TKI不可逆地结合。
因此，EGFR的外显子20中C797S的点突变影响奥希替尼与EGFR的共价结合位点，从而产生耐药。
EGFR其他少见突变在奥希替尼耐药患者也被发现，如EGFR L718Q[31,32]、G796S、L747P、G724S[33]等。
除了获得性耐药突变，也有原发性耐药机制的存在，如EGFR 19del 扩增，以及野生型EGFR扩增[34,35]。
奥希替尼其他耐药机制如旁路激活以及表型转变与一代、二代EGFR-TKI相似。
3 EGFR-TKI耐药治疗策略3.1 EGFR C797S突变耐药治疗策略获得性C797S突变与T790M突变以顺式或反式存在。
如果C797S 与T790M反式存在，第一代和第三代EGFR-TKI联用可能会有抗肿瘤效应；然而，当C797S和T790M突变以顺式存在，患者对任何现有EGFR-TKI都耐药[36,37]。
C797S和T790M若从反式向顺式的转变可能是进一步耐药的机制。
3.1.1 JBJ-04-125-02JBJ-04-125-02是最近研制出的一种可体内外抑制EGFRL858R/T790M/C797S突变阳性肺癌细胞的单一ATP竞争性共价EGFR抑制剂[38]。
