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工艺验证的一般原则和方法2008年11月 美国FDA发布草案 2009年6月 药审中心组织翻译 萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (2)III. 工艺验证的法规要求 (3)IV. 对企业的建议 (5)A. 工艺验证的一般考虑 (5)B. 药品生命周期中工艺验证的具体阶段与内容 (5)1. 第1阶段——工艺设计 (5)2．第2阶段——工艺评价 (8)3. 第3阶段——持续工艺确证 (11)V． 性能确认批次的同步放行 (12)VI．文件整理 (13)VII.分析方法 (13)工艺验证的一般原则和方法I.前言本指南概述了工艺验证的一般原则与方法，这些原则与方法是FDA认为对生产化学药品以及生物制品，包括活性药物成分（活性药用成份（API）或原料药）的工艺进行验证的适用要素，所生产的对象在本指南中统称为药物或产品。
本指南综合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。
本指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有FDA指南1进行了整合。
生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化生产中的可控状态连结在一起。
本指南提倡现代化的生产原则，工艺改进和创新，以及合理的科学。
以下类别的药品涵盖于本指南所讨论的范围内：•人用药品•生物制品和生物技术产品•制剂产品与活性药用成分（API或原料药）2•复方产品（药物和医疗设备）中的药物成分本指南不适用于以下类别的产品：•A类添加药物的产品与添加药物的饲料•医疗设备•膳食补充剂•公共卫生服务法361节下的移植用人体组织3本指南没有具体说明哪些信息应包括在注册提交文件中，有兴趣的人士可以参照适当的指南或与相应的中心联系，以确定哪些信息应包括在内。
本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证（例如计算机硬件和软件1参见FDA/ICH行业指南:Q8药品研发，Q9质量风险管理以及完成后的Q10药品质量体系(2007年5月的ICH-Q10草案可以在2007年7月13日发布的联邦公报(72 FR 38604)中获得)。
原料药工艺验证该怎么做?一工艺验证前的准备工艺验证（ProcessVa1idation）是证明生产工艺在其规定参数范围内运行时，能重复有效地生产出符合既定质量标准和质量属性的中间体或原料药的书面证据。
首先，在工艺验证前至少要确保以下工作已经完成，包括：1）厂房设施、空调净化系统、水系统、氮气系统、空压系统等公用工程系统已通过确认且均在确认周期内；设备的材质均不与物料发生反应且均在确认效期内；计量器具、仪器、仪表均在校验有效期内；2）确定产品的关键质量属性、关键工艺步骤和影响产品关键质量属性的关键工艺参数及其参数范围；3）关键物料、中间体、成品的分析方法经过验证或确认；4）关键物料供应商已审计批准，生产用原辅料按照标准进行了检验，所有物料均符合质量标准；5）日常生产操作人员应当参与工艺验证批次生产，并经过适当的培训；6）工艺验证程序和验证方案已经批准。
工艺验证应贯穿产品的整个生命周期，一般包括3个阶段，第一个阶段为工艺设计阶段（见相关工艺开发报告），第2阶段为工艺确认，即狭义的工艺验证；第3阶段为持续性工艺确认。
工艺验证通常采用前验证或同步验证的方式[1],两种方式的区别在于前者是在商业化产品生产前的验证，同步验证是商业化生产同步做的验证。
原料药一般应为前验证。
因原料药不经常生产、批数不多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时，可进行同步验证。
前验证的成功是实现新工艺从开发部门向生产部门转移的必要条件，它是一个新产品开发计划的终点，也是常规生产的起点。
工艺验证应当包括首次验证、影响产品质量的重大变更后的验证、必要的再验证以及在产品生命周期中的持续工艺确认，以确保工艺始终处于验证状态。
企业实施原料药的工艺验证有哪些原则要求呢？具体参考如下：1）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）原料药附录；2）《药品生产质量管理规范》（2010年修订）确认与验证附录；3）≪∣CHQ7原料药的药品生产质量管理规范指南》；4）≪2023年版药品GMP指南-原料药》；5）《药品生产验证指南2003版》二验证的内容应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行次数。
液体敷料工艺验证中的质量控制方法及标准液体敷料工艺验证是确保液体敷料工艺的可行性和稳定性的重要步骤。
为了保证液体敷料的质量，必须严格控制每个步骤中的参数和要求。
本文将介绍液体敷料工艺验证中的质量控制方法及标准。
1. 原材料质量控制液体敷料的质量控制首先从原材料开始。
原材料的选择必须符合相关的法规和标准。
必须确保原材料的质量可靠，并满足所需的物理和化学特性。
对于敷料中的每种原材料，都应该建立相应的检验方案和标准以确保其质量。
常见的原材料检验项目包括外观、粒度、粘度、流动性、固含量等。
2. 工艺参数控制液体敷料的质量受到工艺参数的影响，因此需要对工艺参数进行控制。
其中包括温度、湿度、时间、压力等参数。
每个参数都应该有明确的设定要求，并在操作中实时监测和控制。
确保工艺参数控制在合理的范围内，以提供稳定且可靠的液体敷料质量。
3. 批次一致性控制液体敷料工艺验证通常需要进行多个批次的验证。
为了保证批次间的一致性，需要建立严格的批次管理制度。
每个批次的原材料使用情况、工艺参数、操作记录等都应该被准确记录并保留。
批次间的变异性应该在合理的范围内，并进行统计分析，以确保液体敷料的质量稳定可靠。
4. 样品制备和保存在液体敷料工艺验证中，样品的制备和保存是质量控制的重要环节。
样品的制备必须按照严格的工艺要求和操作规程进行。
样品的数量和选择要符合统计学的原则，确保结果的可靠性和代表性。
同时，样品的保存应该按照相关的标准和要求进行，以免其质量受到外界因素的影响。
5. 检验方法和标准液体敷料的质量控制需要建立相应的检验方法和标准。
对于每个检验项目，都应该有明确的检验方法和能够区分合格品和不合格品的合理标准。
检验方法应该准确、可靠，并有较高的重复性和准确性。
标准应该符合相关的法规和要求，并且对于关键指标应该有明确的上下限。
6. 数据分析和记录液体敷料工艺验证中的质量控制需要对结果进行数据分析和记录。
数据的分析应该基于统计学原理和方法，对数据进行合理的统计和比较。
Process Validation: General Principles and Practices Guidance for Industry1工艺验证一般原则与规范2011/01本指南代表了FDA目前对于此主题的看法。
它不创造或赋予任何人任何权利，也并不束缚FDA 或公众行为。
可以使用满足适用的法令和法规的要求的替代性方法。
如需讨论替代方法，请联系负责本指南实施的FDA工作人员。
如果不能确认恰当的FDA工作人员，请拨打本指南扉页所列出的适当的电话号码。
目录[隐藏]一. 介绍二. 背景o A.工艺验证与药品质量o B. 工艺验证方法三. 对工艺验证的法规和监管要求四. 建议o A. 对工艺验证的总体考虑o B. 第一阶段- 工艺设计▪ 1. 建立和捕获工艺知识与理解▪ 2. 建立工艺控制策略o C. 第二阶段- 工艺确认▪ 1. 厂房设施设计以及公用设施与设备确认▪ 2. 工艺性能确认▪ 3. PPQ方案▪ 4. PPQ方案的执行与报告o D. 第三阶段- 持续工艺验证五. 工艺性能确认批次的同时放行六. 文件记录七. 分析方法术语表参考资料一. 介绍本指南概述了FDA认为是包括原料药在内的人与动物用药和生物制品（在本指南中合称为药品或制品）生产工艺验证相应要素的一般原则和方法。
该指南收编了所有生产商可用于验证生产工艺的多种原则和方法。
本指南工艺验证活动与产品生命周期的概念和现有FDA指南一致，包括FDA/ICH行业指南，Q8(R2)《药品研发》、Q9《质量风险管理》和Q10《药品质量体系》2。
尽管本指南不复述那些指南解释的概念或原则，但FDA鼓励在药物工艺生命周期所有阶段使用现代药物研发概念、质量风险管理和质量体系。
生命周期概念衔接产品和工艺开发、商业化生产工艺确认3、以及日常商业化生产中处于受控状态的过程维护。
本指南支持通过合理的科学对工艺进行改进和创新。
本指南涵盖下列类别的药物：•人用药•兽用药•生物和生物技术制品•制剂产品和活性药物成分（原料药或药用物质）4•组合产品（药物和医疗器械）的药品本指南不涵盖下列类型产品：•A类添加药物产品或添加药物饲料•医疗器械5•膳食补充剂•受《公共卫生服务法》第361节监管的拟用于移植的人体组织6本指南没有详细说明哪些信息应该包括在监管提交文件部分中。
2012年ema工艺验证指南
EMA（欧洲药品管理局）工艺验证指南于2012年首次发布，旨在为制药工艺验证提供指导。
该指南旨在确保制药过程的可靠性和一致性，以满足药品质量和安全性的要求。
该指南强调了工艺验证的重要性，并提供了一套方法和原则来进行验证。
指南包括以下内容：
1. 工艺验证的定义和目的：指南明确了工艺验证的定义，并阐明了其目的是确认制药工艺能够在实际生产中稳定、可控，并能够满足预期的药品质量要求。
2. 工艺验证的原则和方法：指南介绍了工艺验证的基本原则和方法。
这些原则包括验证的范围、验证计划的制定、验证参数的选择和控制、验证样本的选择和测试方法的选择等。
3. 工艺验证的步骤：指南提供了工艺验证的详细步骤，包括验证计划的制定、验证方案的编制、验证实施和验证报告的编制等。
4. 工艺验证的记录和文件：指南要求制药企业记录和保存工艺验证的相关文件，包括验证计划、验证方案、验证报告等。
5. 工艺验证的评估和变更控制：指南强调了工艺验证的评估和变更控制的重要性。
制药企业应定期评估工艺验证的有效性，并在发生变更时进行适当的变更控制。
EMA工艺验证指南为制药企业提供了一套系统化的方法来验证制药工艺，以确保药品的质量和安全性。
该指南在欧洲范围内被广泛使用，并对其他地区的制药企业也具有参考价值。
FDA工艺验证指南新旧版透彻比较解读【整理者提醒】1-左侧文本为2011年1月最新修订版本，右侧文本为2008年11月草案版本。
2-蓝色文本为修订后文本或者新增加文本。
3-下划线文本是比旧版本增加的部分内容。
4-删除线文本表示该部分存在于旧版本中，在新版本中删除。
5-注释前面加【注释】2字注明。
6-Zhulikou431关于FDA2008年11月草案彻底解读版本可以在丁香园论坛搜索到，欢迎下载阅读、讨论。
7-不得用于商业用途，转载请注明丁香园信息。
8-增加了新旧版本的中文译文。
9-欢迎各位朋友提出宝贵建议，联系邮箱zhulikou431@.丁香园zhulikou431 2011年2月3日Guidance for IndustryProcess Validation: General Principles and PracticesFinal Version January 2011 Draft 2008I. INTRODUCTIONI. INTRODUCTION简介This guidance outlines the general principles and approaches that FDA considers appropriate elements of process validation for the manufacture of human and animal drug and biological products, including active pharmaceutical ingredients (APIs or drug substances), collectively referred to in this guidance as drugs or products. This guidance incorporates principles and approaches that all manufacturers can use to validate manufacturing processes. 本指南概括了一般的原则与方法，这些原则与方法是FDA 认为进行工艺验证的恰当要素，这些工艺被用于生产人用药、动物用药以及生物制品，包括活性药物成分(API 或药用物质)，在本指南中以上统称为药品或产品。
《工艺验证一般原则的指导方针》
1. 明确验证目标：在进行工艺验证之前，必须明确验证的目标。
这包括确定所需验证的工艺步骤、关键参数以及产品质量标准。
2. 制定验证计划：根据验证目标，制定详细的验证计划。
验证计划应包括验证的范围、方法、时间表、责任人员等。
3. 选择合适的验证方法：根据工艺的特点和验证目标，选择合适的验证方法。
常见的验证方法包括但不限于：工艺性能确认（PPQ）、安装确认（IQ）、运行确认（OQ）和性能确认（PQ）。
4. 确定关键参数：识别并确定影响产品质量的关键参数。
这些关键参数应在验证过程中进行监控和控制。
5. 执行验证：按照验证计划和验证方法执行验证。
在验证过程中，应收集和分析相关数据，以评估工艺的稳定性和可靠性。
6. 审查和批准验证报告：验证完成后，编写详细的验证报告。
验证报告应包括验证的结果、结论以及建议的改进措施。
验证报告应经过相关部门的审查和批准。
7. 持续监控和维护：工艺验证不是一次性的活动，而是一个持续的过程。
在日常生产过程中，应持续监控关键参数，确保工艺的稳定性和产品质量。
总之，工艺验证的一般原则是通过系统的方法，评估和确认生产工艺的可靠性和一致性，以确保产品质量的稳定性和合规性。
这些原则应在整个验证过程中得到遵循，以确保验证的有效性和可靠性。
无菌工艺验证指导原则1 概述无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，一般包括注射剂、无菌原料药及滴眼剂等。
从严格意义上讲，无菌药品应完全不含有任何活的微生物，但由于目前检验手段的局限性，绝对无菌的概念不能适用于对整批产品的无菌性评价，因此目前所使用的“无菌"概念，是概率意义上的“无菌”.一批药品的无菌特性只能通过该批药品中活微生物存在的概率低至某个可接受的水平，即无菌保证水平（Sterility Assurance Level， SAL）来表征。
而这种概率意义上的无菌保证取决于合理且经过验证的灭菌工艺过程、良好的无菌保证体系以及生产过程中严格的GMP管理。
无菌药品通常的灭菌方式可分为：1）湿热灭菌；2）干热灭菌；3）辐射灭菌；4）气体灭菌;5）除菌过滤.按工艺的不同分为最终灭菌工艺（sterilizing process）和无菌生产工艺（aseptic processing）.其中最终灭菌工艺系指将完成最终密封的产品进行适当灭菌的工艺，由此生产的无菌制剂称为最终灭菌无菌药品，湿热灭菌和辐射灭菌均属于此范畴。
无菌生产工艺系指在无菌环境条件下，通过无菌操作来生产无菌药品的方法，除菌过滤和无菌生产均属于无菌生产工艺。
部分或全部工序采用无菌生产工艺的药品称为非最终灭菌无菌药品.基于无菌药品灭菌/除菌生产工艺的现状,本指导原则主要对在注射剂与无菌原料药的生产中比较常用的湿热灭菌与无菌生产工艺进行讨论。
本指导原则中的湿热灭菌工艺验证主要包括灭菌条件的筛选和研究，湿热灭菌的物理确认，生物指示剂确认等内容；无菌生产工艺验证主要包括无菌分装、除菌过滤、培养基模拟灌装、过滤系统的验证等验证内容。
最终灭菌工艺和无菌生产工艺实现产品无菌的方法有本质上的差异，从而决定了由这两类工艺生产的产品应该达到的最低无菌保证水平的巨大差异。
最终灭菌无菌产品的无菌保证水平为残存微生物污染概率≤10-6，非最终灭菌无菌产品的无菌保证水平至少应达到95%置信限下的污染概率〈0.1%。
工艺验证/确认方案产品名称:工艺名称:编制：审批：日期:1•验证/确认基本原则通过验证/确认过程确定主产环节的运行标准，通过对巳验证/确认状态进行监控，控制整个工艺过程，确保产品质量，并通过再验证/确认活动，进行定期评估，以确认工艺持续保持验证状态。
2•验证/确认项目概述为了验证在正常的生产条件和质量管理体系文件管理体系下能生产出符合预定质量标准的产品，根据验证管理文件的要求，对生产工艺进行验证/确认。
5.1工艺描述5.2关键工艺参数/质量属性5 : 3 主要设施设备5切安装确认(IQ)为确认安装或改造后的设施设备符合设计及制造商建议所作的各种查证及文件记录。
1)设备安装确认安装确认表2)操作工培训确认操作工培训确认表为确认巳安装的设施设备能在预期的范围内正常运行而作的试车、查证及文件记录。
对设备运行参数进行验证，以保证设备正常运转而满足生产要求。
1）设备运行确认设备运行确认表审核人/日期:2）设备断电后参数维持性确认设备断电后参数维持性确认表5.6性能确认（PQ）为确认巳安装的设施设备能够根据生产方法和产品的技术要求有效稳定运行所作的试样、查证及文件记录。
1）中心条件（对生产后的产品进行性能检验。
根据样品测量的结果对生产［艺参数进行判定，产品符合要求则该工艺为产品铸造的最佳工艺。
考虑到生产工艺受影响的因素较多，需要对产品XX工艺的范围进行确定。
产品的XX温度范圉为在最佳工艺的基础上温度偏差土xx°c，时间与最佳工艺参数一致。
3）工艺确认工艺确认记录表4）工艺确认检验记录［艺确认检验记录7•冉确认/冉验证1)当过程产品出现大批量不合格需再确认/再验证；2)生产工艺发生改变时需进行再确认/再验证；3)定期进行再确认/再验证，每两年进行一次。
8 .验证/确认报告综合所有验证/确认资料，整理验证结果，编写验证/确认报告，山验证/确认小组进行会签，验证/确认小组对验证/确认结果进行综合评审，做出结论。
工艺验证通用原则指南工艺验证是指通过实际生产和工艺参数的确认，证明产品能够保持在预期的效果和规格范围内的过程。
它是确定工艺参数和操作步骤的有效性的一种手段，也是确保产品质量的重要环节。
以下是工艺验证的通用原则指南。
1.设计验证方案：在进行工艺验证之前，必须制定验证方案。
验证方案应明确验证的目的、范围、方法和依据。
同时，还要确定验证的样品数量和测试频率等参数。
验证方案的设计应该充分考虑到产品的特点和使用环境，确保验证结果的可靠性和代表性。
2.选择合适的样品：在工艺验证中选择合适的样品是非常重要的。
样品的选取应该能够代表整个批次的产品，尽可能涵盖批次中可能出现的各种情况。
选取样品时，要根据产品的特性和工艺过程的关键步骤进行选择，确保验证结果的准确性和可靠性。
3.在实际生产环境中进行验证：工艺验证应在实际生产环境中进行，以最真实地模拟实际生产过程。
验证过程中应注意记录各项参数和结果，并进行分析和比较。
如果工艺验证需要在特殊环境中进行，比如高温、高压、低温等，要确保测试设备和测试方法能够满足相关要求。
4.确定关键的工艺参数：在工艺验证中应确定关键的工艺参数。
关键参数是对产品质量和性能有重大影响的参数，对其进行验证能够确保产品能够稳定地满足质量要求。
验证关键参数时应注意控制验证条件，使其接近实际生产条件。
5.进行统计分析：在工艺验证中进行统计分析是非常重要的。
通过统计分析，可以评估产品的性能和质量能否稳定满足要求，以及工艺参数的稳定性和一致性。
同时，统计分析还可以帮助发现潜在的问题和改进的空间。
6.记录和分析验证结果：工艺验证过程中的记录和分析非常重要。
通过记录实际结果和进行分析，可以评估验证的效果，并对工艺参数和操作步骤进行调整和改进。
在记录验证结果时要尽量详细，包括测试数据、测试方法、环境条件等信息。
7.随时调整和改进：工艺验证是一个不断调整和改进的过程。
在验证过程中，如果发现问题或者存在改进的空间，应及时进行调整和改进。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂灭菌是制药行业中至关重要的步骤之一，其目的是确保注射剂产品在使用过程中不会引入任何微生物污染。
灭菌工艺的研究和验证是保证注射剂质量和安全性的关键环节。
本文旨在探讨注射剂灭菌和灭菌工艺的研究方法和验证原则，以指导相关工作的进行。
一、灭菌工艺研究灭菌工艺研究是确定注射剂灭菌工艺的基础，其主要包括以下几个方面：1.1 灭菌方法的选择：常见的注射剂灭菌方法包括高温灭菌、化学灭菌和辐射灭菌等。
在选择灭菌方法时，需要考虑到注射剂的特性、产品稳定性和灭菌效果等因素。
1.2 灭菌参数的确定：灭菌参数包括温度、时间、湿度等。
通过研究不同参数对灭菌效果的影响，确定最佳的灭菌参数组合，以保证注射剂的灭菌效果和产品质量。
1.3 灭菌容器的选择：灭菌容器的选择对于灭菌工艺的成功实施至关重要。
需要考虑容器的材质、密封性和透气性等因素，以确保容器不会对灭菌工艺产生干扰。
二、灭菌工艺验证灭菌工艺验证是验证灭菌工艺的有效性和可靠性，确保注射剂产品在实际应用中达到预期的灭菌效果。
其主要包括以下几个方面：2.1 合适的验证方法选择：根据注射剂产品的特性和灭菌工艺的要求，选择适合的验证方法。
常用的方法有生物指示物法、物理法和化学法等。
2.2 灭菌效力的验证：通过验证实验，确定灭菌工艺对于不同种类的微生物的灭菌效力，包括细菌、真菌和孢子等。
2.3 灭菌工艺监控：建立灭菌工艺的监控系统，定期对灭菌工艺进行监测和评估，以确保其持续有效。
2.4 灭菌工艺变更的验证：如果需要对灭菌工艺进行变更，需要进行相应的验证实验，以确保变更后的灭菌工艺仍然能够有效灭菌。
三、验证指导原则在注射剂灭菌和灭菌工艺的研究和验证过程中，需要遵循以下指导原则：3.1 合规性：灭菌和灭菌工艺的研究和验证需要符合国家和行业相关法规和标准的要求，确保产品的合规性和安全性。
3.2 综合性：灭菌和灭菌工艺的研究和验证需要综合考虑注射剂产品的特性、灭菌方法和灭菌参数等多个因素，以确保验证结果的可靠性和适用性。
注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则引言：注射剂是一种常见的药物给药形式，广泛应用于临床治疗。
为了确保注射剂的安全性和有效性，灭菌是一个至关重要的环节。
本文将以注射剂灭菌和灭菌工艺研究及验证指导原则为主题，探讨灭菌的重要性、灭菌工艺研究的方法以及灭菌工艺验证的指导原则。
一、灭菌的重要性灭菌是指通过适当的方法杀灭或去除注射剂中的微生物，以确保药品的无菌状态。
灭菌的重要性主要体现在以下几个方面：1. 防止微生物感染：微生物污染可能导致严重的感染和并发症，对患者的健康造成威胁。
2. 保证药物有效性：某些药物在与微生物接触后可能失去活性，灭菌可以防止这种情况的发生，保证药物的疗效。
3. 维护药品质量：灭菌可以有效延长药品的保质期，保证药品在储存和使用过程中不会受到微生物的污染。
二、灭菌工艺研究的方法灭菌工艺研究是为了确定适合注射剂的灭菌工艺条件，确保灭菌的有效性和可行性。
一般而言，灭菌工艺研究包括以下几个方面的内容：1. 温度和压力条件的确定：通过研究不同温度和压力条件下的灭菌效果，确定最佳的灭菌温度和压力。
2. 灭菌时间的确定：通过不同时间长度的灭菌实验，确定适宜的灭菌时间，以确保灭菌效果。
3. 灭菌剂量的确定：通过不同剂量的灭菌试验，确定适宜的灭菌剂量，保证药物中的微生物被彻底杀灭。
4. 灭菌方法的选择：根据不同药物的特点和要求，选择适合的灭菌方法，如热灭菌、辐射灭菌等。
5. 灭菌工艺参数的优化：通过多次试验和参数调整，优化灭菌工艺参数，提高灭菌效果和工艺可行性。
三、灭菌工艺验证的指导原则灭菌工艺验证是为了验证灭菌工艺的有效性和可行性，确保药物的无菌状态。
以下是灭菌工艺验证的指导原则：1. 选择合适的验证方法：根据灭菌工艺的特点和要求，选择适合的验证方法，如生物指示器法、物理化学指标法等。
2. 设计合理的验证方案：根据验证目标和要求，设计合理的验证方案，包括验证样本的选取、验证参数的确定等。
3. 严格执行验证方案：在验证过程中，按照验证方案的要求，准确执行各项操作，确保验证结果的准确性和可靠性。
工艺验证的一般原则和方法2008年11月 美国FDA发布草案 2009年6月 药审中心组织翻译 萌蒂制药有限公司翻译北核协会审核药审中心最终核准目录I. 前言 (1)II. 背景 (2)III. 工艺验证的法规要求 (3)IV. 对企业的建议 (5)A. 工艺验证的一般考虑 (5)B. 药品生命周期中工艺验证的具体阶段与内容 (5)1. 第1阶段——工艺设计 (5)2．第2阶段——工艺评价 (8)3. 第3阶段——持续工艺确证 (11)V． 性能确认批次的同步放行 (12)VI．文件整理 (13)VII.分析方法 (13)工艺验证的一般原则和方法I.前言本指南概述了工艺验证的一般原则与方法，这些原则与方法是FDA认为对生产化学药品以及生物制品，包括活性药物成分（活性药用成份（API）或原料药）的工艺进行验证的适用要素，所生产的对象在本指南中统称为药物或产品。
本指南综合了一般的原则和方法，所有的生产企业都可以将这些原则和方法应用于生产工艺的验证。
本指南将工艺验证与产品生命周期概念以及现有FDA指南1进行了整合。
生命周期这一概念将产品与工艺开发、规模化生产工艺的确认以及保持工艺在日常规模化生产中的可控状态连结在一起。
本指南提倡现代化的生产原则，工艺改进和创新，以及合理的科学。
以下类别的药品涵盖于本指南所讨论的范围内：•人用药品•生物制品和生物技术产品•制剂产品与活性药用成分（API或原料药）2•复方产品（药物和医疗设备）中的药物成分本指南不适用于以下类别的产品：•A类添加药物的产品与添加药物的饲料•医疗设备•膳食补充剂•公共卫生服务法361节下的移植用人体组织3本指南没有具体说明哪些信息应包括在注册提交文件中，有兴趣的人士可以参照适当的指南或与相应的中心联系，以确定哪些信息应包括在内。
本指南也没有专门讨论自动化工艺控制系统的验证（例如计算机硬件和软件1参见FDA/ICH行业指南:Q8药品研发，Q9质量风险管理以及完成后的Q10药品质量体系(2007年5月的ICH-Q10草案可以在2007年7月13日发布的联邦公报(72 FR 38604)中获得)。
我们会定期更新指南，以保证获得最新的版本，请查看CDER指南网页/cder/guideline/index.htm, CBER指南网页/cber/guidelines.htm, 或CVM指南网页/cvm/Guidance/published.htm.2到本指南发布之日时，还没有为药物成分例如API（原料药）及中间体而单独设定的现行药品生产质量管理规范（cGMP）,但这些成分要符合法定的联邦食品、药品与化妆品法 (21U.S.C. 351(a)(2)(B)之501(a)(2)(B)节的要求，API的工艺验证在FDA/ICH的行业指南Q7A原料药生产质量管理规范中讨论,可以在网上获得/cder/guidanc/index.htm, Q7A第XII部分详细描述了API工艺验证中应遵循的原则。
3参见FDA的行业指南“移植用人体组织生产工艺验证”，在/cber/guidelines.htm可以得到平台），这些常整合到现代药物生产设备中。
当然，本指南也是与那些生产中包括自动化设备在内的工艺验证相关的。
FDA的指南文件，包括本指南在内，并无法定的强制执行要求。
相反地，指南描述的是官方目前对某一问题的考虑与观点，除非引入了具体的药政或法定要求，否则应仅视为建议。
官方指南中所用的“应当”一词意味着建议或推荐某种情况，但并非必需。
II. 背景在1987年5月11日的联邦公报（52 FR 17368）上，FDA发布了一则通告，宣布了题为工艺验证的一般指导原则（1987年指南）的问世4。
自那以来，通过我们的药政监督获得的额外经验，使得我们能够为业界更新关于这一议题的推荐建议。
本修订指南传达了FDA关于工艺验证的现行思考，并与1987年指南首先引入的基本原则相一致。
本指南同样提供了能反映出FDA倡议的“21世纪制药cGMP - 基于风险的方法”中某些目标的建议，特别是关于在药品生产中使用先进技术，以及实施现代风险管理和质量体系的工具和概念。
本指南最终稿形成后将取代1987年版的指南。
FDA有权力和责任检查和评估生产厂家所实施的工艺验证。
用于药品生产验证的cGMP法规要求药品生产应在符合所有其预期拥有的属性得到保证的条件下生产（见21 CRF 211.100(a)）。
有效的工艺验证对保证产品质量有重要贡献。
质量保证的基本原则是药物生产应符合其预期使用目的；这一原则整合了对下列情况的认知：•药品的质量、安全性和有效性系通过设计或构建而“注入”产品。
•仅仅对过程和终产品进行检查或测试，药品质量不能得到充分的保证。
•对每一步的生产工艺进行控制，以确保终产品符合所有设计特性，以及包括质量标准在内的质量参数。
本指南将工艺验证定义为收集并评估从工艺设计阶段一直到生产的数据，用这些数据确立科学依据以证明该工艺能够始终如一地生产出优质产品。
工艺验证涉及到了在产品生命周期及生产中所开展的一系列内容。
本指南将工艺验证活动4 1987年的指南由一个包括来自医疗器械与放射卫生中心（CDRH）代表的一个工作组起草撰写。
从那以后，CDRH选择通过全球医疗器械法规协调组织（Global Harmonization Task Force, GHIF）发布了自己的工艺验证指南，该文件即：质量管理体系-工艺验证第2版（也可自/sg3/sg3final.html得到）中的原则与建议对于药品生产工艺验证也很有帮助。
描述为三个阶段。
•第1阶段 – 工艺设计：在该阶段，基于从开发和工艺放大过程中得到的经验确定商业化生产工艺。
•第2阶段 - 工艺评价：在这一阶段，对已经设计的工艺进行确认，证明其能够进行重复性的商业化生产。
•第3阶段 – 持续工艺确证：工艺的可控性在日常生产中得到持续地保证。
本指南描述了每一阶段的典型工作内容，但实际上，有些内容在不同的阶段可能会重叠。
在上市销售给消费者使用前，生产企业应该已确认对该生产工艺性能有高度保证，即它将始终如一地生产出满足有关鉴别、含量、质量、纯度和效价的参数要求。
这些保证应该从产品的小试、中试和/或规模化生产研究的客观信息和数据中得到。
这些信息和数据应该能够证明该规模化生产工艺有能力在规模化生产条件下，也包括那些造成工艺失败的高风险条件下，始终如一地生产出符合要求的优质产品。
一个成功的验证程序取决于来自产品与工艺开发的信息与经验，这种经验与理解是建立适合生产工艺的某一控制方法的基础。
生产企业应当：•了解变化来源•监测变化的存在与程度•理解变化对工艺以及最终对产品参数的影响•使用与工艺和产品中出现的风险相适应的方法控制变化每个生产企业应当判断是否已经对此获得了足够的理解，即对其生产工艺提供一个高度保证，从而证明其产品上市销售的可行性。
如果不对生产工艺加以重视而仅注意于资质的努力，就不可能带来对质量的全面保证。
在工艺建立并确认后，即使材料、设备、生产环境、人员和生产工艺发生变更，生产企业也必须保证该工艺在其生命周期内处于受控状态5。
III . 工艺验证的法规要求药品（制剂与其组分）的工艺验证是《食品、药品与化妆品法案》之501(a)(2)(B)节规定的一个法定强制要求，其规定如下：5本指南第III节所描述的法律与法规揭示了这种要求，即在药品生产过程中所使用的方法和设施应当在充分的受控状态下操作并保持这种状态，以确保药品的特性、剂量、纯度及质量与质量标准中的要求相符。
“某一药品……如果在其生产、加工、包装或贮藏中所使用的方法、设施或管理控制不符合cGMP要求，或未按照cGMP要求操作或管理，从而不能保证药品能够符合本法规所要求的安全性，以及生产工艺所预期拥有的药品特性、剂量以及质量与纯度特征，该药品将被视为伪劣药品”。
FDA法规描述的cGMP见21CFR的210与211部分。
cGMP的第210和211部分对工艺验证进行了一般性和特殊性的要求。
其中的§211.100（a）提供了工艺验证的基础，其中指出，“应当有经过设计的用于生产与工艺控制的书面程序，用以保证其声称或代表拥有的药品特性、剂量、质量和纯度”（重点强调）。
该法规要求生产企业设计一个能使产品符合这些特质的工艺，包括操作与控制。
在工艺验证中，产品质量意味着产品性能在批与批之间、单位与单位之间是一致的。
许多产品为单一来源或涉及复杂的生产工艺。
由于药品产量出现问题可能会造成市场供应问题并进而影响到公众健康，故验证还为工艺提供了适度保护以避免可能会影响生产产量的变化来源。
cGMP法规还界定了验证的不同方面。
第211.110（a）节“中控物料和制剂的抽样和检验”部分要求工艺控制“……应该建立，以便监控产品的输出，并对有可能造成中控物料与制剂特性变异的那些生产工艺的性能进行验证”（重点强调）。
即使是精心设计的工艺也必须包括中间工艺控制程序，以保证最终成品的质量。
cGMP法规要求，批样品应能代表相应分析批次[参见§211.160（b）（3）]，取样方案也需在统计学的置信区间要求上 [§211.165（c）与（d）]保证该批产品符合预设的质量标准[§211.165（a）]。
第211.110（b）提供了在建立中控标准时要遵守的两个基本原则：第一原则，“中间物料以及制剂的中控标准应该与最终产品的质量标准相一致”，相应地，应当对中间物料进行控制以确保成品能符合其要求的质量；第二项原则进一步要求中控标准“应该来自于先前可接受的工艺平均值及可能的工艺变量估计，而且应该用合适的统计方法进行确定”。
这项要求部分地明确了生产企业分析工艺性能并控制批与批之间变异的必要性6。
cGMP法规中同样描述并定义了与过程设计、药品开发与设备维护相关的活动。
第211.180（e）要求，产品生产的实施与制备经验的资料和数据要进行定期6在1978年9月29日的联邦公报(43 FR45013 at 45052)中，FDA公布了最终的“制造、加工、包装或保存中应遵循的现行GMPCurrent Good Manufacturing Practice in Manufacture, Processing, Packing, or Holding”(可以在/cder/dmpq/preamble.txt网上得到)。
在该项法规的序言部分，FDA进一步解释了这个原则。
审核，以确定是否与已经批准的工艺有任何变更。
产品制备过程的时时反馈是工艺保持一致本质的特点。
此外，cGMP法规还要求药品的生产应在符合GMP要求的厂房中生产（厂房的面积、结构、位置等以利于药品的生产）（21CFR211.42）。
设备必须是符合设计要求，足够的尺寸，并适当地布局以方便其预定的操作用途（21CFR211.63）。
