第三章 外源化学物在体内的生物转运与转化(1)

层（stratum corneum）的过程，为穿透阶段。 ② 第2阶段：即由角质层进入表皮深层（颗粒层、棘层和
生发层）和真皮（dermis），并被吸收入血，为吸收阶 段。 经皮肤吸收主要机理是简单扩散，扩散速度与很多因素 有关。在穿透阶段主要影响因素是外来化合物分子量的 大小、角质层厚度和外来化合物的脂溶性。
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血气分配系数: 气态物质在呼吸膜两侧的分压达到动态平 衡时，在血液中的浓度与在肺泡空气中浓度之比，称为血 气分配系数。血气分配系数越大，即溶解度越高，表示该 气体越易被吸收。 ➢ 血气分配系数高的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于呼吸频率和深度。 ➢ 血气分配系数低的气态化学物质经肺吸收的速率主要 取决于肺血流量；
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4. 其它途径吸收
其它途径吸收
静脉注射： 腹腔注射： 肌肉和皮下注射。
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二、分布
１.概念 分布是外源化学物通过吸收进入血液或其它体液后，随着 血液或淋巴液的流动分散到全身各组织的过程。
２.影响外源性化学物分布的主要因素 ① 器官或组织的血流量。 ② 器官或组织与外源性物质的亲和力。
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对于经胃肠道吸收的化学物，首过消除非常多见。 因为它们在经体循环到达机体其它部位前，首先 要经过胃肠道粘膜细胞、肝和肺的首过消除。
首过效应可以减少经体循环到达靶器官组织的外 源性化学物的数量，可能减轻毒性效应。 乙醇可被胃粘膜的醇脱氢酶氧化； 吗啡在胃肠道粘膜细胞和肝脏与葡糖醛酸结合； 锰经门静脉进入肝脏后排泄到胆汁。
第二节 毒物的吸收、分布和排泄
一、吸收（absorption) 基本概念 吸收是指外源化学物从接触部位，通常是机体的外表面或
内表面的生物膜转运至血循环的过程。外源性化学物主要 是通过消化道、呼吸道和皮肤吸收。 首过效应（first-pass effect） 外源性化学物在从吸收部位转运到体循环的过程中，已经 开始被消除，此即首过效应或首过消除。
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① 在外源性化学物的初始分布阶段主要取决于器官或组 织和灌注速率，因此在初始分布阶段，灌注好的器官 中毒物的浓度高。灌注速率高的器官有肺肾肝心脑等， 灌注速率低的器官组织有皮肤、骨胳肌、脂肪等。
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第一节 生物膜和生物转运
➢ 外源性化学物的生物转运过程（吸收、分布、排泄）是 通过生物膜屏障的过程。
➢ 生物膜是细胞膜（质膜）和细胞器膜的总称。
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生物膜的结构
脂质: 磷脂双分子层
组成 蛋白质：结构蛋白、受体、酶、载体、
离子通道等
生
糖
物
膜 结构：液态镶嵌模型
隔离功能
功能
生化反应和生命活动的场所 内外环境物质交换的屏障
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经特殊转运系统吸收
小肠中载体介导的特殊转运系统吸收营养素和电解质。
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一些外源性化学物的结构或者性质与机体的营养素相似 时，可以借助这些相同的特殊转运系统而吸收。
➢ 钴、锰可以利用铁的转运系统； ➢ 铅可以利用钙的转运系统； ➢ 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）可以利用嘧啶转运系统；
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三、膜动转运
胞吞：液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然 后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的 目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬。入侵的细菌、病 毒、死亡的细菌、组织碎片、铁蛋白等可通过吞噬作用 被细胞清除。
胞吐：某些颗粒物液态大分子物质可从细胞内转运到细 胞外，如腺体分泌
1.经胃肠道吸收 2.经呼吸道吸收 3.经皮肤吸收 4.其它途径吸收
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1.经胃肠道吸收
１、经胃肠道吸收 胃肠道是外来化合物最主要吸收途径。许多外来化合物可
随同食物或饮水进入消化道并在胃肠道中吸收。外来化合 物在胃肠道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。 毒物经胃肠道的吸收途径，绝大数物质是经简单扩散方式 进行。相对来说，经主动转运吸收的毒物比较少。
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生物膜的结构
生物转运的主要方式
主动转运 (active transport)
生
物 转
被动转运
运
简单扩散(simple diffusion) 易化扩散(facilitated diffusion) 滤过(filtration)
膜动转运
胞吞(endocytosis) 胞吐(exocytosis)
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（二）异化扩散 1、易化扩散的概念： 非脂溶性的化学物，不能以简单扩散形式透过生
物膜，它们可以与膜 上的载体结合由高浓度向低 浓度处转运。 如葡萄糖、某些氨基酸、甘油、嘌呤碱等亲水化 合物，可在特定载体和顺浓度梯度的情况下进行 转运。
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2、易化扩散的特点：
① 顺浓度梯度进行，不消耗能量。 ② 需要载体。 ③ 转运非脂溶性化学物； ④ 具有特异性和饱合性。
可通过改变靶器官中外源化学物ADME过程，以治疗 或预防和治疗外源化学物中毒。
第三章 外源化学物在体 内的生物转运与转化
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教学目的与要求
掌握：生物转运的基本概念；被动转运、主动转运的 特点；影响吸收、分布和排泄的主要因素；生物转化 的概念和意义；Ⅰ相反应、Ⅱ相反应的概念、反应类 型、参与的代谢酶的种类，影响生物转化的因素。
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影响皮肤吸收的其它因素
① 皮肤的完整性，尤其是角质层的完整性； ② 气温、湿度的影响：水对皮肤的通透性有重要影响。通常
情况下，角质层含水7%左右，当与水接触后重量增加5倍， 通透性增加2-3倍。温度升高能通过加快皮肤血流，增加皮 肤通透性，增加毒物吸收。这一点对于某些毒物的职业暴 露尤为重要。如农民的杀虫剂中毒。 ③ 人体不同部位的皮肤（角质层厚度）毒物的通透性不同。 阴囊>腹部>额部>手掌>足底。 ④ 不同物种动物的皮肤通透性不同，大鼠、兔的皮肤通透性 大于人，豚鼠、猪和猴的皮肤通透性与人相似。
B、颗粒物质的水溶性。
可溶性有毒颗粒很快能被吸收入血，引起中毒； 不溶性颗粒则可引起尘肺病。
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3. 经皮肤吸收
皮肤是机体与外界环境的屏障。许多化学物能通过皮肤 大量地吸收，产生全身毒性。
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化学物质经皮肤吸收，一般可分为两个阶段。 ① 第1阶段：外源物质以简单扩散透过皮肤表皮，即角质
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（2） 气溶胶物质的吸收 影响气溶胶物质的吸收的重要因素是气溶胶中颗粒的大小
和化学物质的水溶性。 A、气溶胶沉积的部位主要取决于颗粒物的大小。
直径在5 um以上的颗粒物质通常在鼻咽部吸收； 直径在2-5 um的颗粒物质主要沉积在肺的气管支气管区域； 直径在1 um及以内的颗粒物可以到达肺泡。
膜动转运对外源化学物或异物的清除转运具有重要意义。
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生物转运小结:
1、生物转运的特点： 被动转运顺浓度梯度进行，不消耗能量； 易化扩散和主动转运由载体介导，可饱和； 主动转运和膜动转运消耗能量，并可逆浓度梯度进行。 2、影响生物转运的因素： 外源化学物本身的结构 分子量的大小 脂/水分配系数的大小 带电性 与内源性物质的相似性
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二、主动转运
1、主动转运的概念 外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 主动转运对于已吸收的化学物在体内的不均匀分布和排泄
具有重要意义。如: ➢ 许多外源化学物的代谢产物经由肾脏和肝脏排出； ➢ 机体需要的某些营养物质如某些糖类、氨基酸、核酸和无
机盐等由肠道吸收进入血液。
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经简单扩散吸收
经简单扩散吸收，主要取决于外源性化学物的脂溶性、pKa, 以及胃肠道腔内的PH值。
➢ 如由于胃液酸度极高(pH 1.0)，弱有机酸类物质多以未能解离 形式存在，所以容易吸收；但弱有机碱类物质，在胃中离解 度较高，一般不易吸收。
➢ 有机碱易在肠道中吸收。小肠内酸碱度相对趋向中性(pH 6.6)， 化合物离解情况与胃内不同。例如，弱有机碱类在小肠主要 呈非离解状态，因此易被吸收。
是指毒物的代谢变化过程。
✓ 代谢：在组织细胞中，外源化学物经各种酶系的 催化，发生化学结构与物理性质的变化
研究外源化学物ADME过程的意义
有助于阐明外源化学物毒作用机制，对化学物处置的 物种差异，用于预测人类暴露化学物后的处置及其在 毒性中的作用；
有助于阐明两种或两种以上的外源化学物联合作用的 机制，外源化学物可在ADME过程中交互作用，改变 靶器官中外源化学物的浓度；
代谢 Metabolism ↓
排泄 Excretion
生物转运:外源化学物与机体吸收、分布和排 泄的过程。
✓ 吸收：外源化学物由机体接触到入血液的过 程
✓ 分布：通过血流分散到全身组织细胞中
✓ 排泄：代谢产物和一部分未经代谢的母体化 学物排除体外的过程
生物转化(biotransformation)
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(三)滤过
1、滤过的概念 滤过是指化学物质透过生物膜上亲水性孔道的过程。 ➢ 主要动力是：渗透压梯度和液体静压。 ➢ 主要转运物质：分子直径小于膜孔的水溶性化学物，以水
作为载体而转运。
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2、滤过的特点 不同生物膜孔径差别很大。肾小球中的生物膜孔径大（约
70 nm)，能够允许分子量小于白蛋白(约 60 kD)的物质通 过。相反，其它细胞膜孔比较小，仅允许100-200D以下的 物质通过。除水分子外，有些无机离子和有机离子等外源 化学物，亦可滤过。
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影响皮肤吸收的化学物本身因素
① 与化学物的脂溶性有关。非极性化合物通过表皮的速度 与脂溶性高低，即脂/水分配系数成正比。
② 与分子量成反比。分子量大于300的物质不易通过无损的 皮肤。
尽管脂溶性高的物质能够容易透过角质层，但到了真皮 就成了限速因素。在吸收阶段，外来化合物必须具有一 定的水溶性才易被吸收。同时具有一定的脂溶性和水溶 性的化合物（脂/水分配系数接近于1），易被吸收进入 血液。而高脂溶性或高水溶性都难于通过皮肤吸收。