磷酸二酯酶(PDE)及其抑制剂概述

磷酸二酯酶[分布于肺部的主要PDE同工酶]1、磷酸=酯酶1pDE]有3种同功酶：PDE1A、1B和1C，分别由不同的基因编码。

PDE1的催化活性是通过两个caM结合区域来调控的，然而每种同功酶都有其被激活的独特ca 阚值。

PDE1C可同等地水解cAMP和cq P，能下调葡萄糖刺激的胰岛索分泌]。

PDEIA和PDE1B主要水解eGMP[ 。

．3种PDEI的分布均有其确定的组织和细胞定位。

PDE1B主要在脑和淋巴细胞表达，有丝分裂刺激后，其表达增加]。

目前已知的PDE }牵制剂有Vinpoeetin、Phenothiazine、SCH51866等，但它们缺乏特异性。

鉴于PDE1基因钔多样性及其可能在Ca 和核苷酸信号通路发挥交互联系的作用，提示其在治疗中枢神经系统、心血管和免疫系统紊乱中有一定意义。

2、磷酸=酯酶23种cGMP刺激的髓碴s POE2A1、A2和A3都是一个基困的产物，但由于各外显子连接的不同，它们的氨基蠼存在差异。

PDE2显示出不同的组织和亚细胞分布。

膜结合的酶存在于脑和心脏．而可溶性的酶则存在于肝脏和血小板。

PDE2亦分布于T细胞．当抗原受体结合后，胸腺细胞PDE2活性下调。

在胸腺细胞，依细胞内eGMP的浓度的不同．对cAMP代谢的控制可使PDE4转换为PDE2口]。

与此相似，在血小板，PDE2的作用有赖于环核苷酸的浓度：低cAMP浓度时，PDE2的活性依赖于eGMP；高cAMP浓度时．无论cGMP存在与否．PDE2水解cAM P口]。

在心畦．cAMP和eGMP的浓度相互依赖．提示PDE2和PDE3抑制剂可在治疗心绞痛、高血压和心衰中发挥作用。

EHNA[erythro-9一(2-hydroxy一3-nonyt j adenine)为中等效能的PDE2选择性抑制剂；也是腺苷脱氨酶的强抑制剂，因此可致腺苷聚集．并经由受体调控cAMP水平。

cGMP和腺苷的协同作用也有利于心律失常的治疗。

示与其他类别的抗高血压药具有同样的疗效,而且很少引起不良事件在大多数病例中都与摄入安慰剂的病例中所观察到的相当。

本项研究的目的是比较坎地沙坦(candesartan)治疗高血压的疗效(对卧床和非卧床血压的影响)和耐受性方面与依那普利(enalapril)及安慰剂相比较。

在意大利采用随机、双盲、平行对照的多中心研究中,共包括227例轻度至中度特发性高血压病的男、女两性门诊患者,其年龄为18~70岁。

经过服用4周的安慰剂后,患者被随机分为再服用8周的安慰剂或坎地沙坦4mg或依那普利10mg(sid)。

在此8周内,对于不出现治疗反应的患者,将坎地沙坦和依那普利的剂量最终分别增加到8和20mg(sid)。

在这两个研究阶段结束时,都要用常规的血压计测量谷血压,并利用一个Spacelabs装置监测24h的非卧床血压。

在对所测到的24h血压结果进行分析时,分别计算24h、昼间、夜间和每小时的平均数值。

结果在其中可评价的178例患者中,于8周治疗阶段结束时,这两个活性药物组的谷收缩期血压(S)和舒张期血压(D)都有相似幅度的降低 坎地沙坦组分别为1.73 1.60和1.33 0.93kPa(13 12和10 7mm Hg),依那普利组分别为0.87 1.6和1.33 0.93kPa(14 12和10 7mm Hg) ,并都显著地大于对照组的幅度 0.80 1.47和0.93 1.07 kPa(6 11和7 8mmHg),P<0.01 。

在具有24h 有效监测记录的85例患者中,24h血压降低的幅度方面这两个活性药物组也是相似的。

在这两个活性药物组中,于摄入最后一次药物后的第23和24小时,抗高血压的效果均仍然明显 坎地沙坦组的S和D分别降低1.07 2.67和0.53 1.6kPa(8 20和4 12mm Hg),依那普利组分别降低0.67 2.40和0.80 1.73kPa(5 18和6 13mm Hg) ,但安慰剂无此效果。

◇综述与讲座◇摘要特发性肺纤维化（IPF ）是一种进行性、不可逆和典型的慢性纤维化肺病，近年来，对IPF 的病理生理学认识、临床诊断和治疗有了显著进展。

但至目前为止，仍然没有治愈IPF 的方法。

第二信使环磷酸腺苷（cAMP ）在IPF 的发展过程中抑制成纤维细胞增殖或向肌成纤维细胞分化。

磷酸二酯酶4（phosphodiesterase 4，PDE4）是肺成纤维细胞中主要的cAMP 降解酶，在纤维化的进展中上调，PDE4抑制剂在IPF 模型中具有体内和体外抗纤维化作用。

此外，PDE4广泛参与炎症过程，炎症过程在IPF 的发病机制中也很活跃。

因此，抑制PDE4是一种潜在的治疗IPF 的方法。

本文综述了IPF 的发病机制和PDE4抑制剂在治疗IPF 中的生理功能。

关键词磷酸二酯酶4（PDE4）；特发性肺纤维化（IPF ）；炎症反应；氧化应激中图分类号：R563文献标志码：A文章编号：1009-2501(2023)07-0818-06doi ：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.07.013特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibro-sis ，IPF ）是一种慢性、进行性、纤维化间质性肺炎，主要特征是细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）过度沉积，导致肺的静态肺顺应性降低，气体交换中断，最终导致呼吸衰竭和死亡［1］。

其发病率随着年龄的增长而急剧上升，据报道，欧洲和北美每年有（2.8～18）/10万人，而亚洲和南美洲为（0.5～4.2）/10万人，在初次诊断后中位生存期仅为3～5年［2-3］。

IPF 的发病机制尚未完全清楚，目前有两种抗纤维化药物被批准并推荐用于治疗IPF ［4］，即吡非尼酮和尼达尼布。

目前的治疗方法只能减缓，不能逆转或停止疾病进展，并伴有可能导致治疗延迟或停止的副作用。

目前，唯一可能治愈IPF 和其他ILD 的治疗方法仍然是肺移植。

必须了解的药界大家族——磷酸二酯酶抑制剂合理用药百科环磷酸腺苷（cAMP）和环磷酸鸟苷（cGMP）是细胞内重要的第二信使，磷酸二酯酶（PDEs）可将cAMP和cGMP水解为无活力的5'-AMP和5'-GMP，降低细胞内cAMP和cGMP含量，从而调控机体多种生理病理过程。

PDEs是一个庞大而复杂的家族，由11种同工酶组成，每种同工酶各具特性，PDE4、7、8主要特异性水解cAMP，PDE5、6、9特异性水解cGMP，而PDE1、2、3、10、11则对cAMP和cGMP均起作用。

各个亚型在细胞内分布、表达、调节方式以及对抑制剂的敏感性均不同，参与了炎症、哮喘、抑郁、勃起功能障碍等多种病理过程的发生发展，因此磷酸二酯酶抑制剂大家族应运而生，在临床上得到了广泛的应用。

为了让大家更了解药界中PDEs抑制剂大家族，特此举办了PDEs 抑制剂检阅仪式，由淄博市中心医院静脉用药调配科承办，累了困了就喝白开水冠名播出。

由于PDE6抑制剂、PDE7抑制剂、PDE8抑制剂、PDE9抑制剂、PDE10抑制剂和PDE11抑制剂研究较少，未在临床广泛应用，故没有收到我们的邀请，对此我们表示非常的遗憾！好了，我们的检阅仪式马上开始。

男播报员：首先迎面向主席台走来的是PDE1抑制剂代表队，他们迈着矫健的步伐，喊着响亮不整齐（路人太多）的口号，这是一支以长春西汀为代表的成熟稳重的队伍。

长春西汀，又名长春乙酯、康维脑，可选择性抑制钙离子—钙调蛋白依赖的cGMP-磷酸二酯酶，增加血管平滑肌松弛信使cGMP作用，选择性地增加脑血流量，此外还能抑制血小板聚集，改善血液流动性和微循环。

适用于改善脑梗塞后遗症脑出血后遗症、脑出血后遗症、脑动脉硬化症等诱发的各种症状。

静脉滴注，开始剂量每天20mg，根据病情可增至每天30mg，静滴治疗后，推荐口服长春西汀片继续治疗，进行长期治疗应注意检查血象变化。

不能和肝素同时应用。

女播报员：接着向我们走来的是PDE2抑制剂代表队，他们昂首阔步，英姿飒爽，听他们坚定有力而又杂乱的脚步声（如同下饺子声），这是一支以双嘧达莫为代表具有坚定信念的队伍，有着誓与血栓栓塞斗争到底的执着！双密达莫可抑制磷酸二酯酶对cAMP的降解作用，使血小板内cAMP浓度增高而产生抗血小板作用，抑制血小板的第一相聚集和第二相聚集，高浓度（500ug/ml）可抑制血小板的释放反应。

磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂是一种以抑制磷酸二酯酶活性的药物，选择性的磷酸二酯酶3、4、5抑制剂在心衰、哮喘、阳痿等疾病中具有广泛的应用。

通过抑制使cAMP裂解的磷酸二酯酶F-Ⅲ，抑制cAMP的裂解，而升高细胞内cAMP的浓度，增加钙离子内流，产生正性肌力的作用，除了正性肌力作用外，磷酸二酯酶抑制剂还通过增高血管平滑肌细胞内cAMP的含量而具有扩血管的作用。

[1]。

中文名磷酸二酯酶抑制剂外文名Phosphodiesterase inhibitor简称PDEs类型抑制磷酸二酯酶活性的药物快速导航2、PDE1 及其抑制剂3、PDE2 及其抑制剂4、PDE3 及其抑制剂5、PDE4 及其抑制剂6、PDE5 及其抑制剂7、PDE7 及其抑制剂1、作用机制分析[2]环磷酸腺苷(c AMP ) 和环磷酸鸟苷(c GMP ) 是细胞内两种重要的第二信使, 通过特殊的受体参与机体的多种新陈代谢活动, 其细胞内浓度的调节主要由腺( 鸟 ) 苷酸环化酶的合成和磷酸二酯酶 ( P DE s ) 的水解作用之间的平衡决定。

P DE s能特异性地以 3, 5- 环核苷酸为底物, 催化细胞内的 c G MP和c AMP水解生成相应的无活性的 5- 核苷酸, 从而影响生物体的各种代谢功能。

2、PDE1 及其抑制剂[1]PDE1 是最早发现的 PDE 同工酶之一，对 cAMP 与cGMP 均有水解作用，已知的 PDE1 有 3 种亚型: PDE1A、PDE1B 和PDE1C，其中，PDE1A 与PDE1B 对cGMP 水解能力较强，而PDE1C 对 cAMP 与 cGMP 水解能力无明显差异。

PDE1A 主要分布于血管平滑肌细胞中，可调节平滑肌的紧张性，PDE1B 主要分布于神经系统中，参与学习记忆、免疫调节等生理活动，而PDE1C 主要分布于大脑和平滑肌细胞中，可能参与了血管平滑肌细胞的增殖以及中枢神经系统的信号传递。

PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展摘要:PDE4抑制剂是磷酸二磷酸二酯酶-4抑制剂，PDE4抑制通过升高环磷酸腺苷(cAMP)来降低炎症过程，在皮肤科领域有许多相关的靶点，包括特应性皮炎、银屑病等。

本文通过查阅相关文献，对PDE4抑制剂在皮肤病治疗中的研究进展作一综述。

关键词:PDE4抑制剂;特应性皮炎;银屑病1.1磷酸二酯酶-4 (PDE4)PDE4主要存在于免疫细胞、上皮细胞和脑细胞中，是一种调节炎症和上皮完整性的细胞内非受体酶。

PDE4的抑制通过升高环磷酸腺苷(cAMP)水平以及随后对一系列基因和蛋白质的调节产生多种影响，进而降低炎症过程，在皮肤科领域有许多相关的靶点[1]。

过去的几十年里，许多PDE4抑制剂被设计和合成，其中罗氟司特、阿普米司特、地法米司特和克立硼罗分别被批准用于治疗关节炎型银屑病和特应性皮炎等。

1.2PDE4抑制剂在皮肤疾病中的应用1.2.1PDE4抑制剂治疗特应性皮炎特应性皮炎是一种是一种常见的皮肤科疾病，一般带有遗传倾向，主要表现为皮肤干燥、慢性瘙痒。

2016年美国FDA批准克立硼罗，一种外用PDE4抑制剂，用于轻中度特应性皮炎的治疗。

一项2a期、单中心、随机对照研究通过测定皮肤生物标志物的变化来评估克立硼罗治疗轻度至中度AD的作用机制和临床疗效。

该研究将同一患者，两处不同皮损随机分配到观察组和对照组，每天两次，持续14天。

在基线、第8天和第15天收集活检标本进行生物标志物分析。

结果为与对照剂相比，克立硼罗可以使病变体征或者症状早期改善，在第一次应用后24小时就观察到瘙痒的改善。

与对照组相比，克立硼罗治疗的病变在第8天较基线有显著改善，持续到第15天。

克立硼罗显著调节AD的关键生物标志物，包括TH2和TH17/TH22通路和表皮增生和增殖。

结果表明克立硼罗逆转了皮肤炎症和屏障功能的生物标志物特征，并与临床疗效指标相关，突出了靶向PDE4在AD患者中的治疗作用[2].。

磷酸二脂酶分解camp产物磷酸二脂酶（phosphodiesterase，PDE）是一种酶类，负责分解cAMP（环磷酸腺苷）的产物。

cAMP作为一种重要的第二信使，在细胞内发挥着重要的调控作用。

而PDE则参与了对cAMP水平的调节，从而调节了细胞内的生理过程。

cAMP是在细胞内由腺苷三磷酸（ATP）通过腺苷酸环化酶（adenylate cyclase）合成的。

在活跃的条件下，腺苷酸环化酶被激活，将ATP转化为cAMP。

cAMP接着调控了多种生理功能：如细胞信号传导、分泌表达、基因转录和细胞凋亡等。

然而，cAMP不能一直持续作用于细胞内，而是需要在一定时间内降解。

这样，细胞才能对不同的信号做出及时的反应。

这个降解的过程主要依靠PDE完成。

PDE通过水解光化学键来降解cAMP，使其转化为5'-AMP（腺苷二磷酸）从而进一步转化为腺嘌呤（adenosine）。

PDE家族中的多个亚型已经被鉴定出来，如PDE1、PDE2、PDE3、PDE4、PDE5、PDE6、PDE7和PDE8等。

这些亚型在组织、细胞和亚细胞水平上的表达具有不同的特点和分布。

不同的PDE亚型对cAMP的亲和力和水解速率都有所不同，从而提供了细胞内cAMP水平的微妙调节。

PDE亚型之间的区别主要表现在两个方面：选择性和底物亲和力。

选择性是指PDE对cAMP和cGMP（环磷酸鸟苷）的亲和性的差异；底物亲和力则是指PDE对不同PDE亚型特异底物的反应速率。

PDE4亚型在细胞内的降解cAMP过程中发挥了重要作用。

PDE4舍去其它的PDE亚型，充当cAMP的循环调节家族成员。

它广泛分布于中枢神经系统（CNS）、外周器官和免疫细胞中。

cAMP通过不断失活和激活来调控PDE4酶的活性。

PDE4家族有多个亚型，如PDE4A、PDE4B、PDE4C、PDE4D，它们在结构和功能上略有不同。

PDE4在免疫细胞中的调节作用是非常重要的。

当炎症发生时，免疫细胞会释放炎性介质，如细胞因子。