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对肿瘤相关巨噬细胞的研究肿瘤相关巨噬细胞（Tumour—associated macrophages, TAM）是外周血单核细胞浸润到实体肿瘤组织中而演变成的巨噬细胞,在肿瘤的基质细胞中占很大的比例，越来越受到人们的重视。
以前多认为肿瘤相关巨噬细胞是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞,或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。
但近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是通过分泌特殊的细胞因子、生长因子等作用于肿瘤相关基质或内皮细胞，参与了促肿瘤发展、刺激肿瘤细胞生长和转移，诱导肿瘤新生血管和淋巴管生成、免疫抑制等过程。
这些已提示研究者TAM可能是一个进行人为干预的治疗肿瘤的新靶点。
对其进行深入研究有可能彻底阐明肿瘤免疫耐受的产生机制并探索有效的免疫治疗方法。
1.TAM 的来源自从 Rudolf V irchow 首次发现肿瘤组织中有大量炎症细胞浸润后，有学者由此将慢性炎症和肿瘤的发生、发展联系起来。
目前研究发现, 炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分，主要包括 TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。
其中， TAM 是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群 ,约占炎症细胞总数的30％～50％左右.TAM 来源于外周循环血中的单核细胞.单核细胞的招募、分化、存活和增殖组成了TAM 形成的过程。
单核细胞的招募与许多肿瘤来源的趋化因子有关,如 CC 趋化因子配体 2 （ CC chemokines ligand 2, CCL2，又名 MCP - 1 ）、CCL3 已经在许多人类肿瘤中发现， CCL2 表达与 TAM 浸润数量、区域淋巴结转移和临床预后呈正相关。
Nesbit等认为低水平的 CCL2 对肿瘤形成起主要作用，而高表达的CCL2是促进 TAM 浸润和肿瘤生长的主要动力. 则当单核细胞迁移到肿瘤组织后 ,便在肿瘤微环境中分化成为巨噬细胞，即TAM.单核细胞的分化过程与肿瘤微环境局部缺氧，高乳酸等条件密切相关。
肿瘤相关成纤维细胞巨噬细胞极化随着医学研究的不断深入，人们对肿瘤的认识也越来越深刻。
作为一种复杂的疾病，肿瘤的发生和发展涉及到许多细胞和因素的相互作用。
其中，成纤维细胞和巨噬细胞的极化现象备受关注，因为它们在肿瘤微环境中扮演着重要的角色。
本文将探讨肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞极化的相关机制和意义。
一、成纤维细胞1. 肿瘤相关成纤维细胞的概念成纤维细胞是一种具有分泌纤维蛋白、胶原蛋白和其他细胞外基质分子能力的细胞，广泛存在于各种组织中。
在肿瘤的微环境中，成纤维细胞不仅可以促进肿瘤细胞的增殖和侵袭，还能够调节免疫应答和药物抵抗。
2. 肿瘤相关成纤维细胞的来源和识别肿瘤相关成纤维细胞通常来自于局部组织中的活化或转化的成纤维细胞、间质细胞和骨髓间充质干细胞。
它们被识别为CD90、α平滑肌肌动蛋白和胶原蛋白I等标志物阳性细胞，和具有趋化性和趋化因子的等特殊功能。
3. 肿瘤相关成纤维细胞的功能和机制肿瘤相关成纤维细胞通过分泌细胞因子、细胞外基质分子和表观遗传学调控等多种途径影响肿瘤细胞和肿瘤免疫应答。
它们在肿瘤的发生、发展和治疗过程中起到了重要的调节作用。
二、巨噬细胞1. 肿瘤相关巨噬细胞的概念巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在肿瘤微环境中扮演着重要的双重作用。
与成纤维细胞相比，巨噬细胞的极化现象对肿瘤的病理生理过程有着更加显著的影响。
2. 肿瘤相关巨噬细胞的来源和识别肿瘤相关巨噬细胞可以来自于局部组织中的巨噬细胞前体细胞、外周血单核细胞、骨髓细胞和肿瘤细胞本身。
它们通常被识别为CD68、CD163和CD206等标志物阳性细胞，以及具有吞噬、分泌和抗原呈递等特殊功能。
3. 肿瘤相关巨噬细胞的功能和机制肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤微环境中可以通过不同的极化状态（M1型和M2型）对肿瘤细胞、肿瘤微环境和免疫应答产生显著的影响。
它们参与了肿瘤的发生、发展和治疗，并成为了肿瘤免疫治疗的重要靶点。
三、成纤维细胞和巨噬细胞的相互作用1. 成纤维细胞和巨噬细胞在肿瘤微环境中的相互作用肿瘤相关成纤维细胞和巨噬细胞之间存在着复杂的相互作用。
瘤社会的无间道——肿瘤相关巨噬细胞（TAM）展开全文编译：广东省肺癌研究所孙浩作为排除异己，保护人体健康的监护体系——免疫系统，就如同现实世界的警察机构，通过识别和杀伤害群之马，维护社会和谐。
但是肿瘤之所以被称为众病之王，至今让我们疲于应对，就是因为他们不仅自身武装实力强悍，还具有巧妙的伪装和潜逃能力。
不仅如此，在“瘤社会”中，肿瘤还能“策反”免疫细胞为其所用，不仅使其丧失杀伤功能，反而成为其帮凶。
今天，我们就来谈一谈，瘤社会的无间道——肿瘤相关巨噬细胞（TAM，tumor-associated macrophage）。
什么是TAM细胞？如何在“瘤社会”中有效识别TAM细胞TAM细胞是浸润或邻近肿瘤组织区域内，从属巨噬细胞系的一类肿瘤相关免疫细胞。
也有将其中发挥免疫抑制及促肿瘤作用的特定M2形态巨噬细胞定义为狭义的TAM。
识别TAM是开展研究的第一步，目前，对于TAM的研究，主要利用流式细胞分析技术而非免疫组化。
通常用来识别人类巨噬细胞的标记为CD68，但是在肿瘤组织中，某些间质细胞，甚至某些肿瘤细胞本身也会表达CD68，所以在进行相关研究结果分析中，一定要充分考虑各种可能性。
在TAM群体中，M2形态作为被肿瘤细胞“策反”的群体，发挥免疫抑制及促肿瘤作用，研究M2形态细胞所占比及其影响因素，是探讨可能影响肿瘤免疫环境的重要内容，通常用CD163作为M2形态TAM细胞的特异性标记物。
TAM细胞从何而来在很长一段时间内，普遍认为，肿瘤炎性环境的巨噬细胞，是受趋化作用由外周募集而来，并由单核前体细胞在局部环境生成的。
但是目前研究表明，在部分器官，巨噬细胞（例如，大脑中的小胶质细胞）是由胚胎期和胚胎发育过程中定植局部前体细胞生成，而不是起源于外周循环的单核细胞。
虽然局部胚胎前体细胞发育而来的巨噬细胞对于TAM社群的构成、功能影响尚不明确，但已有研究表明这种来源途径并不能维持肿瘤炎性环境中TAMs的数量，也就是说TAM如果需要持续对肿瘤进展产生影响，就必须依靠不断从外周循环中募集。
巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用巨噬细胞是一类重要的免疫细胞，主要起到吞噬、杀伤细菌、病毒等异物或变异细胞以维护人体免疫系统的作用。
除此之外，巨噬细胞还具有调节炎症、创伤修复等多种功能。
目前在疾病治疗中，巨噬细胞应用越来越广泛，下面我们来了解一下巨噬细胞在疾病治疗中的作用与应用。
一、巨噬细胞在治疗肿瘤中的作用与应用巨噬细胞是人体免疫系统中的重要成员，对肿瘤细胞也起到了重要的作用。
研究发现，在肿瘤早期阶段，巨噬细胞会吞噬并消灭大部分肿瘤细胞，抑制肿瘤细胞的增殖和扩散。
而在肿瘤晚期阶段，肿瘤细胞会通过不同途径（如细胞间介质、新生血管转化等）来抑制巨噬细胞对其的作用，从而形成免疫逃逸。
针对这种情况，目前科学家们正在进行巨噬细胞活化疗法的研究。
该疗法主要利用激活巨噬细胞的能力，使其重新发挥对肿瘤细胞的作用。
具体而言，利用某些化合物或药物刺激巨噬细胞分泌肿瘤坏死因子、干扰素等，来抑制肿瘤细胞的生长、增殖和转移。
有研究也发现，在导入充足的巨噬细胞后，也能有效地增强免疫系统对肿瘤的识别和消除，达到治疗肿瘤的目的。
二、巨噬细胞在治疗炎症性疾病中的作用与应用除了在肿瘤治疗中的应用，巨噬细胞在炎症性疾病治疗中也有非常重要的作用。
临床上常见的炎症性疾病包括淋巴瘤、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎等。
在这些疾病中，巨噬细胞被认为是炎症反应的主要调节细胞。
它主要通过释放一些炎症反应体，如白介素1和肿瘤坏死因子等，来调节细胞的免疫反应，从而抗击病原体和炎症因素。
有研究还发现，针对一些病变区域严重的炎症性疾病，如关节炎，可以直接注射巨噬细胞。
这样可以使免疫系统在受伤部位更快地反应，从而迅速抑制病变区域的炎症反应。
通过这种方法，可以缓解炎症性疾病对身体的影响，使患者恢复健康。
三、巨噬细胞在创面修复和再生治疗中的作用与应用除了上述两个方面，巨噬细胞在创面修复和再生治疗中也有着非常重要的作用。
当身体遭受外部损伤或创伤时，巨噬细胞会在创面处聚集，发挥起调节、修复作用。
巨噬细胞介绍及其与肿瘤细胞的关系巨噬细胞是一种重要的免疫细胞，在机体的免疫系统中起着重要的作用。
它们属于嗜中性的粒细胞系列，广泛存在于体内各个组织中，尤其是在血液、肝脏、脾脏、肺、淋巴结等器官中数量较多。
巨噬细胞的主要功能是吞噬并消化它们周围的异物，包括细菌、病毒、真菌、寄生虫等微生物，以及死亡或异常的细胞。
巨噬细胞通过识别和结合特定的受体，将这些异物或细胞包围、吞噬形成吞噬体。
吞噬体内的胞浆中存在有一种酸性酶，它能将吞噬体内的物质降解，并将降解产物释放出来。
这种消化活动有助于清除并降解有害的微生物，防止它们对人体产生伤害。
除了吞噬作用，巨噬细胞还能分泌多种细胞因子，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1（IL-1）和白细胞介素-6（IL-6）等。
这些细胞因子能够刺激其他免疫细胞的活化和增殖，促进炎症反应的发生，并参与免疫调节和修复组织的过程。
巨噬细胞与肿瘤细胞之间存在复杂的相互关系。
在早期的肿瘤发生和发展过程中，巨噬细胞通常为抗肿瘤作用。
巨噬细胞能够通过吞噬和杀伤肿瘤细胞，抑制肿瘤的生长和扩散。
此外，它们还能够分泌一系列的细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）和干扰素（IFN），这些细胞因子能够直接抑制肿瘤细胞的增殖和生长。
因此，巨噬细胞在肿瘤的抑制和免疫监视中扮演着重要的角色。
然而，随着肿瘤的发展，肿瘤细胞开始产生一系列的免疫逃避机制，以抵抗巨噬细胞的攻击。
肿瘤细胞能够产生一些抑制巨噬细胞活性的细胞因子，如转化生长因子-β（TGF-β）和白介素-10（IL-10），从而抑制巨噬细胞的活化和增殖。
此外，肿瘤细胞还能够表达一些抑制巨噬细胞的受体，如程序性死亡配体-1（PD-L1），它与巨噬细胞表面的程序性死亡受体-1（PD-1）结合，从而抑制巨噬细胞的活性。
此外，肿瘤微环境对巨噬细胞的功能也有一定影响。
肿瘤组织中存在一种被称为肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的亚群巨噬细胞，这些细胞主要通过分泌生长因子、促血管生成因子等来促进肿瘤的生长和扩散。
肿瘤相关巨噬细胞铁1.引言1.1 概述概述:肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，目前仍然是全球范围内造成许多死亡的主要原因之一。
巨噬细胞作为免疫系统中的重要组成部分，在肿瘤的发展和治疗中扮演着重要的角色。
巨噬细胞能够清除病理性细胞，释放细胞毒素，调节免疫应答，并且参与肿瘤微环境的形成和塑造。
然而，肿瘤相关巨噬细胞的功能和表型可以受到多种因素的影响，其中一个重要的因素是铁。
铁是人体必需的微量元素之一，对细胞代谢和功能发挥着重要的调节作用。
然而，过量的铁对巨噬细胞的功能和稳定性产生不利影响，进而影响其在肿瘤微环境中的作用。
本文将重点探讨巨噬细胞在肿瘤中的作用以及巨噬细胞与铁之间的关系。
首先，我们将介绍巨噬细胞在肿瘤发展和治疗过程中的重要作用，并分析其参与的具体机制和调控因素。
其次，我们将探讨铁在肿瘤相关巨噬细胞中的含义和调控机制，以及其对巨噬细胞功能的影响。
最后，我们将总结巨噬细胞与肿瘤治疗的潜力，以及铁在肿瘤相关巨噬细胞中的影响，并指出未来进一步研究的方向和意义。
通过对肿瘤相关巨噬细胞和铁之间关系的深入研究，我们有望更好地理解肿瘤发展的机制，同时为肿瘤治疗提供新的思路和靶点。
此外，对巨噬细胞与铁之间关系的探索还有助于我们深入了解其他疾病的发生和发展机制，为新的治疗策略的开发提供科学依据。
1.2 文章结构文章结构的部分是用来介绍整篇长文的组织结构和主要内容安排。
本文的结构分为引言、正文和结论三个部分。
引言部分将提供一个关于肿瘤相关巨噬细胞和铁的背景概述，明确本文的目的和意义。
其下分为三个小节:概述、文章结构和目的。
在概述中我们将简要介绍肿瘤相关巨噬细胞和铁这两个主题的重要性和研究现状。
接着，文章结构部分将说明本文的组织结构，可以简要描述每个部分的主要内容。
最后，在目的部分，我们将明确本文的目标是什么，即阐述肿瘤相关巨噬细胞和铁之间的关系及其在肿瘤治疗中的潜力。
正文部分将着重介绍巨噬细胞在肿瘤中的作用以及与铁的关系。
肿瘤相关巨噬细胞极化
肿瘤相关巨噬细胞极化是一种重要的免疫现象，它在肿瘤的发展过程中起着至关重要的作用。
巨噬细胞是免疫系统中的重要成分，它们具有清除病原体、调节免疫应答和促进组织修复等重要功能。
然而，在肿瘤的微环境中，巨噬细胞的功能会发生改变，从而影响肿瘤的生长和转移。
正常情况下，巨噬细胞可以分为两种极化状态：M1型和M2型。
M1型巨噬细胞具有杀伤肿瘤细胞、产生炎症因子和抗肿瘤免疫应答等特点。
而M2型巨噬细胞则具有促进肿瘤生长、抑制免疫应答和促进血管生成等特点。
肿瘤相关巨噬细胞极化的过程受到多种因素的调控，包括肿瘤细胞释放的细胞因子、生长因子和化学物质等。
这些因素会影响巨噬细胞的信号转导途径，进而改变巨噬细胞的功能和极化状态。
在肿瘤微环境中，M2型巨噬细胞的数量明显增加，而M1型巨噬细胞的数量则减少。
这种巨噬细胞极化失衡会导致肿瘤生长的促进和免疫抑制，从而为肿瘤的发展提供了有利条件。
研究表明，调控肿瘤相关巨噬细胞极化可能成为肿瘤治疗的新策略。
一些研究已经发现，通过干预巨噬细胞的极化状态，可以抑制肿瘤的生长和转移。
例如，一些药物可以抑制M2型巨噬细胞的极化，从而增强巨噬细胞的抗肿瘤功能。
此外，一些免疫疗法也可以激活
M1型巨噬细胞，增强肿瘤的免疫杀伤效应。
肿瘤相关巨噬细胞极化在肿瘤的发展过程中起着重要的作用。
了解巨噬细胞的极化状态和相应的调控机制，有助于开发新的肿瘤治疗策略。
通过干预巨噬细胞的极化状态，可以抑制肿瘤的生长和转移，从而提高肿瘤治疗的效果。
肿瘤相关巨噬细胞研究进展0．引言巨噬细胞是人体免疫系统中重要的组成部分。
既往人们曾认为，巨噬细胞在抗肿瘤的免疫调节过程中起到重要作用。
但近来研究表明，巨噬细胞具有很强的可塑性。
暴露于肿瘤微环境中的肿瘤相关巨噬细胞(tumor associated macrophages，TAM）并非发挥抗肿瘤作用，而是在调节肿瘤进展中的各个关键步骤中发挥效用，进而起到促进肿瘤生长、转移等作用，目前有临床证据显示TAM与恶性肿瘤的不良预后相关。
1．肿瘤相关巨噬细胞概述巨噬细胞来源于人体血液循环中成熟的单核细胞。
血液循环中的单核细胞穿过毛细血管内皮，进而迁移到不同的组织中分化成为组织特异性的巨噬细胞。
在单核细胞分化成为巨噬细胞的过程中，细胞的形态和功能发生了很大的改变。
目前我们将这一分化过程分为如下几类：（1）M1型巨噬细胞，又称经典活化途径的巨噬细胞(classically activatedmacrophage)M1巨噬细胞的产生需要IFN-γ和细菌或其分解产物（e.g., LPS）的双信号诱导，它的表型特征为IL-12high、IL-23 high、IL-10 low。
这类巨噬细胞能高水平地表达杀伤分子(e.g., NO, ROI etc.)，分泌多种细胞因子(e.g., TNF, IL-1β, IL-6 etc.)，表达细胞因子受体(e.g., IL-7R，IL-15R)，分泌趋化因子(e.g., CCL2, CCL5, CXCL8)以及共刺激分子(e.g., CD80, CD86)。
M1型巨噬细胞在Thl型免疫应答中分泌大量的细胞因子，激活人体免疫反应，作为诱导细胞和效应细胞参与杀伤病原体和肿瘤细胞。
（2）M2型巨噬细胞，又称替代活化途径的巨噬细胞(alternatively activatedmacrophage)M2型巨噬细胞在不同的诱导信号下将分化为不同的亚型，这包括：由IL-4与IL-13诱导的M2a型，由免疫复合物/TLR配体诱导的M2b型，由IL-10和糖皮质激素诱导的M2c 型。
肿瘤相关巨噬细胞：调节肿瘤微环境的新靶点周银雪;任敦强;毕焕焕;易冰倩;张彩;王红梅;孙家兴【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2024(27)3【摘要】肿瘤相关巨噬细胞(tumor-associated macrophage,TAM)在肺癌免疫微环境中扮演着重要的角色。
它们通过自身的表型和吞噬功能的变化,在肺癌的发生和进展中发挥作用,通过促进肺癌免疫抑制型微环境的形成和肿瘤异常血管的生长加速肺癌的侵袭和扩散。
巨噬细胞在应对不同刺激时,可以极化为具有不同功能和特征的亚型,分为抗肿瘤M1型和促肿瘤的M2型。
在肿瘤组织中,TAM通常极化为交替活化型的M2表型,表现出对肿瘤免疫的抑制作用。
本文综述了抗血管生成药物在调节TAM表型方面的作用,它们可以通过将M2型TAM重编程为M1型来发挥抗肿瘤作用。
同时,TAM的功能改变在抗血管生成治疗和免疫治疗策略中也起到重要作用。
研究证实,TAM通过极化及功能改变可能成为调节肿瘤微环境的新靶点,开辟肺癌治疗的新途径。
【总页数】10页(P231-240)【作者】周银雪;任敦强;毕焕焕;易冰倩;张彩;王红梅;孙家兴【作者单位】青岛大学附属医院呼吸与危重症医学科;青岛大学医学部【正文语种】中文【中图分类】R73【相关文献】1.结直肠癌的治疗:以肿瘤相关巨噬细胞为靶点的新观点2.肿瘤相关巨噬细胞的免疫重塑——中药抗肿瘤治疗的新靶点3.肿瘤微环境:多糖抗肿瘤治疗的新靶点4.肿瘤细胞来源的外泌体在肿瘤微环境中的调控作用及其与肿瘤相关巨噬细胞的关系5.肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞极化的影响因素及其意义因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤中作用的研究进展肿瘤相关巨噬细胞（TAM）主要来源于血液中的单核细胞，在肿瘤中浸润，是构成肿瘤微环境（TME）的重要免疫细胞，参与调控肿瘤的多种复杂免疫反应，其数量与患者的预后密切相关[1],所以靶向作用TAM很有可能成为治疗肿瘤的新策略。
1 TAM的来源与募集TAM有两个主要来源，大部分TAM来源于外周血单核细胞（MDMS）,这些细胞作为未成熟的单核细胞前体从骨髓中释放出来，在血液中循环，并迁移到不同的组织中分化[2];还有很少一部分TAM来源于卵黄囊，并在特定组织定植的巨噬细胞（TRM）,不同来源的TAM在功能和作用上的差别尚未明确[3]。
肿瘤细胞和基质细胞可以分泌多种细胞因子和趋化因子，这些因子可将巨噬细胞募集到肿瘤细胞周围。
巨噬细胞具有高度异质性，当其被招募迁移至肿瘤间充质中后，可以通过改变自身的表型，来适应它们所处的微环境。
现已明确起募集作用的主要因子有CC・趋化因子配体-2（CC1-2）、CC1-3、CC14CC1-5、CC1・7、Ce1-8、CC1-9、CC13、CC1-14、CC1-18、巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）、白细胞介素4（∣1-4）、I1/O、I1-13、脂多糖、干扰素Y（IFN-γ）、转录生长因子B（TGF-β）、血管内皮生长因子（VEGF）、肿瘤坏死因子。
（TNF-α）、血小板源生长因子（PDGF）等。
Hamnton［4］的研究说明，起募集作用的M-CSF,又称集落刺激因子1（CSF-1）,是将巨噬细胞募集并极化成TAM的主要因子。
李颜君等［5］认为，M-CSF 与其受体（M-CSFR）结合，继而启动RAS、MAPK.PI3K、SATA、JAK等信号通路，发挥募集巨噬细胞的作用。
已有研究证实，在多种肿瘤模型中使用针对M-CSF的阻断剂单克隆抗体（MAb）阻断M-CSF/M-CSFR向TAM的信号传递时，TAM 数量显著减少［6］。
肿瘤相关巨噬细胞研究进展肿瘤微环境中，免疫细胞的浸润活化是大多数肿瘤恶化的标志之一。
肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages，TAMs）作为众多肿瘤浸润免疫细胞中最重要的亚群之一，在免疫系统和肿瘤细胞的相互作用过程中发挥着至关重要的作用。
肿瘤相关巨噬细胞是实体肿瘤中大量存在的一种免疫细胞，在大多数人类肿瘤中，肿瘤相关巨噬细胞的浸润及其相关基因的表达上调严重影响肿瘤的预后和治疗效果。
本文将对肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能、肿瘤相关巨噬细胞功能的调控以及针对肿瘤相关巨噬细胞的肿瘤免疫治疗进展加以综述。
1. 肿瘤相关巨噬细胞的促肿瘤功能：有研究表明，巨噬细胞吞噬了凋亡的肿瘤细胞之后，肿瘤细胞DNA 被并入巨噬细胞的细胞核中，这些巨噬细胞会受到肿瘤细胞DNA 的影响，并转变成具有致瘤能力的类似于肿瘤干细胞的细胞，但在这类细胞的表面，仍含有巨噬细胞标记。
研究人员把这类受到肿瘤细胞DNA影响而获得肿瘤干细胞样特性的巨噬细胞，称之为Tumacrophage4。
肿瘤相关巨噬细胞可以大量分泌促血管新生因子，如血管内皮生长因子 VEGF，后者促进肿瘤的血管生成和血源性细胞转移过程，从而可以通过免疫和非免疫过程促进肿瘤的生长。
此外，肿瘤相关巨噬细胞可以通过抑制抗肿瘤免疫反应达到促进肿瘤发生、发展的效果。
如肿瘤相关巨噬细胞产生免疫抑制因子IL-10、TGFβ、PGE2 等，其中 IL-10 通过抑制化疗药物的抗肿瘤免疫反应从而显著降低抗肿瘤治疗效果。
在前列腺癌中，较高的肿瘤相关巨噬细胞浸润预测总体生存率较差，但无生化复发或无复发生存；相反，巨噬细胞清道夫受体 1 的水平升高与无复发生存率更高有关。
华盛顿大学的研究者发现，在胰腺癌小鼠模型肿瘤相关巨噬细胞来源于单核细胞和胚胎巨噬细胞。
肿瘤相关巨噬细胞分型与血液中的单核细胞并无相关性；损伤血液中的单核细胞并不会影响胰腺癌的进展。
胚胎来源的巨噬细胞在胰腺癌进展过程中不断扩增；这种扩增是在肿瘤间质内进行的，会影响间质重塑的蛋白质，且胰腺癌组织内的 TAM 与胚胎来源的巨噬细胞更为相像。
一种m2型肿瘤相关巨噬细胞模型的构建方法及应用
与流程
一种m2型肿瘤相关巨噬细胞模型的构建方法及应用，包括以下步骤：
1. 获取外周血单个核细胞：从健康志愿者或荷瘤患者外周血中分离得到外周血单个核细胞；
2. 诱导分化：将步骤1中获得的外周血单个核细胞进行体外培养，并加入诱导剂，诱导其向巨噬细胞分化；
3. 肿瘤相关巨噬细胞模型构建：在步骤2中培养的巨噬细胞中加入肿瘤细胞裂解物或肿瘤相关因子，构建m2型肿瘤相关巨噬细胞模型；
4. 模型验证：通过免疫荧光技术、流式细胞术或qPCR等方法检测m2型肿瘤相关巨噬细胞模型中相关基因的表达水平，以验证模型的构建效果；
5. 应用：将构建成功的m2型肿瘤相关巨噬细胞模型应用于肿瘤免疫治疗、药物筛选、药效评价等领域。
本发明的优点在于：
1. 采用外周血单个核细胞作为起始材料，具有取材方便、易于获取的优点；
2. 通过体外培养和诱导分化，可成功构建m2型肿瘤相关巨噬细胞模型；
3. 构建的模型具有与体内m2型肿瘤相关巨噬细胞相似的生物学特性，可用于肿瘤免疫治疗、药物筛选、药效评价等领域。
以上内容为一种m2型肿瘤相关巨噬细胞模型的构建方法及应用的一种优选技术方案，但并非对本发明进行的限定，不能将本发明限定于该技术方案，对于本领域的普通技术人员来说，在本发明构思的基础上，进行等效替换或者明显的组合、改进等，都应视为落在本发明的保护范围内。
M1、M2型肿瘤相关巨噬细胞与胃癌淋巴结转移的关系胃癌是一种常见的消化系统肿瘤，其中淋巴结转移是其主要的转移方式之一。
与此同时，巨噬细胞是机体中最重要的免疫细胞之一，其对于M1型和M2型肿瘤有着截然不同的反应。
因此，在研究胃癌淋巴结转移机制的过程中，M1型和M2型肿瘤相关巨噬细胞的差异也日益受到关注。
首先，M1型巨噬细胞是指在机体受到刺激后分泌促炎性细胞因子，促进炎症反应及抗菌作用。
M1型巨噬细胞主要产生NO、IL-1、IL-6、TNF-α等炎性因子，进而诱导T细胞的活化和增殖。
研究表明，M1型巨噬细胞可以通过对肿瘤细胞的吞噬、抗肿瘤细胞免疫反应和产生炎性因子等方式，起到直接杀伤和防治肿瘤的作用。
相反，M2型巨噬细胞的主要作用是局部防止炎症反应的过度发生，适度发挥免疫调节作用。
M2型巨噬细胞产生的IL-10、TGF-β等因子可抑制M1型巨噬细胞对肿瘤细胞的直接杀伤作用，并促进肿瘤细胞的生长和转移。
在肿瘤细胞的微环境中，M2型巨噬细胞占据着主导地位。
这与胃癌淋巴结转移密切相关。
据研究表明，在淋巴结转移的初期，M2型巨噬细胞可以促进肿瘤细胞在淋巴结内生根、生长和扩散，进而促进胃癌向远处器官转移。
因此，通过控制M2型巨噬细胞的数量和功能，有可能阻止胃癌淋巴结转移过程的发生。
例如利用一些药物对M2型巨噬细胞进行定向干预，可以减少它们对肿瘤细胞的推进作用，从而降低淋巴结转移的风险。
总之，M1型和M2型肿瘤相关巨噬细胞在胃癌淋巴结转移机制中发挥着不同的作用。
对于未来的治疗方案设计，可以针对这一差异性，通过开发相应的靶向药物，实现对胃癌淋巴结转移的有效控制。
小鼠肿瘤相关巨噬细胞提取肿瘤是一种常见的恶性疾病，严重威胁着人类的健康和生命安全。
在肿瘤的治疗过程中，免疫细胞扮演着至关重要的角色。
在这些免疫细胞中，巨噬细胞作为重要的抗肿瘤免疫细胞之一，具有非常重要的生物学功能。
巨噬细胞通过吞噬和消化病变组织中的异物和有害物质，起到了清除病变组织和维持机体内环境平衡的作用。
除此之外，巨噬细胞在肿瘤的发生和发展过程中也扮演着重要的角色。
在肿瘤组织中存在多种类型的巨噬细胞，它们的功能和作用各不相同。
针对不同类型的巨噬细胞进行深入的研究，可以帮助我们更好地了解肿瘤发生的机制，为肿瘤的治疗提供更为有效的策略。
在动物模型中，小鼠被广泛应用于肿瘤免疫治疗的研究中。
利用小鼠模型研究肿瘤相关的巨噬细胞提取，可以帮助科研人员更好地理解巨噬细胞在肿瘤免疫治疗中的作用和机制。
小鼠作为实验动物，具有体型小、繁殖周期短、易于处理等优点，适合用来研究巨噬细胞在肿瘤中的表现和功能。
在研究肿瘤相关的巨噬细胞提取过程中，不仅需要注意提取技术的规范和精准，还需要考虑到巨噬细胞的种类和功能特点，以确保研究结果的准确性和可靠性。
肿瘤相关的巨噬细胞主要可以分为两类：M1型和M2型。
M1型巨噬细胞主要参与对肿瘤的免疫清除作用，具有抗肿瘤的功能；而M2型巨噬细胞则主要参与对肿瘤的免疫抑制作用，有利于肿瘤的生长和扩散。
在肿瘤的治疗过程中，我们常常希望提高M1型巨噬细胞的比例，降低M2型巨噬细胞的比例，以增强巨噬细胞对肿瘤的清除作用。
因此，研究如何有效地提取和分离不同类型的巨噬细胞，成为了当前肿瘤免疫治疗研究的热点之一。
针对肿瘤相关巨噬细胞的提取工作，研究人员通常采用细胞分选技术和细胞培养技术相结合的方法。
细胞分选技术可以帮助我们在组织细胞混合物中精确地筛选出巨噬细胞，而细胞培养技术则可以帮助我们在体外培养和扩增这些巨噬细胞，以供后续的实验研究之用。
在细胞分选技术中，流式细胞术是一种常用的方法。
通过对细胞表面标记物的标记和检测，可以帮助我们区分不同类型的巨噬细胞，并将其分离出来。
肿瘤相关巨噬细胞代谢引言：肿瘤是一种常见的疾病，其发生和发展与细胞代谢异常有关。
巨噬细胞作为免疫系统中的重要成员，参与了肿瘤的免疫监视和清除过程。
在肿瘤相关巨噬细胞中，代谢途径的改变对其功能发挥起着重要的调控作用。
本文将就肿瘤相关巨噬细胞的代谢进行探讨，以期加深对肿瘤发生机制的理解，并为肿瘤治疗提供新的思路。
一、巨噬细胞的代谢途径1.1 糖酵解途径糖酵解途径是巨噬细胞产生能量的重要途径之一。
在肿瘤相关巨噬细胞中，由于肿瘤微环境的特殊性，糖酵解途径常被激活。
通过糖酵解途径产生的乳酸不仅为巨噬细胞提供能量，还可以调节肿瘤微环境，促进肿瘤的生长和转移。
1.2 三羧酸循环三羧酸循环是巨噬细胞代谢的核心环节之一。
在肿瘤相关巨噬细胞中，由于肿瘤微环境的酸化，三羧酸循环的进行受到了一定程度的抑制。
这导致巨噬细胞无法通过三羧酸循环产生足够的能量，进而影响其功能的发挥。
1.3 脂质代谢脂质代谢是巨噬细胞代谢的另一个重要组成部分。
在肿瘤相关巨噬细胞中，脂质代谢的异常常常导致细胞功能的紊乱。
例如，过多的脂质积累会影响巨噬细胞的吞噬能力，从而削弱其对肿瘤的免疫监视和清除作用。
二、肿瘤相关巨噬细胞代谢的调控机制2.1 肿瘤细胞的分泌物肿瘤细胞通过分泌多种因子和细胞外囊泡，对周围的巨噬细胞代谢进行调控。
例如，肿瘤细胞分泌的乳酸可以促进巨噬细胞的糖酵解途径，从而提供足够的能量支持肿瘤生长。
2.2 免疫刺激分子免疫刺激分子可以通过激活巨噬细胞的代谢途径，增强其对肿瘤的免疫监视和清除能力。
例如，一些免疫刺激分子可以促进巨噬细胞通过三羧酸循环产生更多的能量，从而增强其吞噬能力。
2.3 肿瘤相关基因的突变肿瘤相关基因的突变可以导致巨噬细胞代谢的异常。
例如，某些肿瘤相关基因的突变会导致巨噬细胞糖酵解途径的过度激活，从而使巨噬细胞产生大量的乳酸，进而促进肿瘤的生长和转移。
三、肿瘤相关巨噬细胞代谢与肿瘤治疗的关系肿瘤相关巨噬细胞的代谢特点为肿瘤治疗提供了新的思路。
肿瘤相关巨噬细胞的分离鉴定肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）是一类存在于肿瘤微环境中的巨噬细胞，其在肿瘤的发展和治疗中起到重要的作用。
因此，对肿瘤相关巨噬细胞的分离和鉴定具有重要意义。
本文将介绍一种常用的方法，以及其在肿瘤免疫治疗中的应用。
我们需要分离肿瘤相关巨噬细胞。
目前，常用的方法是通过肿瘤组织的消化和巨噬细胞的分离纯化来获取高纯度的肿瘤相关巨噬细胞。
在肿瘤相关巨噬细胞的鉴定过程中，我们通常会使用一系列的免疫学方法。
其中，最常用的是免疫荧光染色和流式细胞术。
通过特异性的抗体标记，我们可以检测和鉴定巨噬细胞的表面标记物，如CD68、CD163等。
此外，我们还可以使用聚合酶链式反应（PCR）等技术来检测巨噬细胞特异性基因的表达水平，如CD206、Arginase-1等。
这些方法的综合应用可以准确鉴定肿瘤相关巨噬细胞，并评估其在肿瘤微环境中的数量和功能状态。
肿瘤相关巨噬细胞在肿瘤的发展和治疗中起到了重要的作用。
研究表明，TAMs可以通过多种途径促进肿瘤的生长、侵袭和转移。
例如，TAMs可以分泌多种生长因子和细胞因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、转化生长因子-β（TGF-β）等，来促进肿瘤新生血管的形成和肿瘤细胞的增殖。
此外，TAMs还可以抑制免疫反应，减弱T细胞的活性，从而使肿瘤免疫逃逸。
因此，抑制或改变肿瘤相关巨噬细胞的功能可能成为肿瘤治疗的一种策略。
近年来，肿瘤免疫治疗备受关注。
针对肿瘤相关巨噬细胞的治疗策略也逐渐被开发出来。
一种常用的方法是通过抑制巨噬细胞的活性来抑制肿瘤的生长。
例如，可以使用抗体药物来抑制TAMs分泌的生长因子，从而抑制肿瘤新生血管的形成。
此外，还可以针对TAMs表面的特异性标记物，开发针对性的免疫治疗药物，如CAR-T细胞治疗等。
这些治疗策略旨在改变肿瘤相关巨噬细胞的功能，从而增强对肿瘤的免疫杀伤效应。
肿瘤相关巨噬细胞的分离和鉴定对于研究肿瘤的发展机制和开发肿瘤治疗策略具有重要意义。
肿瘤相关巨噬细胞表型及其促进肿瘤作用的研究进展【摘要】以前多认为肿瘤相关巨噬细胞（tumor associated macrophages, TAM）是一种重要的抗肿瘤效应细胞，可以直接杀伤肿瘤细胞，或者通过呈递肿瘤相关抗原诱导机体免疫应答从而清除肿瘤。
但是近几年来越来越多的研究表明TAM并未发挥抗肿瘤作用，而是参与了肿瘤的发生、生长、侵袭和转移的过程，尤其是与肿瘤的血管生成和淋巴管生成密切相关。
本文总结近年来有关肿瘤相关巨噬细胞研究进展，尤其是其与肿瘤生长及转移的关系，为研究肿瘤的发生发展机制提供思路。
【关键词】肿瘤相关巨噬细胞；表型；肿瘤生长；肿瘤转移1、目前研究发现,炎症细胞是肿瘤间质的重要组成部分,主要包括TAM、树突状细胞、淋巴细胞和肥大细胞等。
其中,TAM是肿瘤间质中数量最多的炎症细胞群,约占炎症细胞总数的30%～50%左右。
巨噬细胞至少可以被分为两种类型:Ml型，即经典活化的巨噬细胞(Classically activated macrophage caMphi)和M2型，即替代性活化的巨噬细胞(Alternatively activated macrophage aaMphi)。
不同活化表型的巨噬细胞所起的作用完全不同：MI型巨噬细胞表现为:高递呈抗原的能力;高分泌白细胞介素12(IL一12)和白细胞介素23（IL一23)及其随后诱导的I型免疫应答;高产生毒性中间产物、活性氧中间产物(ROI)的能力。
因此，Ml 型巨噬细胞被认为具有杀伤细菌和肿瘤细胞并可以分泌多种促炎性细胞因子的能力。
而M2型巨噬细胞表现为:低的递呈抗原的能力;能够分泌IL-1受体拮抗剂(IL-1RA)、IL-10和多种趋化因子，高表达精氨酸酶(Arg)-1、巨噬细胞甘露糖受体(MMR)、清道夫受体(scavenger receptor)等，产生很少的NO和IL-12，主要参与细胞生长、血管生成、免疫抑制、组织修复和间质形成等过程。
近年来，陆续有关于TAM活化表型鉴定的实验研究显示多种肿瘤的发生发展中，TAM呈现出替代性活化的表型。
章必成[1]在替代性活化的巨噬细胞促进小鼠肺腺癌淋巴管生成的实验研究中发现:人肺腺癌TAM除了表达巨噬细胞的标记物CD68外，还表达aaMphi的标记物MMR，而几乎不表达caMphi的标记物iNOS,说明人肺腺癌TAM 的活化表型为替代性活化。
郭强[2]研究了不同类型的巨噬细胞对肿瘤生长的影响及其机制发现:通过对从4TI荷瘤小鼠的肿瘤中分离到的巨噬细胞用RT –PCR及FACS检测其膜分子的表达，证明4周荷瘤小鼠的肿瘤巨噬细胞的主要为M2型。
Hagemann等[3]对10例卵巢癌患者的标本和腹水分别进行免疫组化和流式细胞分析发现，间质TAM均同时表达CD68和清道夫受体，腹水中CD68和MMR双阳性巨噬细胞占62.7%，CD68和清道夫受体双阳性巨噬细胞占66.3%；共培养人卵巢癌细胞和巨噬细胞后，巨噬细胞表达MMR、清道夫受体均上调，分泌的细胞因子、趋化因子和MMP mRNA表达均与卵巢癌细胞相似，提示人卵巢癌TAM可能呈替代性活化。
在小鼠结肠腺癌和胶质瘤中，Umemura等[4]认为TAM表达CD11b+、CD11c+、Gr-1low和IL-4Rα+，能抑制CD8+T淋巴细胞增殖，还表达CX3CR1和CCR2，呈现出替代性活化的表型。
郭巨江等[5]共培养巨噬细胞与人乳腺癌细胞SKBR3的实验显示经典激活的单核细胞呈现出明显抑瘤效应,替代激活的单核细胞呈现出明显促肿瘤效应。
2、TAM与肿瘤生长。
2.1分泌许多刺激肿瘤细胞增殖和生存的因子许多研究表明TAM可以分泌许多刺激肿瘤细胞增殖和生存的因子，包括:表皮生长因子（EGF)[6]、血小板源性生长因子（PDGF)[7]、肝细胞生长因子（HGF)和碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)[8]。
敲除巨噬细胞的研究提示在体内巨噬细胞的存在对各种实验性肿瘤的生长是必需的[9]2.2促进肿瘤血管生成肿瘤的低氧环境可以诱导TAM高表达多种促血管生成因子和生长因子，如血管内皮细胞生长因子(vEGF)、TNF一a、IL一8和bFGF[10]，并且可以表达多种血管生成调节酶，包括基质金属蛋白酶(MMP)和环氧化酶一2 ( COX一2)[11]。
国内陈鹏等在肺腺癌标本的观察中发现:组织中TAMs的分布与MVD-微血管密度正相关,即TAMs浸润多的区域,微血管数增多[12]。
与Takanami等[13]对肺腺癌的研究结果相一致。
2.3免疫逃逸肿瘤可以通过多种机制有效地逃避免疫系统监视,这些机制不仅涉及肿瘤细胞本身,如缺少HLA表达或HLA I类抗原转换,抗原处理缺陷和异常表达共刺激分子以及肿瘤细胞上FAS 配体等,也可能与荷瘤宿主免疫反应功能受损有关。
[14]等研究表明荷瘤小鼠体内的髓系前体细胞分泌转化生长因子-β（TGF一β）的量增加。
去除髓系细胞或体内阻断TGF一β的作用能够防止肿瘤的复发,提示TGF一β在抑制肿瘤免疫监视中是必需的。
由TAM分泌的TGF一β能够阻断抗原呈递细胞DC的成熟过程,从而抑制细胞和的激活。
3、TAM与肿瘤的侵袭与转移3.1基质重塑而使癌细胞易于侵袭转移肿瘤来源的蛋白能清除额外的细胞基质蛋白,导致细胞基底膜分解,从而使癌细胞易于侵袭。
TAMs能产生相关酶(如金属蛋白酶、纤维蛋白溶酶、尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂及其受体)调整间质代谢[15]。
而这些酶的活性与肿瘤的侵袭性有关,如MMP-2在某些肿瘤与淋巴结转移和肿瘤的分期相关[16]3.2促进肿瘤为淋巴管形成淋巴管生成是肿瘤发生淋巴道转移的必需事件。
淋巴道转移是肿瘤发生全身转移的初始步骤,提示肿瘤预后不良。
VEGF一C、VEGF一D/VEGFR一3系统是首先被发现的促淋巴管形成因子及其受体的作用系统一方面，巨噬细胞可阶梯式分化成淋巴管内皮细胞，这些细胞初期形成细胞集合体，并发育成类桑甚小囊，然后整合成芽生淋巴管。
另一方面，在动物实验中发现巨噬细胞亚群可产生大量VEGF一C，导致局部原有淋巴管芽生。
章必成等[1]根据Kerjaschki的理论建立了体外aaMphi和淋巴管内皮细胞( lymphatic en2dothelial cell, LEC)共培养模型,证实了LEC能在TAM分泌的VEGF-C诱导下增殖、迁移及管样结构形成,形成新生的微淋巴管。
在宫颈癌的TAM也可表达VEGF一C、VEGF一D及其受体VEGFR 一3，导致肿瘤淋巴管的生成[17]，进而促进肿瘤通过淋巴管转移。
袁虎勤[18]在胃癌TAMs 浸润与淋巴管形成的关系的研究中发现验证了:TAMs计数和微淋巴管密度(LMVD)在胃癌组织中明显高于胃粘膜良性活检组织，且TAMs计数与LMVD呈正的直线相关。
3.3其他途径近年来研究显示楚，在一些原发性肿瘤组织中一氧化氮合成酶NOS的活性与肿瘤的恶性程度呈正相关。
Jenkin S等[19]报道转染NOS基因的人结肠癌细胞系较其来源组织生长快，而且血管化程度高。
将转染iNOS基因的结肠癌DLD一细胞接种裸鼠皮下，发现肿瘤生长速度快于野生型及转染空白质粒DLD泣细胞，而且瘤体中有大量新生血管生成，分泌N0的DLD一细胞形成的肿瘤侵袭性强。
宋平[20]研究了胰腺癌中iNOS的表达与TAMS计数之间的关系发现: 。
淋巴结转移组的iNOS及TAMs表达均高于淋巴结未转移组，差别有统计学意义(P<0.05)。
在胰腺癌中iNOS的表达和巨噬细胞计数呈直线正相关关系(Y=0.551，. P<0.05)，提示iNOS的分泌与TAMs的浸润有着密切的关系，且均与胰腺癌的转移有关。
结合其他研究结果，其推测可能是癌细胞产生iNOS促进血管新生，诱导TAMS浸润，TAMS 也产生iNOS促进肿瘤生长。
【参考文献】【1】章必成.替代性活化的巨噬细胞促成小鼠肺腺癌淋巴管生成的实验研究[D].重庆：第三军医大学新桥医院全军肿瘤研究所,2008.【2】郭强.不同类型的巨噬细胞对肿瘤生长的影响及其机制[D]上海：复旦大学,2007.【3】Hagemann T, Wilson J, Kulbe H, et al. Macrophages induce invasiveness of epithelial cancer cells via NF-κ B and JNK. J Immunol, 2005,175(2):1197-1205.【4】Umemura N, Saio M, Suwa T, et al. Tumor-infiltrating myeloid-derived supperssor cells arepleiotropic-inflamed monocytes/macrophages that bear M1-and M2-type characteristics. J LeukocBiol, 2008, 83(5): 1136-1144.【5】郭巨江,苏冯锡，姚和瑞，等. 替代激活的单核细胞促进人乳腺癌细胞SKBR3的生长侵袭[J]. 南方医科大学学报.2006,27(4):410-413.【6】Goswami S，Sahai E，Wyckoff JB，Cammer M，Cox D，Pixley FJ，et al. Macrophages promote the invasion of breast carcinoma cells via a colony一stimulating factor-l/epidermal growth factor paracrine loop[J].Cancer Res2005:65(12):5278一83.【7】Sieweke MH，Thompson NL，Sporn MB，Bissell MJ. Mediation of wound一related rous sarcoma virus tumorigenesis by tgf-beta[J]. Science，1990:248(4963):1656一1660.【8】Lewis C，Murdoch C. Macrophage responses to hypoxia: Implications for tumor progression and anti一cancer therapies[J]，Am J Pathol，2005:167(3):627一35.【9】van Netten JP，George EJ，Ashmead BJ,et al. Macrophage一tumor cell associations in breast cancer[J].Lancet，1993:342(8875):872一3.【10】Lewis CE，Leek R，Harris A，McGee JO. Cytokine regulation of angiogenesis in Breast cancer: The role of tumor-associated macrophages[J].J Leukoc Biol，1995:57(5):747一51. 【11】Klimp AH, Hollema H, Kemp inga C, et al. Expression of cyclooxygenase-2 and inducible nitric oxide synthase in human ovarian tumors and tumor2 associated macrophages[J]. Cancer Res, 2001, 61 (19):7305 - 7309.【12】陈鹏, 潘铁成等. 肺腺癌肿瘤相关巨噬细胞的表达及与肿瘤血管生成的关系[J]. 现代肿瘤医学,2007,15 (11):1585-1588【13】Takanami I, Takeuchi K, Kodaira S. Tumor - associated macrophage infiltration in pulmonary adenocarcinoma: association with angiogenesis and poor prognosis[J]. Oncology, 1999,57 (2 ) :138～142.【14】Terabe M, Matsui S, Park JM, et al. Transforming growth factor-beta production and myeloid cells are an effecter mechanism through which CD1d-restricted T cells block cytotoxic T lymphocyte-mediated tumor immuno-surveillance: Abrogation prevents tumor recurrence. J Exp Med, 2003,198 (11):1741【15】Siveen KS, Kuttan G. Role of macrophages in tumor progression [J]. Immunol L ett, 2009,123 (2): 972 102.【16】Krecicki T, Zalesska K M, JelenM, et al. Expression of type Ⅳcollagen and matrix metalloproteinase-2 (type Ⅳcollagenase) in relation to nodal status in laryngeal cancer[ J ]. Clin Otolaryngol, 2001,26 (6) : 469-472.【17】SehoPPmannSF，BimerP，StoeklJ, et al. Tumor-associated maerophages express lymphaticendothelial growth factors and are related to peritumoral lymphangiogenesis[J].Am J Pathol, 2002;161(3):947一56.【18】袁虎勤. 胃癌TAMs浸润与淋巴管形成及淋巴结转移的关系[D]甘肃：兰州大学，2007 【19】Jenkins DC，Charles IG et al. Roles of nitric oxide in tumor growth[J]. Proc Natl Acad Sci USA 1995, 92(10):4392一4396【20】宋平. 胰腺癌组织中诱导型一氧化氮合成酶和肿瘤相关巨噬细胞的表达与淋巴结转移的关系[D]沈阳：中国医科大学，2007。
