数 学 建 模 论 文
基于传染病模型的埃博拉疫情发展建模分析
完成日期2015 年 4 月 29 日
院系名称： 地球科学学院
专业名称： 环境科学
指导教师： ***
论文的分工说明：
本篇数学建模论文，是在朱家佑、崔昊天、牛星智的共同努力下完成的。其中朱家佑同学负责SEQIR模型的初步建立、Matlab程序的编译与运行，SIR模型的检验，绘制谱线图，属于首席技术人员；崔昊天同学负责SIR模型的分析与结论，提出SIR模型优化进步的建议以及论文的整体思路与撰写整合，属于文案分析人员；牛星智同学主要负责文献的查考，收集埃博拉病毒的资料以及各国疫情的数据与模型的可行性研究，对比文献资料提出模型存在的不足，并分类整理参考文献，属于认证查考人员。三位同学各司其职，有分工又有合作，环环相扣，共同学习，共同进步。
签名：
日期：2015.4.29
毕业设计（论文）原创性声明和使用授权说明
原创性声明
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作者签名：日期：
学位论文原创性声明
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学位论文版权使用授权书
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8）致谢
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教研室（或答辩小组）及教学系意见
基于传染病模型的埃博拉疫情发展建模分析
摘要
埃博拉（Ebola virus）又译作伊波拉病毒，是一种能引起人类和灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病病毒，有很高的死亡率，在50%至90%之间。本文基于西非埃博拉疫情的发展，首先建立SIR模型，对西非埃博拉疫情进行检验，得出模型改进措施，接着建立改进后的SEQIR模型，分析预测疫情发展趋势，对目前世界各国采取的防控埃博拉疫情的措施进行简单评价，并提出埃博拉疫情对于防控的建议。
关键词：埃博拉；检验；预测；评价；建议
目录
第1章绪论 (11)
1.1研究背景 (11)
1.2 研究目的及意义 (11)
1.3 国内外研究现状 (11)
1.3.1 国内外传染病模型研究现状 (11)
1.3.2 国内外埃博拉病毒医疗研究现状 (12)
1.3.2.1 EVD治疗方法 (12)
1.3.2.2治疗EVD 的新药研究进展 (13)
1.3.2.3疫苗的研究 (15)
1.4 技术路线 (16)
第2章数据与方法 (17)
2.1基础知识 (17)
2.2 数据方法 (17)
第3章模型建立与改进 (18)
3.1 SIR模型 (18)
3.1.1 模型建立 (18)
3.1.2 模型分析 (19)
3.1.3 模型验证 (22)
3.2 改进的SIEQR模型 (22)
3.2.1 模型建立 (22)
3.2.2 模型求解 (24)
3.2.3 模型分析 (25)
第4章评价与建议 (30)
4.1 模型的评价 (30)
4.1.1 SIR模型的评价 (30)
4.1.2 SEQIR模型的评价 (30)
4.2 现有医疗水平的评价 (30)
4.3防控建议 (31)
致谢 (32)
参考文献 (33)
第1章绪论
1.1研究背景
埃博拉（Ebola virus）又译作伊波拉病毒，是一种能引起人类和灵长类动物产生埃博拉出血热的烈性传染病病毒，有很高的死亡率，在50%至90%之间。
2014年2月西非爆发大规模病毒疫情，截至2014年12月17日，世界卫生组织（WHO）发表数据显示埃博拉出血热疫情肆虐的利比里亚、塞拉利昂和几内亚等西非三国的感染病例(包括疑似病例)已达19031人，其中死亡人数达到7373人[1]。据世界卫生组织透露，2014年西非埃博拉病毒疫情爆发的感染及死亡人数均为历史最高，并仍处于恶化状态中[17]。世界各国针对埃博拉病毒均提出了自己的防控措施，然而埃博拉病毒的致病机理尚未明确，其致死率高居不下，基于数学模型的病毒爆发特性分析因此应运而生。
1.2 研究目的及意义
国内外学者针对一般类型的传染病提出了SIR传染病模型，可用于模拟预测传染病的传播过程，评价当前的医疗卫生体系及防控措施。但是针对埃博拉这一目前无疫苗防治措施的传染病，尚未存在基于SIR模型的改进模型进行合理的模拟预测。
本文基于SIR模型，增加疑似病患、潜伏期感染者两个变量，构建SIEQR模型，分析埃博拉出血热的流行规律，并预测其未来的发展趋势，并对世界卫生组织（WHO）目前针对该疾病的防控措施进行评价，为埃博拉出血热的最佳防控提供理论基础。
1.3 国内外研究现状
1.3.1 国内外传染病模型研究现状
国内外对于传染病的数学模型研究不在少数。传染病模型的基础是Kermack 和McKendrick 二人提出的仓室模型(compartmentmodel,CM)[2]。杨方廷[18]通过对SARS在某北方大城市爆发的系统仿真研究发现,恰当地建模能够有效地模拟SARS 的人群传播模式。通过数学模型可推导出不同的防控策略(如限制人员流动、对疑似感染者及早隔离等)对于病毒传播的影响。
对于埃博拉病毒的数学模型研究，早在1996年，Fauci[4]就使用SIR和SEIR 模型，模拟扎伊尔两个时段的埃博拉爆发:1976 年Yambuku 疫情爆发和1995年Kikwit的疫情爆发。他们得到: 当基本再生率K满足范围1.72≤R0≤8.60时，
意味着埃博拉病毒传染性不如以前那么厉害，可以使他们减少潜在的死亡。为了预判埃博拉的发展趋势,弗吉尼亚理工大学的网络动态和模拟科学实验室(NUSSL)从2014年8月开始,采用基于个体的传染病传播工具Epi- fast来模拟埃博拉在西非的传播[22]。
国外学者在研究其发病机理以及病毒作用机理的同时，建立了新型传染病模型对疾病进行预测。由于个体在感染埃博拉病毒后经过一段时间才会出现临床症状,这段时间被称为潜伏期，对潜伏期的长度,Chowell等[9]采用最小二乘法估算出2次疫情平均潜伏期分别为5.30 d(刚果1995年)和3.35 d(乌干达2000年),Le- grand等使用临床观测结果估计的潜伏期分别为7d[12-13](刚果1995年)和12 d (乌干达，2000),与后者较为近似的潜伏期长度也被用于近期对此次西非埃博拉疫情动态的研究中[15]。美国CDC采用的潜伏期平均长度为6 d,99%的分位数为21 d。
1.3.2 国内外埃博拉病毒医疗研究现状
1.3.
2.1 EVD治疗方法
由于尚无有效的经过系统研究的药物用于EVD 患者的治疗，目前的治疗方法以积极的对症和支持治疗为主，主要包括：维持水、电解质平衡，补充体液和电解质；预防和控制出血；维持血氧及血压平衡；及时控制继发感染；治疗肾功能衰竭和出血、DIC(disseminated intravascular coagulation，弥散性血管内凝血) 等并发症。临床治疗过程中可根据患者的具体情况采取下列措施进行治疗。
①一般支持、对症治疗：卧床休息，少渣易消化半流质饮食，保证充分热量；
②补液治疗：有证据表明，早期补液，维持水电解质和酸碱平衡治疗，可明显提高存活率；可使用平衡盐液，维持有效血容量；加强胶体液补充如白蛋白、低分子右旋糖酐等，预防和治疗低血压休克；
③保肝抗炎治疗：可使用甘草酸制剂；
④出血的治疗：止血和输血，新鲜冰冻血浆补充凝血因子，预防DIC ；
⑤控制感染：及时发现继发感染，根据细菌培养和药敏结果应用抗菌药物；
⑥肾功能衰竭的治疗：必要时行血液净化治疗；
⑦呼吸衰竭的治疗：及时行氧疗等改善呼吸功能治疗；
⑧病原学治疗：未经过人体学试验的三联单克隆抗体ZMapp，在紧急状态下被批准用于EVD 患者的治疗；目前已有7 人接受此治疗，5 人获得较好疗效；另外，TKM-Ebola 也已通过FDA 的批准，紧急情况下可用于确诊或者疑似EVD 患者；
⑨恢复期血清治疗：即从康复者体内提取含埃博拉病毒抗体的血液，将其输给患者；该方法曾在小范围内应用，亦似有较好的效果，WHO 已出台安全使用输血疗法治疗EVD患者的指导方针，并帮助受疫情影响国家从康复患者体内提取血浆、准备血清以治疗更多患者。但和ZMapp 一样，目前尚无数据支持其大规模使用的效果，还有待于在应用时机、不良反应等方面做进一步观察。
1.3.
2.2治疗EVD 的新药研究进展
在埃博拉病毒被发现后的几十年里，研究者们一直致力于研发抗埃博拉病毒的新药。不过目前，用于埃博拉病毒预防和治疗的药物仍多处于实验室或前期临床研究阶段。在目前的严峻形势下，美国FDA 已经批准ZMapp 和TKM-Ebola 在紧急情况下用于确诊或者疑似感染埃博拉病毒的患者。WHO 委员会也给出建议，可在患者签署知情同意书的基础上，使用未经系统研究证明的药物如ZMapp 和疫苗来控制感染，而且在伦理上也可接受。不过，即便如此，现有的可用药品也是非常有限或缺乏的。
1.ZMapp
ZMapp 是美国和加拿大共同开发的一种抗埃博拉病毒新药，由3 种人源化的鼠单克隆抗体组成，其中的主要成分为MB-003（又称为：Mapp）和ZMAb，两者优化后组成了抗埃博拉病毒感染的新药ZMapp。MB-003是3 种具有抗埃博拉病毒作用的单克隆抗体组成的混合抗体。2012 年，研究者用MB-003 治疗了 6 只埃博拉病毒感染的恒河猴，给予MB-003 的实验组中有 4 只存活；而未给药的对照组 2 只全部死亡。2013 年一项研究发现，感染埃博拉病毒48 h 内注射MB-003 混合抗体的恒河猴，其存活率为43% ；如果不接受药物治疗，其存活率为零。ZMAb 是抗埃博拉病毒混合抗体联合腺病毒载体干扰素α的复合抗体。2013 年的另一项研究显示，使用ZMAb 治疗感染埃博拉病毒24 h 或48 h 的猴，存活率分别为100% 和50%。2 个多月后，研究人员对存活的猴子进行再次感染试验，观察这些病愈的猴子体内是否产生了抵御埃博拉病毒的抗体，结果无1 例猴子因再次感染而死亡。为进一步了解ZMapp的抗病毒作用，Qiu 等将致死剂量的埃博拉病毒给予三组猴子（每组6 只），分别在不同时间给予ZMapp 治疗，结果发现所有动物都存活，更重要的是，即使是在猴感染病毒后5 d 出现严重症状时使用，该药也能起到很好的保护作用。不过要注意的是，试验时所用毒株与本次西非暴发的毒株不同。不管怎样，ZMapp 的开发与猴试验中的良好疗效都是对抗埃博拉病毒的巨大进步。
https://www.doczj.com/doc/673822463.html,M-Ebola
鉴于ZMapp 的产能有限和疫情的不断扩展，国际社会也在尽可能的寻找更多的治疗EVD 的有效药物。为此，2014 年9 月美国FDA 批准加拿大制药商Tekmira公司研制的TKM-Ebola 药物可在紧急情况下用于确诊或者疑似感染埃
博拉病毒的患者。TKM-Ebola 也成为全球第二个可用于EVD 治疗的药物。TKM-Ebola 属于基因治疗药物，是一种靶向埃博拉病毒RNA 多聚酶的小干扰RNA，通过抑制埃博拉病毒相关基因VP24 和VP35，使致病基因“沉默”而起作用。2010 年发表在《柳叶刀》上的小规模的概念验证研究中，研究者将猕猴暴露于高剂量的扎伊尔型病毒后30 min，开始给予TKM-Ebola，随后，第一组猕猴（n=3）在暴露后1、3、5 d 各给药1次，而第二组猕猴（n=4）在暴露后1 ～6 d 每天给药1次，结果第一组的保护率可达66%，第二组的保护率可达100%。但FDA 对其在人类的安全性上持保留态度，故仅部分准予其用于埃博拉病毒感染的患者。
3.jk-05
在应对EVD 方面，中国的科研工作者也未曾停止前进的步伐。其中由中国军事医学科学院微生物流行病研究所针对埃博拉病毒、历时 5 年研制而成的药物jk-05已通过总后卫生部专家评审，获得军队特需药品批件。jk-05 是一种小分子化学药物，该药能够选择性地抑制流感病毒和埃博拉病毒的RNA 聚合酶，从而达到抑制病毒复制的目的。研究表明，jk-05 在细胞和动物水平感染实验中具有抗埃博拉病毒活性。该药物虽已完成临床前研究，并完成了用于抗流感病毒时的临床安全性评价，但对于EVD 的治疗，目前仍仅限于紧急情况下使用。
4.法匹拉韦（favipiravir）
日本相关法规规定，在特定的条件下可采用未获批准治疗埃博拉的药物来治疗致死性的埃博拉病毒感染。根据此规定，日本富士公司和美国MediVector 公司正在向美国FDA 提交申请以扩大法匹拉韦（favipiravir，或称T-705，Avigan）这一原本应用于抗流感病毒的药物，作为抗埃博拉病毒感染用药。法匹拉韦是一种新型的抗病毒化合物，主要用作抗新型流感毒株感染，今年年初，被日本政府批准上市。由于其没有经过猿猴以及人类相关研究，法匹拉韦能否抗埃博拉感染尚不明确。不过埃博拉病毒与流感病毒具有类似的结构（均为单链反义RNA 病毒），因此法匹拉韦可能对埃博拉病毒感染同样有效。但WHO 目前并未推荐该药用于EVD 的治疗。
5.其他用于EVD 治疗的药物
除上述 4 种药物外，还有一些对抗埃博拉病毒的药物正在开发中，虽然很多药物均表现出良好的前景，但同样存在着相似甚至更大的不确定性。BCX-4430 是一个新的核苷类似物，可以影响病毒RNA 多聚酶的功能而抑制病毒的复制，在啮齿类动物中具有抗埃博拉病毒活性，在非人灵长类动物中能够保护其免受马尔堡病毒感染，但并没有安全性试验的数据。AVI-7537 可通过RNA 干扰技术靶向作用于埃博拉病毒VP24 蛋白，实验中对非人灵长类动物具有一定的保护作用。还有一些明确安全用法但用于其它疾病的药物，如氯喹、伊马替尼、雌激素
受体调节剂（克罗米芬和托瑞米芬）、钙通道阻滞剂（胺碘酮、维拉帕米）等，也在体外实验中体现出抗埃博拉病毒活性，可作为候选药物单独或联合其他药物用于治疗EVD。
1.3.
2.3疫苗的研究
寻找或研发抗埃博拉病毒的治疗药物固然重要，但管理和控制埃博拉病毒疫情暴发的最有效手段应该还是疫苗的使用，WHO 正与各方加快埃博拉病毒疫苗的临床试验。目前有数种针对埃博拉病毒的疫苗表现出良好的开发前景，但同样需要进一步的研究才能明确其应用价值。其中葛兰素史克公司开发的“ChAd”和美国纽琳基因公司开发的“VSV”疫苗最受关注，WHO 正与药物研发公司、临床专家与监管方加快这两种疫苗的临床试验，希望受疫情影响的国家能在2015 年1 月以后用上这些疫苗。
ChAd 疫苗是针对扎伊尔株设计研发的疫苗，它以一种良性病毒（腺病毒）为载体，仅包含了埃博拉病毒基因组的部分结构，因此不会导致接种疫苗者感染埃博拉病毒，该腺病毒也不会在人体内复制，但是如果人体处于感染状态时却会诱导免疫系统产生埃博拉病毒抗体。之前的动物实验已经证实该疫苗能够有效地防止埃博拉病毒感染，并且单剂量疫苗即可诱导产生高水平的保护效果，促进感染动物的恢复。目前，ChAd 已进入Ⅰ期临床试验阶段，这是首个进入Ⅰ期临床试验的抗击埃博拉病毒的疫苗。该试验已于2014 年9 月在牛津大学疫苗研究中心进行，有60 名志愿者参与，目的是研究疫苗对健康人体是否有害，同时进一步确定最合适的疫苗剂量，但最终确定ChAd 的疗效还要进行一系列试验。然而，在当下的情况下，人们希望把通过Ⅰ期临床试验的疫苗直接送到疫区的医护工作者手中，之后直接在疫区检测疫苗的效果。
VSV 疫苗是活病毒，该疫苗使用水泡性口炎病毒进行接种，可自我复制，感染细胞后可将埃博拉病毒的蛋白质带入宿主细胞中，之后就会激发免疫反应，防止机体出现器官衰竭和出血等症状。VSV 疫苗的价值在于，对于已经感染的猴子来说，该疫苗依然有效。美国纽琳基因公司已批准开展VSV 疫苗的Ⅰ期临床实验。