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第十三章药物流行病学随着社会的进步和医药科学技术的发展，药物已成为治病救人，提高生活质量，战胜严重威胁人类生命疾患的锐利武器。
但是事务总是一分为二的，药物是一种具有生理活性的化学物质，具有两重性，一方面它可以用来防病治病，促进机体生理、生化机能的恢复，另一方面也可以引起生理、生化机能的紊乱或结构变化等危害机体的药物效应。
国内外实践表明，许多经过药品主管部门严格审批的药物，即使在质量检验合格，正常用法用量的情况下，仍会在一部分用药者身上出现不良反应，严重的能致伤致残，甚至引起死亡。
因此，近年来对药物的流行病学研究加强了，并形成了流行病学中的一个新分支――药物流行病学，由于它涉及增进药物对人群效应和防止药物不良反应对人群的危害，因而普遍受到流行病学家、临床药理学家、临床医学家、药物学家和药物生产厂家的注视，目前这个分支已经逐渐成熟，成为一门独立的学科，其理论不仅推动了药物的安全利用，而且也提高了药物的生产质量。
第一节药物流行病学的概念一、药物流行病学的定义与研究范围药物流行病学是80年代以来由临床药理学和流行病学等学科相互渗透形成的一门新学科。
目前尚无公认的药物流行病学定义。
Strom BL（1989）提出，药物流行病学是研究药物在大量人群中的利用和效应的科学。
Porta MS Hartzema AG（1991）确定，药物流行病学是运用流行病学的知识、方法和理论，研究药物在人群中的效应及其利用的科学。
Edlavitch SA （1955）认为，药物流行病学是应用流行病学技术研究人群中药物利用及作用的应用科学。
在1995年4月我国首届全国药物流行病学学术会议上，经部分专家讨论，建议将药物流行病学定义为：药物流行病学是运用流行病学的原理和方法，研究人群中药物的利用及其效应的应用科学。
凡是新研制的药物，在作为商品推向市场出售前，必须经上市前的临床试验证明安全有效后，始能获得药品主管部门的批准，这种研究虽然属于临床药理学的研究范围，但药物流行病学方法对此试验发挥了重要作用。
药物流行病学王束玫山东大学公共卫生学院流行病与卫生统计学研究所一、药物流行病学定义•上世纪60年代以来药源性危害日益严重，于是借助于流行病学研究方法解决上述问题的思路于80年代初被提出。
•药物流行病学[Pharmacoepidemiology(PE)]：应用流行病学的原理与方法，研究人群中药物的利用及其效应的一门应用学科。
二、药物流行病学的任务通过药品上市前临床试验和上市后的监测，向医药界及医药管理部门提供人群药物利用、药品安全性、药品有效性信息，进行药品上市后的再评价，为临床合理用药提供决策依据。
二、药物流行病学的任务药物流行病学的主要研究内容：•在众多药品中挑选和推荐经过科学评价的药品，保障合理用药•使药品上市后监测方法规范化和实用化•研制药品不良反应因果关系判断程序图或逻辑流程图•研究处方者决策因素改善其处方行为、提高处方质量•通过广大用药人群对常见病、多发病的用药进行重点研究，推动合理用药•以社会人群为基础推广抗菌药合理应用与控制病原体耐药性的研究成果一、什么是流行病学流行病学（Epidemiology）来源于希腊语•Epi：在……之中、之上•Demo：人群•直译即为¡°研究在人群中发生(事情)的学科¡±，在医学范畴中是指人群的疾病问题•该词显示了流行病学从群体角度研究医学问题的特征一、什么是流行病学流行病学的定义：研究人群中疾病与健康状况的分布及其影响因素，并研究防制疾病及促进健康的策略和措施的科学。
一、什么是流行病学定义的内涵：•研究对象：人群•任务：预防和控制疾病、促进健康疾病：传染疾（含寄生虫病）、非传染性疾病健康状况：生理的、心理的•研究内容:一、什么是流行病学举例：欲控制某药品不良反应（ADR）•研究对象：人群•研究任务：预防和控制ADR•研究内容：揭示现象：疑似ADR在人群中是怎样分布的找出原因：什么药物导致了该事件在人群中呈现如此分布提供措施：用什么策略和措施可以改变这种分布评价效果：评价策略和措施的效果二、流行病学与其他医学学科的关系•几千年来，人类一直面临着疾病为何发生、如何预防等因果判断问题。
•在没有任何生物学实验技术的年代，通过对多个对象的观察获得简单的经验性的结论成为当时解答上述问题唯一可行的方法。
二、流行病学与其他医学学科的关系二、流行病学与其他医学学科的关系•人类对药物的生物学效应多有或然性（偶然性）：同种病人接受同样的治疗，有人有效、有人无效、有人反应强、有人反应弱。
•或然性终究掩盖不了事实真相。
倘若某药有效，一群用药者的预后必定优于一群非用药者。
此时，必须借助群体研究方法方可证明。
二、流行病学与其他医学学科的关系•流行病学是医学中唯的具有群体研究方法的学科。
凡涉及医学群体问题的研究设计、信息收集、资料分析及解释，都应以流行病学方法为基础。
•这套方法的普适性，使流行病学成为医学其他学科的方法学科，由此产生了许多分支。
药物流行病学就是其中之一。
观察法（observational method）：•观察法就是不对研究对象施加任何实验措施，观察人群在自然状态下疾病、健康状况及有关因素的分布特征。
•根据选择的研究对象不同，观察法又有描述流行病学和分析流行病学之分。
实验法（experimental method）：•观察是指对自然现象的“袖手旁观”，而实验是指对研究对象有所“介入”并前瞻性地观察介入手段的效应。
•因研究对象和研究目的不同又有现场试验和临床试验之分数理法(theoretical epidemiology) ：也称理论流行病学，是用数学公式定量地表达病因和宿主之间构成的数学关系，以预测疾病流行规律，从理论上探讨疾病防制措施的效果。
一、描述性研究•描述性研究又称描述流行病学，是将专门调查或常规记录所获得的资料，按照不同地区、不同时间和不同人群特征分组，以展示该人群中疾病或健康状况分布特点的一种观察性研究。
•通俗地讲，描述流行病学可以回答所描述的可疑药物相关事件存在于什么时间、什么地点和哪些人群中，数量大小。
此结果可提示该事件是否与某药存在关联。
一、描述性研究——病例报告•来自临床的病例报告是医药界认识ADR的第一线索•病例报告没有对照组，不能判断药物与疾病之间的因果关系，只能提供ADR线索。
一、描述性研究——现况调查•概念：在某一人群中应用普查或抽样调查的方法收集特定时间内、特定人群中用药、可疑药物相关事件及有关因素的资料，并对资料的分布状况、事件与用药的关系加以描述就称为现况研究。
•因为现况研究所获得的资料是在某一时间横断面上收集的，故又称横断面研究。
一、描述性研究——现况调查例如：英国于1982年开始实施的处方事件监测，具体步骤为：选定可疑品种掌握开出此药处方的医生名单向开此处方的医生发出和回收调查表分析相关资料呈报研究结果一、描述性研究——现况调查现况调查的类型：•普查：对特定范围内人群中的每一成员进行的调查。
优点：获得的信息没有抽样误差缺点：获得的信息往往比较粗糙：工作量大，需使用大批人员、设备，由此引起的质量问题难以控制普查耗费人力、物力•抽样调查：按一定的比例从总体中随机抽取有代表性的一部分人（样本）进行调查，以样本统计量估计总体参数。
样本代表性是抽样调查成功的关键保证样本代表性的两个基本原则：随机抽样、样本含量适当一、描述性研究——药品不良反应监测新药上市前虽经临床试验对药品的有效性、安全性进行了评价，但仍难确保万无一失。
原因在于：–样本量有限，发生概率极小（＜0.1%或＜0.01%)的ADR在临床试验中几乎观察不到。
–观察期限短，有些需经几年、十几年、甚至更长时间才能表现出来的ADR观察不到。
如氯霉素引起的再生障碍性贫血和孕妇服用已烯雌酚使其所生女儿青春期后发生阴道腺癌的危险性增加。
一、描述性研究——药品不良反应监测–临床试验中试验对象有严格的纳入标准，病情过重、预期寿命短于疗程者以及孕妇、老人、儿童等很少被纳入试验对象。
但药物一旦投放市场，其面对的将是某病的所有患者，这些人对药物的反应在临床试验中观察不到。
–临床试验不可能设立过多的试验组去了解该药与其它药物联合使用时会出现何种ADR。
临床上多数患者都需联合用药，多药并用后药物之间的交互作用能否引起新的ADR，仅凭临床试验难以获知。
一、描述性研究——药品不良反应监测–药品不良反应监测主要收集用药和药品相关事件的信息，为判断ADR提供假设。
–WHO从1963年起就号召各国建立药品不良反应监测报告制度，并在国家间互相交流。
–目前药品不良反应监测多采用以下几种方法：一、描述性研究——药品不良反应监测以医院为中心的监测系统：主要监测住院病人和门诊病人ADR的发生情况我国1984年着手药品不良反应监测工作，1989年成立国家药品不良反应监测中心，同时成立了省、市监测中心，指定了重点监测医院，在全国形成了监测网。
监测网内的各级医疗单位将ADR资料上报省、市级医院，医院内有专门科室负责登记、分析和专题研究。
美国的药品监测协作计划（BCDSP）开始于1966年，协作范围曾达到过6个国家的19所医院。
它要求护士或药剂师收集每位住院病例的性别、年龄、民族、出生地、既往ADR史、家族史、吸烟史、饮酒史、饮咖啡和红茶嗜好、入院前一个月内的用药史，并在入院时进行必要的实验室检查。
一旦发现可疑不良反应，要求24小时内由临床药理组进行调查并填写ADR调查表。
一、描述性研究——药品不良反应监测自发报告系统：有正式和非正式之分。
前者是由专业部门组织实施；后者则无正式管理体系，凭医生自愿报告或向医药期刊投稿。
英国1964年由药物安全委员会负则成立ADR登记处，并随出售的药物附送一张黄色的已预付邮资和写明地址的明信片，医生或患者发现ADR后可填卡寄出。
该系统被称为“黄卡系统”。
这是典型的正式自发报告系统。
澳大利亚有蓝卡系统。
美国也有类似报告系统。
一、描述性研究——药品不良反应监测记录链接（record linkage）：–将监测对象的资料储存于计算机，很多人获得的资料相互链接，就可提供充足的研究对象。
–牛津记录链接研究（Oxford Record Linkage Study）于1974年开始进行药品不良反应监测生命统计：生命统计是卫生界的一项常规工作，将ADR作为一类死因单列，可从中获得信息。
一、描述性研究——药品不良反应监测–药品不良反应监测的优点：工作费用低，易组织，不失为一种了解ADR的有效方法–药品不良反应监测的缺陷：报告的随意性很大，易漏报多数只报告分子，不了解分母，无法计算率资料性质不能判断因果联系只能提供病因线索一、描述性研究——生态学研究•生态学研究是以群体为观察单位，描述不同特征（如是否服药）人群中某现象（如某可疑药物相关事件）的频率，通过比较，分析两者的相关现象，提出病因线索。
•这种分析方法在性质上与现况研究接近，区别在于前者以群体为观察单位，后者以个体为观察单位。
•由于生态学研究的数据以人群中的平均水平为基础，不能得到用于控制混杂的必需资料，易发生生态学谬误，因而此类研究只可展示现象或提供病因线索。
二、分析性研究–分析性研究也称分析流行病学，是进一步在有选择的人群中观察可疑病因与疾病或健康状况之间关联的一种研究方法。
–该类研究主要有病例对照研究和队列研究两种方法–研究目的是检验病因假设，估计危险因素的作用程度二、分析性研究——病例对照研究概念：病例对照研究是选择患有和未患有某特定疾病的人群分别作为病例组和对照组，调查各组人群过去暴露于某种或某些可疑危险因素的比例或水平，通过比较各组之间暴露比例或水平的差异，判断暴露因素是否与研究的疾病有关联及其关联程度大小的一种观察性研究方法。
若病例组有暴露史的比例或暴露的程度显著高于对照组，且其差异有统计学意义，则可认为这种暴露与疾病存在关联。
图2 病例对照研究原理示意图二、分析性研究——病例对照研究研究对象的选择：–病例对照研究涉及病例与对照两类研究对象–由于该类研究一般皆为抽样调查，所以要求无论病例还是对照均应是其总体的随机样本二、分析性研究——病例对照研究病例的选择：–病例应有明确而公认的诊断标准；要尽量收集新发病例以避免偏倚。
–病例的来源：来源于医院的病例：该类病例为某一所或若干所医院在一定时期内诊断的全部病例或其随机样本，称为以医院为基础的。
来源于社区的病例：该类病例是在某一地区内，通过普查、疾病统计或医院资料汇总得到的全部病例或其随机样本，称为以社区为基础的。
二、分析性研究——病例对照研究对照的选择：–选择对照时应注意：对照应是经过与病例相同的诊断技术确认的不患所研究疾病的人对照应是产生病例的人群中全体未患该病者的一个随机样本要求除了研究因素之外，所有与疾病发生有关的因素在病例与对照之间均有可比性对照不应患有与所研究因素有关的其他疾病，例如，研究阿司匹林与心急梗塞的关系时，风湿性关节炎患者不宜作对照，因为他们多常规服用阿司匹林同时选择两种以上对照可加强研究结果的说服力二、分析性研究——病例对照研究–对照的来源：同一或多个医疗机构中诊断的其他疾病病例社区人口中未患该病的人病例的邻居中未患该病的人病例的配偶、同胞、亲戚病例的同事二、分析性研究——队列研究概念：对列研究是将一个范围明确的未患所研究疾病的人群按是否暴露于某可疑因素或暴露程度分为不同的亚组，追踪各组的结局并比较其差异，从而判定暴露因素与结局之间有无关联及关联程度大小的一种观察性研究方法。
