◇综述与讲座◇
摘要多格列艾汀是一种新型双作用变构系统性
葡萄糖激酶激动剂（GKA），可同时激活胰腺和肝脏
的葡萄糖激酶（glucokinase，GK），促进2型糖尿病患
者胰岛素分泌和肝糖原转化，改善胰岛β细胞功能
和胰岛素抵抗，同时刺激肠道GK调节胰高血糖素
样肽-1分泌发挥多重降糖作用，作为首个上市的
GKA药物为2型糖尿病患者提供了一种新的治疗途
径。本文对多格列艾汀的作用机制、药动学、药物
相互作用、临床研究和安全性进行综述。
关键词多格列艾汀；HMS5552；2型糖尿病；葡
萄糖激酶
中图分类号：R587.1
文献标志码：A
文章编号：1009-2501(2023)10-1177-07
doi：10.12092/j.issn.1009-2501.2023.10.012
糖尿病是一种由多种遗传和/或环境因素引
发的以高血糖为特征的慢性代谢性疾病，世界卫
生组织发布的全球报告显示，自1980年以来，患
有糖尿病的成年患者已达到4.22亿人，且在不断
增加，预计2045年将达到6.93亿人。其中2型糖
尿病（T2DM）占比最大，占总体的90%～95%［1］。
T2DM又被称为非胰岛素依赖型糖尿病，其特征
是空腹血糖（FPG）升高，胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖
生成增加，葡萄糖刺激胰岛素分泌（GSIS）不足。
T2DM发病机制复杂，目前已有研究证实其发病与肝脏和β细胞葡萄糖激酶（glucokinase，GK）功
能、表达下降有关［3］。一方面GK作为β细胞中葡
萄糖磷酸化的限速酶通过控制ATP的产生和胰岛
素的分泌调节葡萄糖浓度；另一方面肝脏内GK
激活后可促进糖原和脂肪的合成，从而降低游离
血糖［2］。因此近年来，新型抗糖尿病靶点GK引起
了研究者的广泛关注，葡萄糖激酶激动剂（GKA）
对于GK的药理激活为治疗T2DM提供了一种新
途径。GKA可根据作用机制分为两大类：双作用
GKA（靶向胰腺和肝脏GK）和肝脏选择性GKA（靶
向肝脏GK）［3］。多格列艾汀是首个上市的GKA类
2型糖尿病患者如何用药治疗
糖尿病是当前世界范围内的医学重点研究内容。从糖尿病具体分型情况上来看，糖尿病可分为1型糖尿病和2型糖尿病两种，1型糖尿病较少见，在糖尿病患者中占比较少，2型糖尿病占比更大，也是目前中老年人最常见的糖尿病类型。2型糖尿病患者既存在胰岛素抵抗的情况同时也可存在胰岛素分泌量不足的问题，还有一些患者兼具两种情况。2型糖尿病发病率高且与很多其他中老年人常见基础性疾病之间关系密切，存在2型糖尿病往往其心脑血管疾病发病率也会明显升高。2型糖尿病患者如不能很好的控制血糖，那么各种不同方向的糖尿病并发症将极大的降低患者生活质量、威胁患者生命安全。虽然2型糖尿病如此常见，但从目前该病的实际治疗情况上来看，其整体疗效并不令人满意，究其原因是因为相当一部分2型糖尿病患者自身对用药方案不了解，不知道该如何科学用药，还有一部分患者存在擅自改换药物、增减药物剂量或者擅自停药等问题，面对这种情况，我们必须重点做好2型糖尿病患者的用药指导工作，本文将针对2型糖尿病患者如何科学用药治疗进行分析。
对于2型糖尿病患者而言，不同病情的患者，其用药原则各不相同，一些患者采取单一降糖药物进行治疗，而也有一些患者采取降糖药物联合用药的方式来控制血糖，当然还有一些患者采取胰岛素降糖的方式，或者采取胰岛素和降糖药物联用的方式控制血糖。目前来看，2型糖尿病患者如长期使用单一降糖药物控制血糖容易导致后期血糖不稳，患者也更容易出现一系列并发症。2型糖尿病患者早期采取饮食和生活方式调整的形式来控制血糖，而后续则需要服用降糖药物，一开始仅服用单一降糖药物来控制血糖，而在早期只使用单一降糖药物，即可达到较好的血糖控制目的，而随着时间的推移，绝大多数使用单一降糖药物的患者，其药物作用效果逐渐下降，此时患者不得不增加药物剂量来有效控制血糖，而当单一药物用药剂量达到最大剂量后，就需要考虑联合用药降糖，而当联合用药降糖也无法有效控制血糖，患者因持续高血糖面临较为严重的并发症风险时就要考虑使用胰岛素来进行降糖治疗。 说到降糖药物很多2型糖尿病患者，第一个想到的就是二甲双胍，作为当前口服降糖药中最常见的药物种类，二甲双胍临床应用效果相对较好，也是目前许多糖尿病患者正在使用的降糖药物。该药物被世界卫生组织认定为2型糖尿病首选治疗药物，应用该药物进行治疗时，应注意考虑患者是否有活动性肝病或慢性呼吸系统疾病等问题，排除用药禁忌后，二甲双胍对于绝大多数2型糖尿病患者都能够起到较好的降糖作用，其不仅能够有效激活蛋白激酶对人体生理代谢功能进行调控而且还能够有效减少人体对葡萄糖的吸收量，因此该类药物能够达到较好的降糖效果。作为当前2型糖尿病患者应用最广泛的药物，二甲双胍在单药使用过程中，能够在较长时间起到较好的降糖作用。
浅谈2型糖尿病的成因及用药指导
糖尿病是内分泌系统的疾病，是遗传因素和环境因素长期作用下引发的慢性疾病。临床表现以高血糖为特征的代谢性疾病。高血糖则是由于胰岛素分泌缺陷或其生物作用受损，或两者兼有引起。长期存在的高血糖，导致各种组织的功能障碍。
标签：糖尿病；胰岛B细胞；胰岛素；血糖；缺氧
1糖尿病患者的病理生理改变
胰岛B细胞排放乳酸的速度决定胰岛素的分泌速度。正常情况下血糖水平和胰岛细胞排放乳酸的速度成正比，这就是目前人们普遍接受的血糖水平决定胰岛素分泌的理论依据，但是这一理论无法解释糖尿病患者的胰岛素分泌规律。在
糖尿病患者，高血糖引发红细胞膜上蛋白质的非酶糖基化，进而使红细胞膜膜表面带负电荷减少，导致细胞间静电斥力减少而增加红细胞的緡线状聚集，同时还促发 纤维蛋白原的活性，进一步恶化红细胞携氧能力。缺氧时胰岛细胞内经历大量无氧酵解，外周组织液的乳酸浓度高于正常人，胰岛细胞乳酸排放速度减小，进而减少 胰岛素分泌[1]。这就是糖尿病患者血糖远高于正常人的原因。
1.1血糖代谢的状态 由正常糖代谢到糖尿病发生发展过程中，不同时期血糖具有不同状态[2]。①正常糖代谢状态，胰岛细胞分泌胰岛素和胰高血糖素控制血糖在正常范围；②亚糖耐量状态是正常糖代谢中的一种特殊糖耐量状态；③糖调节受损是空腹血糖在6.1～7.0mmol/L，餐后2h血糖在7.8～11.1mmol/L之间，也被称作糖尿病前期；④2型糖尿病，是指空腹血糖≥7.0mmol/L，餐后2h血糖≥11.1mmol/L。或者出现典型的的糖尿病症状。
1.2胰岛细胞分子生物学改变 在2型糖尿病已发现多种明确的基因突变，如胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖激酶基因、线粒体基因等。VHL 基因能够在低氧条件下激活细胞内通路做出补偿性的代谢改变，促使GLUT-1的含量升高。GLUT-1在糖酵解过程中起着重要的运输作用，因而能够促进糖 的无氧分解进而产生乳酸，为细胞提供保护。如果这样的代谢调节没有成功，就会启动另一个通路使细胞自毁。VHL基因变异的患者在胰岛细胞缺氧的条件下无法 进行代谢调节，而高血糖又强化了胰岛细胞的缺氧状态，恶性循环的结果造成血糖居高不下的现象。
1 当今2型糖尿病治疗的十大转变
山东省济南医院糖尿病诊疗中心（250013）主任 王建华
糖尿病作为一种罹患甚广、危害严重的慢性病，目前尚不能彻底根治。但随着对糖尿病研究的不断深入，当今糖尿病的治疗理念较以往发生了很大的变化。与传统治疗模式相比，新的治疗理念更趋于科学和理性，更接近疾病的本质，其核心内容就是主张早期联合用药、积极强化治疗、多重危险因素全面控制达标，保护胰岛功能，减少或延缓慢性并发症的发生。具体表现在以下十个方面的转变：
一、从单纯降糖向控制多重心血管危险因素转变
糖尿病是一种主要以心血管疾病为结局的疾病，大约3/4的 2型糖尿病人最终死于心血管疾病。英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）等循证医学研究表明，严格控制血糖虽可显著减少糖尿病微血管并发症（如糖尿病肾病、糖尿病眼病），但其大血管并发症（主要指心血管疾病）并无显著降低。现已知道，糖尿病作为代谢综合症的一部分，聚集了众多的心血管疾病危险因素包括高血糖、脂代谢紊乱、高血压、腹型肥胖、高凝及慢性炎症状态等等，这些危险因素促进了动脉粥样硬化的形成。因此，目前认为，2型糖尿病应当超越以血糖控制为中心的治疗理念，代之以对各种心血管危险因素的全面控制，进而达到减少糖尿病慢性并发症，改善病人预后之目的。
二、由“阶梯式治疗”向“早期强化治疗”转变
2型糖尿病的传统治疗模式是所谓“阶梯治疗”。即先从改变生活方式（饮食控制及运动治疗）开始，然后采取单一口服降糖药治疗，无效再联合用药，最后不得已才使用胰岛素。这种传统治疗模式过于保守，不利于血糖及早尽快地控制达标，患者处于高血糖状态的时间延长，不利于阻止或延缓并发症的发生。另外，胰岛素应用太迟，有可能错过修复胰岛功能的最佳时机，致使细胞功能进行性下降的趋势不可逆转。
“早期强化治疗”是基于近年来大量的循证医学研究成果而提出的新的治疗理念。国内外研究均证实，对新诊断的单纯饮食控制无效的糖尿病患者，采取短期（2周左右）胰岛素强化治疗，其中部分病人可以不用药物仅靠饮食控制便可获得长期良好的血糖控制。这说明早期强化治疗能够有效地保护、改善和修复患者自身的胰岛功能，因此国外有学者主张，在患者诊断之初即应采取“强化治 2 疗”。至于那些病程较长，口服药物效果不佳，血糖长期居高不下的患者，更是强化治疗的适应症。有研究发现，有些已对口服降糖药产生继发性失效的患者经过一段时期的胰岛素强化治疗，可以再次恢复对口服降糖药的反应性而停用胰岛素。
