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综述ＢＲＡＦ基因Ｖ６００Ｅ突变与甲状腺乳头状癌关系的研究进展张富全ꎬ王兴越ꎬ高英堂ꎬ孟祥朝(天津医科大学天津市第三中心医院ꎬ天津３００１７０)㊀㊀摘要:甲状腺乳头状癌(ＰＴＣ)是起源于甲状腺滤泡上皮细胞的恶性肿瘤ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变是ＰＴＣ中最常见的基因突变ꎬ与ＰＴＣ的病理特征㊁侵袭性㊁复发和相关病死率有密切关联ꎮ本综述主要从ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变在ＰＴＣ的发病机制与其病理特征相关性着手ꎬ论述其在临床诊断及预后方面的应用ꎬ并大体概括目前为止ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变在治疗ＰＴＣ方面的应用现状ꎬ希望对甲状腺癌精准诊治制定更为个体化的治疗方案有所帮助ꎮ㊀㊀关键词:甲状腺乳头状癌ꎻＢＲＡＦＶ６００Ｅꎻ诊断ꎻ治疗ꎻ预后㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.３４.０２４㊀㊀中图分类号:Ｒ７３６.１ꎻＲ３４９.８㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)３４￣００８７￣０６通信作者:孟祥朝(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｍｘｃ５１６８＠ｓｉｎａ.ｃｏｍ)㊀㊀甲状腺癌(ＴＣ)是内分泌系统最常见的恶性肿瘤ꎬ约占所有甲状腺结节的５％ꎬ全身恶性肿瘤的１％[１]ꎮ根据ＷＨＯ病理分型ＴＣ主要包括以下四大类:甲状腺乳头状癌(ＰＴＣ)㊁甲状腺滤泡状癌(ＦＴＣ)㊁甲状腺髓样癌(ＭＴＣ)和甲状腺未分化癌(ＡＴＣ)ꎮ其中ＰＴＣ是最常见的病理类型ꎬ占ＴＣ的９０％以上[２]ꎮ最新数据显示ＴＣ的发病率仍在不断上升ꎬ预计占女性恶性肿瘤的４％ꎬ排第５位[３]ꎬ其中甲状腺微小乳头状癌(ＰＴＭＣ)占主要部分ꎬ这与环境的改变㊁高分辨超声等诊断技术的进步有关ꎮ随着分子生物学的进展ꎬ越来越多的ＴＣ相关基因突变被报道ꎬ主要包括ＢＲＡＦ㊁ＲＡＳ和ＴＥＲＴ等基因突变ꎬ以及ＲＥＴ/ＰＴＣ和ＰＡＸ８￣ＰＰＡＲγ重排㊁ＤＮＡ甲基化等[４]ꎬ其中ＢＲＡＦ突变是ＰＴＣ中最常见的ꎬ而ＢＲＡＦ突变中以ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变为主ꎬ也是研究最多㊁应用最广泛的ꎮ在中国ꎬＰＴＣ患者中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的阳性率为６９.０％~８５.３％ꎬ且近年来在ＰＴＣ中的比例还有上升的趋势ꎮ现对ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变与ＰＴＣ的关系及其在临床中的应用进展进行综述ꎬ为ＰＴＣ患者制定个体化精准治疗方案提供参考ꎮ１㊀ＢＲＡＦＶ６００Ｅ致病机制㊀㊀ＢＲＡＦ(又称鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体Ｂ１)基因ꎬ属于ＲＡＦ激酶基因家族ꎬ位于人染色体７ｑ３４ꎬ含１８个外显子ꎬ编码Ｂ型有丝分裂原激活的蛋白依赖性激酶(又称为ＢＲＡＦ激酶)ꎬ是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ꎬ是ＲＡＳ￣ＲＡＦ￣ＭＥＫ￣ＥＲＫ/ＭＡＰＫ信号传导级联反应的重要组成部分ꎬ在细胞的分化及增殖中发挥着重要作用[５]ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变是位于ＢＲＡＦ基因第１５外显子的Ｔ１７９９Ａ点突变ꎬ导致其编码产物的第６００位氨基酸由缬氨酸(Ｖ)变为谷氨酸(Ｅ)ꎮ除罕见的ＢＲＡＦ突变(如:Ｋ６０１Ｅ㊁ＡＫＡＰ９￣ＢＲＡＦ㊁Ｖ５９９ｉｎｓ和Ｖ６００Ｄ＋ＦＧＬＡＴ６０１￣６０５ｉｎｓ)外ꎬＰＴＣ中９０％以上的ＢＲＡＦ突变为Ｖ６００ＥꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变导致ＲＡＳ￣ＲＡＦ￣ＭＥＫ￣ＥＲＫ/ＭＡＰＫ通路持续激活ꎬ诱导细胞有丝分裂能力增强ꎬ最终使细胞异常增殖并诱导肿瘤发生[６]ꎮ㊀㊀还有研究发现ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变也能引起钠碘转运体(ＮＩＳ)基因启动子组蛋白的去乙酰化ꎬ导致染色质紧实ꎬ阻断基因启动子与转录因子的结合ꎬ使ＮＩＳ基因沉默[７]ꎮ与未发生突变的ＰＴＣ组织相比ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变组织中ＮＩＳ表达水平较低ꎬ使ＰＴＣ细胞摄碘能力下降ꎬ从而导致放射性碘(ＲＡＩ)治疗效果差ꎬ增加了肿瘤的难治性ꎮ另外ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变会促进促甲状腺素受体(ＴＳＨＲ)基因启动子甲基化ꎬ导致ＴＳＨＲ沉默或者表达显著下降ꎬ使促甲状腺素(ＴＳＨ)反馈性升高ꎬ促进肿瘤细胞的生长[８]ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ基因突变协同端粒酶反转录酶(ＴＥＲＴ)启动子突变也在ＰＴＣ的发生中发挥着重要作用ꎬ二者共同存在于ＰＴＣ的比例为７％~８％[１０]ꎬ其可能的机制是异常激活ＢＲＡＦＶ６００Ｅ￣ＭＡＰＫ￣ＦＯＳ￣ＧＡＢＰ￣ＴＥＲＴ信号转导通路ꎬ经ＢＲＡＦＶ６００Ｅ激酶磷酸化的低聚果糖(ＦＯＳ)在此通路上发挥了重要作用[２４]ꎮ此外ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变通过癌基因ＭＹＣ７８以非ＴＥＲＴ启动子突变依赖性的方式上调ＴＥＲＴ表达同样促进了ＰＴＣ的发生[９]ꎮＸｉｎｇ等[１０]研究发现ꎬ同时携带有ＢＲＡＦ和ＴＥＲＴ两种突变会导致ＰＴＣ患者的复发和死亡风险急剧上升ꎮ上述研究表明ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变是ＰＴＣ形成与进展过程中的重要分子改变ꎬ为ＰＴＣ的诊断及靶向治疗提供了理论基础ꎮ２㊀ＢＲＡＦＶ６００Ｅ在ＰＴＣ诊断中的应用㊀㊀随着超声技术的发展ꎬ在随机选择人群中甲状腺结节的检出率为１９％~６７％[１１]ꎬＴＣ在甲状腺结节中占５％~１０％ꎬ因此ꎬ术前诊断结节良恶性对于甲状腺结节患者十分重要ꎬ可以避免很多诊断性手术ꎬ减少手术相关并发症ꎮ当前ꎬ初步判断结节性质的检查为高分辨超声结合甲状腺影像报告和数据系统(ＴＩ￣ＲＡＤＳ)分级ꎮ而术前判断结节良恶性的标准依然是细胞学检查ꎬ即细针穿刺活检(ＦＮＡＢ)ꎮ目前ꎬＦＮＡＢ是诊断甲状腺结节的一种较为准确㊁经济㊁微创的方法ꎬ据报道ꎬＦＮＡＢ诊断ＰＴＣ的灵敏度为８３％㊁特异度为９２％[１１]ꎮ但其存在一定的局限性:穿刺样本量过少ꎬ不能完全代表肿瘤组织ꎻ潜在的背景污染ꎻ穿刺到正常甲状腺组织ꎻ未穿刺到肿瘤组织等原因ꎬ造成诊断不明确及假阴性结果ꎮ对于涉及到组织结构异常的滤泡性肿瘤ꎬ在细胞学水平无法明确诊断ꎮ此项检查也与医师穿刺技巧及病理科医师诊断经验有很大关系ꎮＫｉｍ等[１２]研究显示ꎬ１０％~４０％的ＦＮＡＢ结果不能明确诊断ꎬ其中２０％~２５％的结节在术后石蜡病理中确诊为恶性肿瘤ꎮ㊀㊀随着ＴＣ相关分子生物学的研究进展ꎬ大量研究发现ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变只见于ＰＴＣ和ＡＴＣꎬ而在ＦＴＣ㊁ＭＴＣ和良性结节中未见ꎮ所以ꎬ若能在术前利用ＦＮＡＢ诊断ＰＴＣ时ꎬ同时检测相关基因突变ꎬ这将会提高诊断的准确性ꎮ研究发现ꎬ术前单独应用ＦＮＡＢ诊断ＰＴＣ的敏感性㊁特异性㊁阳性预测值㊁阴性预测值分别是４４％㊁１００％㊁１００％㊁９２.９％ꎬ联合分子生物学(包含ＢＲＡＦ㊁ＲＡＳ㊁ＲＥＴ/ＰＴＣ和ＰＡＸ８/ＰＰＡＲ等ꎬ其中以ＢＲＡＦ基因突变最常见)检测后ꎬ敏感性㊁特异性㊁阳性预测值㊁阴性预测值分别可达到８０％㊁９９.７％㊁９７.６％㊁９７.４％ꎬ这提示ＦＮＡＢ联合ＢＲＡＦＶ６００Ｅ基因检测可提高诊断的准确度[１３]ꎮＺｈａｎｇ等[１４]研究也发现ꎬＦＮＡＢ联合ＢＲＡＦＶ６００Ｅ诊断ＰＴＣ的准确性要明显高于单独应用ＦＮＡＢꎮ２０１４年ꎬ一项关于ＰＴＣ患者ＦＮＡＢ标本联合分子检测的研究指出ꎬ虽然分子检测诊断并不优于细胞学ꎬ但将二者结合ꎬ可以将诊断的准确性从８９.５７％提高到９８.２６％[１５]ꎮ基于这些研究成果ꎬ２０１５年美国甲状腺协会(ＡＴＡ)发布的癌症管理指南提出ꎬ甲状腺结节的患者在细胞学检查不确定时ꎬ建议使用分子标志物(如ＢＲＡＦ㊁ＲＡＳ㊁ＲＥＴ基因突变等)进行辅助诊断[１６]ꎮ２０１８年ＮＣＣＮ指南中也改变了传统做法并指出:对ＦＮＡＢ诊断不确定的结节ꎬ可以重复ＦＮＡＢ或者考虑分子生物学诊断ꎮ随着ＴＣ相关的基因突变被相继发现ꎬＦＮＡＢ联合多基因检测的应用可以进一步提高细胞学诊断的准确度ꎬ弥补了ＦＮＡＢ诊断的不足ꎬ但可能导致假阳性结果ꎬ因为有的基因突变(如ＲＡＳ突变)可见于甲状腺良性肿瘤ꎮ㊀㊀肿瘤细胞游离ＤＮＡ(ｃｆＤＮＡ)由肿瘤细胞坏死或凋亡后释放ꎬ或者由肿瘤细胞分泌而进入血液循环ꎮ随着关于ｃｆＤＮＡ研究的深入ꎬ再一次将ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变检测在ＰＴＣ中的应用提高了一个台阶ꎮＮｉｃｈｏｌｓ等在２６例确诊为ＰＴＣ的患者术前血浆标本中ꎬ检测到８例患者(占３０.８％)有ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡꎮ同时ꎬ随访其中６例术前存在ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ的患者ꎬ均于术后１个月复查ꎬ１例术后血浆中可检测到ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡꎬ但水平明显下降ꎬ其余５例均未检出ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡꎮ他们认为ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ对ＰＴＣ的诊断及术后随访有一定作用ꎮ韩国学者Ｋｉｍ等[１８]对７２例ＰＴＣ患者进行了肿瘤组织ＤＮＡ和血浆ＤＮＡ检测ꎬ其中４９例(６８.１％)有ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变ꎬ仅３例(６.１％)ＰＴＣ患者血浆存在ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变ＤＮＡꎬ但这３例患者均有侧颈淋巴结转移和肺转移ꎮＬｕｂｉｔｚ等研究发现ꎬ血液中存在ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ的ＰＴＣ患者经过手术㊁靶向治疗或１３１Ｉ治疗后ꎬ其血液中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ水平较治疗前明显下降ꎬ且血液中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ水平与肿瘤大小㊁ＴＳＨ水平㊁甲状腺球蛋白(Ｔｇ)水平或治疗后抽血时间无关ꎬ仅与肿瘤的甲状腺外侵犯相关ꎮ以上研究结果表明ꎬ检测ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ对于ＰＴＣ的诊断㊁预测侧颈淋巴结转移和远处转移有一定作用ꎮ同时也可以反映部分患者的治疗效果ꎮ㊀㊀结合相关文献ꎬ将ＰＴＣ患者血液中检测ＢＲＡＦＶ６００Ｅ的优势概括如下:与ＦＮＡＢ相比ꎬ血液检测更加简便ꎬ侵入性更小ꎬ同时更廉价㊁更安全ꎻ可避免ＦＮＡＢ对多灶癌穿刺不全面而造成的假阴性结果ꎬ提高多灶性ＰＴＣ患者诊断的敏感性ꎻ血液学检测可提供连续的㊁定量的㊁可跟踪的信息ꎬ对于存在甲状腺球蛋白抗体㊁非甲状腺全切的患者以及接受ＢＲＡＦ抑制剂靶向治疗的晚期ＰＴＣ患者ꎬＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ可作为肿瘤标志物用于术后随访和疗效监测[１９]ꎮ然而ｃｆＤＮＡ的量过少ꎬ目前的检测技术８８只能在大约１０％携带ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的ＰＴＣ患者的血液中检测到ＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡꎬ这种较低的敏感性ꎬ极大限制了其在临床中的应用[２０]ꎮ其次ꎬ对于血浆ＢＲＡＦＶ６００Ｅ阳性的患者来说ꎬ不能除外患者患有黑色素瘤㊁非小细胞型肺癌㊁结肠癌等恶性肿瘤的可能ꎬ因为该基因突变也可见于上述恶性肿瘤中ꎮＢＲＡＦＶ６００ＥｃｆＤＮＡ突变检测联合ｃｆＤＮＡ甲基化和其他基因突变(如:Ｃａｌｃａ㊁Ｃｄｈ１㊁ＴＩＭＰ３㊁ＤＡＰＫ和ＲＡＲβ２等)检测也可以进一步提高诊断的敏感性和特异性[２０]ꎬ但相关研究目前较少ꎬ且ｃｆＤ￣ＮＡ提取和检测的方法也不同ꎬ所以ꎬ期待未来有更加敏感的检测方式以及多中心㊁大样本的研究出现ꎬ进一步论证ｃｆＤＮＡ在ＰＴＣ诊断当中的作用ꎮ在ＰＴＣ的诊治中ꎬ血浆中ｃｆＤＮＡ的ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的检测更方便ꎬ且可提供术后连续性随访数据ꎬ但目前因提取方法以及诊断的特异性尚需改进ꎬ其临床应用仍有局限性ꎮ３㊀ＢＲＡＦＶ６００Ｅ与ＰＴＣ临床病理特征及预后的关系㊀㊀ＰＴＣ患者经手术治疗后ꎬ基于传统的复发风险分层ꎬ包括甲状腺腺外或者血管侵犯㊁中央区或侧颈淋巴结转移㊁远处转移㊁肿瘤的组织学亚型等因素ꎬ予以相应的ＴＳＨ抑制治疗或者１３１Ｉ治疗ꎮＰＴＣ患者总体预后是乐观的ꎬ生存率较高ꎬ但对于有侵袭性病理特征的患者ꎬ治疗效果并不理想ꎬ复发率和病死率较高ꎮ所以ꎬ如果对这部分患者做到早期识别将会有重要意义ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变在ＰＴＣ的各亚型之间发生率不尽相同ꎬ其中经典型约为６０％ꎬ高细胞型约为７７％ꎬＰＴＣ衍生型约为２５％ꎬ而滤泡变异型ＰＴＣ中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的检出率仅为０~１２％[２１]ꎮ研究表明ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变与ＰＴＣ更具侵袭性的临床病理特征(如多灶性㊁腺外侵犯㊁淋巴结转移㊁远处转移㊁高ＴＮＭ分期㊁放射性碘抵抗以及术后复发率和病死率)呈正相关[２２ꎬ２３]ꎬ而与患者年龄㊁性别的关系仍不明确[２４]ꎮＸｉｎｇ等[２５]通过一项纳入２０９９例患者的多中心研究(随访时间中位数为３６个月ꎬＩＱＲ为１４~７５个月)发现ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ阳性组复发率为２０.９％(２１３/１０１７)ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ阴性组复发率为１１.６％(１２５/１０８２)ꎬＨＲ为１.８２(９５％ＣＩ:１.４６~２.２８)ꎬ在调整了医疗中心㊁各种常规病理因素㊁患者性别和年龄的多变量模型中ꎬ这种差异仍然是显著的ꎬ认为ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变对ＰＴＣ复发具有独立的预后价值ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变与ＰＴＣ肿瘤的大小同样也有联系ꎮ在肿瘤直径<２０ｍｍ的ＰＴＣ患者中ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变率更高ꎬ且当肿瘤直径<１０ｍｍ时ꎬ伴有ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的肿瘤更具侵袭性ꎬ这提示ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变会增加ＰＴＭＣ的不良预后[２６]ꎮ桥本甲状腺炎是一种常见的甲状腺慢性炎症ꎮ研究发现ꎬ合并桥本甲状腺炎的ＰＴＣ患者ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变率较低ꎬ同时疾病的侵袭性也更低ꎬ提示桥本甲状腺炎可能是ＰＴＣ的保护因素[２７]ꎮ２０１５年ＡＴＡ发布的成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌(ＤＴＣ)指南把ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变检测作为术前风险分层的参考因素ꎬ术前对ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变状态的检测ꎬ有助于指导手术方式及术后治疗和随访ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变检测对ＰＴＭＣ患者的术后随访作用更加明显ꎬ因为此类患者ＴＮＭ分期一般较低ꎬ基于传统复发危险风险分层ꎬ其复发风险较小ꎬ应用ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变检测可以筛选出复发风险较高的ＰＴＭＣ患者ꎮ所以ꎬ诊断为Ⅰ/Ⅱ期且ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变阳性的ＰＴＣ患者将会得到更为积极的治疗和随访ꎮ㊀㊀目前ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变对ＰＴＣ患者预后是否有影响仍有很多不同的观点ꎮ有文献明确指出ＢＲＡＦＶ６００Ｅ和不良预后相关[２４]ꎬ也有研究者[２８]认为它只是侵袭性因素ꎬ而不是真正的预后因素ꎬ因为在双变量分析中ꎬ它与侵袭性特征和病死率显著相关ꎬ当分析中加入其他临床变量时ꎬ比如年龄㊁性别㊁肿瘤大小㊁ＴＮＭ分期ꎬ相关性消失ꎮ这些研究的不一致处可能是因为选取研究对象的疾病处于不同的阶段以及所采用的实验方法不同等ꎬ因此ꎬ仍需要更深入的研究来证实ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变检测是否可以作为一个判断预后的标志ꎮ４㊀ＢＲＡＦＶ６００Ｅ在ＰＴＣ治疗中的应用㊀㊀ＰＴＣ的治疗方式以手术切除为主ꎬ也是最重要的治疗方式ꎮ术后辅以ＴＳＨ抑制或放射性碘治疗ꎬ可以使ＰＴＣ患者的５年生存率达到９７.８％ꎮ但对分化较差㊁放射性碘抵抗㊁复发及转移性ＰＴＣ患者的治疗效果并不理想ꎬ因此需要更为有效的治疗方式ꎮ靶向治疗是近年来出现的新型治疗方式ꎬ逐渐被用于治疗难治性甲状腺癌ꎬ并取得了一定的疗效ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变就是其中一个重要的靶点ꎬ用于治疗ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变的ＰＴＣ患者的靶向药物主要包括ＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂和酪氨酸激酶受体拮抗剂(ＴＫＩ)ꎬ见表１ꎮ目前ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂已经很成熟的应用于黑色素瘤的治疗当中ꎬ在ＰＴＣ治疗方面ꎬ研究较多的主要是威莫菲尼和达帕菲尼ꎮ２０１６年ꎬ一项入组５１例来自１０个不同机构的复发或转移性ＲＡＩＲ￣ＰＴＣ患者ꎬ给予９６０ｍｇ威莫菲尼ꎬ每天２次ꎬ平均随访１８.８个月ꎬ结果显示患者的总９８缓解率为３８.５％ꎬ３５％的患者病情稳定至少６个月ꎬ７３％患者达到疾病控制[２９]ꎮ威莫菲尼的主要不良反应包括疲劳㊁体质量减轻㊁畏食㊁关节痛㊁脱发㊁皮疹㊁手足综合征㊁腹泻㊁发热㊁口干㊁恶心以及疣状角化病ꎮ同时ꎬ针对达帕菲尼的研究也在逐渐增多并且显示出较好的发展前景ꎮＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂的耐药性限制了其临床疗效ꎬ其耐药性的产生主要是由于ＥＲＫ信号通路的激活ꎬ从而导致患者在短时间内耐药ꎮ对于ＢＲＡＦＶ６００Ｅ野生型的ＰＴＣ患者ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂有刺激其增长的可能[３０]ꎬ其机制可能是其通过刺激ＲＡＳ的表达ꎬ促进肿瘤细胞的生长和转移ꎮ所以ꎬ对于ＢＲＡＦＶ６００Ｅ野生型的癌症患者ꎬ包括ＲＡＳ突变的患者ꎬ是ＢＲＡＦ抑制剂治疗的禁忌ꎮ表１㊀ＰＴＣ相关分子靶向药物名称英文名种类作用靶点不良反应适应证进展状态索拉非尼ＳｏｒａｆｅｎｉｂＴＫＩＶＥＧＦＲ手足综合征㊁腹泻㊁疲劳㊁皮疹㊁体质量减轻㊁高血压ＲＡＩＲ￣ＤＴＣＦＤＡ批准且在国内上市ＣＲＡＦＢＲＡＦＣ￣ｋｉｔＰＤＧＦＲＲＥＴ凡德他尼ＶａｎｄｅｔａｎｉｂＴＫＩＲＥＴ腹泻㊁皮疹㊁恶心不能手术的晚期ＭＴＣＦＤＡ批准ＶＥＧＦＲ高血压㊁头痛ＥＧＦＲＲＥＴ￣ＫＩＦ５８重排乐伐替尼ＬｅｎｖａｔｉｎｉｂＴＫＩＶＥＧＦＲ高血压㊁疲乏ꎬ腹泻㊁关节痛㊁肌肉痛㊁食欲减退㊁体质量减轻㊁恶心有局部复发或转移或进展性ＤＴＣＦＤＡ批准ＦＧＦＲＰＤＧＦＲＲＥＴｃ￣ＫＩＴＲＲ￣ＤＴＣＢＲＡＦＶ６００ＥＲＥＴ￣ＫＩＦ５８ＣＣＤＣ６￣ＲＥＴＮｃｏＡ４￣ＲＥＴ重排卡博替尼ＣａｂｏｚａｎｔｉｎｉｂＴＫＩＶＥＧＦＲ１腹泻㊁手足皮肤反应㊁疲乏㊁高血压㊁少部分胃肠道穿孔和肠瘘ＭＴＣＦＤＡ批准ＶＥＧＦＲ２ＲＥＴＭＥＴ威莫菲尼ＶｅｍｕｒａｆｅｎｉｂＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂ＢＲＡＦ疲劳㊁体质量减轻㊁畏食㊁关节痛㊁脱发㊁皮疹㊁手足综合征㊁腹泻㊁发热㊁口干㊁恶心㊁疣状角化病转移性ＰＴＣⅡ期临床试验达帕菲尼ＤａｂｒａｆｅｎｉｂＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂ＢＲＡＦＶ６００Ｅ皮肤增厚ꎬ头痛ꎬ发热ꎬ关节痛ꎬ脱毛ꎬ掌趾红肿疼痛综合征转移性ＰＴＣⅡ期临床试验司美替尼ＳｅｌｕｍｅｔｉｎｉｂＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂ＭＥＫ１腹泻㊁疲劳㊁厌食㊁手足皮肤反应和高血压ＲＡＩＲ￣ＤＴＣⅡ期临床试验ＭＥＫ２晚期ＤＴＣ㊀㊀索拉菲尼和乐伐替尼已经被ＦＤＡ批准用于ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变阳性的ＰＴＣ患者的治疗ꎬ两者都属于多靶点ＴＫＩꎮ一项纳入４１７例碘治疗失败的复发或转移性ＤＴＣ患者的研究显示ꎬ接受索拉非尼治疗的患者与安慰剂组相比ꎬ索拉非尼可以延长ＤＴＣ患者的无进展生存期(ＰＦＳ)多达５个月ꎬ明显改善了转移性ＲＡＩＲ￣ＤＴＣ患者的生存情况[３１]ꎮ２０１５年ꎬ一项纳入２１个国家的３９２例碘治疗失败的复发或转移性ＤＴＣ患者的研究显示ꎬ乐伐替尼组患者的总缓解率为６４.８％ꎬ明显高于安慰剂组的１.５％(Ｐ﹤０.００１)[３２]ꎮ一项关于凡德他尼的多中心㊁随机对照的Ⅲ期临床试验显示ꎬ与安慰剂治疗的患者相比ꎬ接受凡德他尼治疗的患者ＰＦＳ对比安慰剂组显著延长(３０.５个月ｖｓ１９.３个月)[３３]ꎮＴＫＩ的严重或致命毒副作用包括皮肤毒性㊁出血㊁高血压㊁脑卒中和肝脏毒性ꎬ然而ꎬ大多数毒副作用可以通过停止使用药物来控制和逆转[３４]ꎮ㊀㊀此外ꎬ还有研究显示ꎬ与ＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂单药治疗相比ꎬＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂和ＭＥＫ抑制剂二者联用治疗效果要更好ꎬ二者联用不仅可以提高患０９者ＰＦＳꎬ并且还可以减轻不良反应[３０]ꎮ在黑色素瘤的治疗中ꎬ二者联用的疗效已经得到证实ꎮ２０１８年ＮＣＣＮ指南提出ꎬ对于ＢＲＡＦＶ６００Ｅ阳性的ＰＴＣ患者ꎬ可以联用ＢＲＡＦＶ６００Ｅ抑制剂达帕菲尼和ＭＥＫ抑制剂曲美替尼ꎮ同时ꎬ乐伐替尼和索拉菲尼被推荐用于放射性碘抵抗的患者ꎬ而重新获得摄碘能力ꎮ故对于晚期ＰＴＣ或分化较差ＴＣ患者ꎬ推荐分子学检测ꎬ指导靶向用药ꎮ㊀㊀ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变是ＰＴＣ最常见的基因突变ꎬ在术前诊断㊁治疗㊁危险分层等方面已初步展现出令人鼓舞的结果ꎬ但是否可以指示预后ꎬ仍然存在争议ꎬ需进一步的研究ꎮ靶向药物的研究是目前研究热点ꎬ不良反应及耐药性是其局限性ꎬ后续仍需要更多的研究ꎬ或许可以多药联用ꎬ以提升效果ꎮ在血浆ｃｆＤＮＡ方面ꎬ目前检测技术的敏感性还较低ꎬ期待有更加敏感的检测技术出现ꎬ会为术前诊断和术后随访带来深远影响ꎮ因此ꎬ还需要广大学者及医疗中心对ＢＲＡＦＶ６００Ｅ突变进行更深入的研究ꎬ指示并验证其临床应用价值ꎮ参考文献:[１]ＳｉｅｇｅｌＲＬꎬＭｉｌｌｅｒＫＤꎬＪｅｍａｌＡ.Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓꎬ２０１７[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１６ꎬ６０(５):２７７￣３００.[２]ＣａｂａｎｉｌｌａｓＭＥꎬＭｃｆａｄｄｅｎＤＧꎬＤｕｒａｎｔｅＣ.Ｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｌａｎｃｅｔꎬ２０１６ꎬ３８８(１００６１):２７８３￣２７９５.[３]ＳｉｅｇｅｌＲＬꎬＭｉｌｌｅｒＫＤꎬＪｅｍａｌＡ.Ｃａｎｃｅｒｓｔａｔｉｓｔｉｃｓꎬ２０１９[Ｊ].ＣＡＣａｎｃｅｒＪＣｌｉｎꎬ２０１９ꎬ６９(１):７￣３４.[４]王松ꎬ项承ꎬ王平.甲状腺癌相关基因检测进展及意义[Ｊ].中国实用外科杂志ꎬ２０１９ꎬ３９(３):２６８￣２７０ꎬ２７４.[５]ＴｏｒｒｅｇｒｏｓｓａＬꎬＶｉｏｌａＤꎬＳｅｎｓｉＥꎬｅｔａｌ.Ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏ￣ｍａｗｉｔｈｒａｒｅｅｘｏｎ１５ＢＲＡＦｍｕｔａｔｉｏｎｈａｓｉｎｄｏｌｅｎｔｂｅｈａｖｉｏｒ:Ａｓｉｎ￣ｇｌｅ￣ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１６ꎬ１１０(１１):４４１３￣４４２０.[６]ＬａｖｏｉｅＨꎬＴｈｅｒｒｉｅｎＭ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＲＡＦｐｒｏｔｅｉｎｋｉｎａｓｅｓｉｎＥＲＫｓｉｇｎａｌｌｉｎｇ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＭｏｌＣｅｌｌＢｉｏｌꎬ２０１５ꎬ１６(５):２８１￣２９８. [７]ＺｈａｎｇＺꎬＬｉｕＤꎬＭｕｒｕｇａｎＡＫꎬｅｔａｌ.ＨｉｓｔｏｎｅｄｅａｃｅｔｙｌａｔｉｏｎｏｆＮＩＳｐｒｏｍｏｔｅｒｕｎｄｅｒｌｉｅｓＢＲＡＦＶ６００Ｅ￣ｐｒｏｍｏｔｅｄＮＩＳｓｉｌｅｎｃｉｎｇｉｎｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＥｎｄｏｃｒＲｅｌａｔＣａｎｃｅｒꎬ２０１４ꎬ２１(２):１６１￣１７３. [８]ＫｈａｎＭＳꎬＰａｎｄｉｔｈＡＡꎬＭａｓｏｏｄｉＳＲꎬｅｔａｌ.ＥｐｉｇｅｎｅｔｉｃｓｉｌｅｎｃｉｎｇｏｆＴＳＨＲｇｅｎｅｉｎｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｐａｔｉｅｎｔｓｉｎｒｅｌａｔｉｏｎｔｏｔｈｅｉｒＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓ[Ｊ].Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅꎬ２０１４ꎬ４７(２):４４９￣４５５. [９]ＫｏｎｇＪＳꎬＫｉｍＨＪꎬＫｉｍＭＪꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅｏｆＴＲＯＰ２ｅｘ￣ｐｒｅｓｓｉｏｎｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｎｇＢＲＡＦｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏ￣ｍａ[Ｊ].ＪＰａｔｈｏｌＴｒａｎｓｌＭｅｄꎬ２０１８ꎬ５２(１):１４￣２０.[１０]ＸｉｎｇＭꎬＬｉｕＲꎬＬｉｕＸꎬｅｔａｌ.ＢＲＡＦＶ６００ＥａｎｄＴＥＲＴｐｒｏｍｏｔｅｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅｌｙｉｄｅｎｔｉｆｙｔｈｅｍｏｓｔａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙ￣ｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｗｉｔｈｈｉｇｈｅｓｔｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１４ꎬ３２(２５):２７１８￣２７２６.[１１]ＭｉｓｉａｋｏｓＥＰ.Ｃｙｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｆｉｎｅｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎｂｉｏｐ￣ｓｉｅｓｏｆｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓ[Ｊ].ＷｏｒｌｄＪＣｌｉｎＣａｓｅｓꎬ２０１６ꎬ４(２):３８￣４８. [１２]ＫｉｍＷＹꎬＫｉｍＨꎬＨｗａｎｇＴＳ.Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｂｅｔｗｅｅｎｒｅａｌ￣ｔｉｍｅＰＣＲａｎｄｐｙｒｏｓｅｑｕｅｎｃｉｎｇｆｏｒｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｔｈｙ￣ｒｏｉｄｆｉｎｅ￣ｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｅｓ[Ｊ].ＡｐｐｌＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍＭｏｌＭｏｒ￣ｐｈｏｌꎬ２０１７ꎬ２５(５):３５８￣３６５.[１３]ＮｉｋｉｆｏｒｏｖＹＥꎬＳｔｅｗａｒｄＤＬꎬＲｏｂｉｎｓｏｎ￣ＳｍｉｔｈＴＭꎬｅｔａｌ.Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｅｓｔｉｎｇｆｏｒｍｕｔａｔｉｏｎｓｉｎｉｍｐｒｏｖｉｎｇｔｈｅｆｉｎｅ￣ｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎｄｉａｇｎｏ￣ｓｉｓｏｆｔｈｙｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２００９ꎬ９４(６):２０９２￣２０９８.[１４]ＺｈａｎｇＢꎬＬｉｕＳꎬＺｈａｎｇＺꎬｅｔａｌ.ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＢＲＡＦ(Ｖ６００Ｅ)ｍｕ￣ｔａｔｉｏｎａｎｄＤＮＡｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｔｉｃｓｏｆｔｈｙｒｏｉｄｆｉｎｅｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎｂｉｏｐｓｉｅｓ[Ｊ].ＤｉａｇｎＰａｔｈｏｌꎬ２０１４ꎬ９:４５. [１５]ＬｉｕＳꎬＧａｏＡꎬＺｈａｎｇＢꎬｅｔａｌ.Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔｏｆｍｏｌｅｃｕｌａｒｔｅｓｔｉｎｇｉｎｆｉｎｅ￣ｎｅｅｄｌｅａｓｐｉｒａｔｉｏｎｂｉｏｐｓｙｓａｍｐｌｅｓ:ＡｎｅｘｐｅｒｉｅｎｃｅｉｎａＣｈｉｎｅｓｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ[Ｊ].ＥｘｐＭｏｌＰａｔｈｏｌꎬ２０１４ꎬ９７(２):２９２￣２９７. [１６]ＨａｕｇｅｎＢＲꎬＡｌｅｘａｎｄｅｒＥＫꎬＢｉｂｌｅＫＣꎬｅｔａｌ.２０１５ＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｙ￣ｒｏｉｄＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｍａｎａｇｅｍｅｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒａｄｕｌｔｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｈｙ￣ｒｏｉｄｎｏｄｕｌｅｓａｎｄｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ:ｔｈｅＡｍｅｒｉｃａｎＴｈｙ￣ｒｏｉｄＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓＴａｓｋＦｏｒｃｅｏｎＴｈｙｒｏｉｄＮｏｄｕｌｅｓａｎｄＤｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄＴｈｙｒｏｉｄＣａｎｃｅｒ[Ｊ].Ｔｈｙｒｏｉｄꎬ２０１６ꎬ２６(１):１￣１３３. [１７]ＰｕｐｉｌｌｉＣꎬＰｉｎｚａｎｉＰꎬＳａｌｖｉａｎｔｉＦꎬｅｔａｌ.ＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇＢＲＡＦＶ６００Ｅｉｎｔｈｅｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｆｏｌｌｏｗ￣ｕｐｏｆｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１３ꎬ９８(８):３３５９￣３３６５.[１８]ＫｉｍＢＨꎬＫｉｍＩＪꎬＬｅｅＢＪꎬｅｔａｌ.ＤｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｐｌａｓｍａＢＲＡＦ(Ｖ６００Ｅ)ｍｕｔａｔｉｏｎｉｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｌｕｎｇｍｅｔａｓｔａｓｉｓｉｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｓ[Ｊ].ＹｏｎｓｅｉＭｅｄＪꎬ２０１５ꎬ５６(３):６３４￣６４０. [１９]ＳｐｅｎｃｅｒＣＡ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｕｔｉｌｉｔｙｏｆｔｈｙｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｔｉｂｏｄｙ(ＴｇＡｂ)ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｓ(ＤＴＣ)[Ｊ].ＪＣｌｉｎＥｎｄｏｃｒｉｎｏｌＭｅｔａｂꎬ２０１１ꎬ９６(１２):３６１５￣３６２７. [２０]ＦｕｓｓｅｙＪＭꎬＢｒｙａｎｔＪＬꎬＢａｔｉｓＮꎬｅｔａｌ.ＴｈｅｃｌｉｎｉｃａｌｕｔｉｌｉｔｙｏｆＣｅｌｌ￣ＦｒｅｅＤＮＡｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｉｎｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ:ａｓｙｓｔｅｍ￣ａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＦｒｏｎｔＯｎｃｏｌꎬ２０１８ꎬ８:１３２.[２１]ＴａｎｇＫＴꎬＬｅｅＣＨ.ＢＲＡＦｍｕｔａｔｉｏｎｉｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ:ｐａｔｈｏｇｅｎｉｃｒｏｌｅａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ[Ｊ].ＪＣｈｉｎＭｅｄＡｓｓｏｃꎬ２０１０ꎬ７３(３):１１３￣１２８.[２２]ＰｒｅｓｃｏｔｔＪＤꎬＳａｄｏｗＰＭꎬＨｏｄｉｎＲＡꎬｅｔａｌ.ＢＲＡＦ(Ｖ６００Ｅ)ｓｔａｔｕｓａｄｄｓｉｎｃｒｅｍｅｎｔａｌｖａｌｕｅｔｏｃｕｒｒｅｎｔｒｉｓｋｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎｓｙｓｔｅｍｓｉｎｐｒｅ￣ｄｉｃｔｉｎｇｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ[Ｊ].Ｓｕｒｇｅｒｙꎬ２０１２ꎬ１５２(６):９８４￣９９０.[２３]ＸｉｎｇＭꎬＡｌｚａｈｒａｎｉＡＳꎬＣａｒｓｏｎＫＡꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｍｏｒｔａｌｉｔｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙ￣ｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＡＭＡꎬ２０１３ꎬ３０９(１４):１４９３￣１５０１.[２４]ＬｉｕＲꎬＺｈａｎｇＴꎬＺｈｕＧꎬｅｔａｌ.ＲｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆｍｕｔａｎｔＴＥＲＴｂｙＢＲＡＦＶ６００Ｅ/ＭＡＰｋｉｎａｓｅｐａｔｈｗａｙｔｈｒｏｕｇｈＦＯＳ/ＧＡＢＰｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ９(１):５７９.[２５]ＸｉｎｇＭꎬＡｌｚａｈｒａｎｉＡＳꎬＣａｒｓｏｎＫＡꎬｅｔａｌ.ＡｓｓｏｃｉａｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅｏｆｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１５ꎬ１ꎬ３３(１):４２￣５０.[２６]ＫｉｍＳＫꎬＬｅｅＪＨꎬＷｏｏＪＷꎬｅｔａｌ.ＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎ:ｄｉｆｆｅｒ￣ｅｎｔｉａｌｉｍｐａｃｔｏｎｃｅｎｔｒａｌｌｙｍｐｈｎｏｄｅｍｅｔａｓｔａｓｉｓｂｙｔｕｍｏｒｓｉｚｅｉｎｐａ￣ｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ[Ｊ].ＨｅａｄＮｅｃｋꎬ２０１６ꎬ３８Ｓｕｐｐｌ１:Ｅ１２０３￣１２０９.[２７]ＫｉｍＳＪꎬＭｙｏｎｇＪＰꎬＪｅｅＨＧꎬｅｔａｌ.ＣｏｍｂｉｎｅｄｅｆｆｅｃｔｏｆＨａｓｈｉｍｏｔｏᶄｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓａｎｄＢＲＡＦ(Ｖ６００Ｅ)ｍｕｔａｔｉｏｎｓｔａｔｕｓｏｎａｇｇｒｅｓｓｉｖｅｎｅｓｓｉｎｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＨｅａｄＮｅｃｋꎬ２０１６ꎬ３８(１):９５￣１０１.１９细胞应激对外泌体功能影响的研究进展刘朝阳１ꎬ李文博２ꎬ王炜２ꎬ胡雅茹１ꎬ任伟宏２(１河南中医药大学ꎬ郑州４５００００ꎻ２河南中医药大学第一附属医院)㊀㊀摘要:外泌体是细胞分泌的直径３０~１５０ｎｍ的细胞外囊泡ꎬ由脂质㊁核酸和蛋白质组成ꎬ介导着细胞间的信息交流ꎮ细胞应激是细胞对各种不利因素产生的一系列增强细胞生存能力的适应性代偿反应ꎮ研究表明ꎬ外泌体是细胞应对各种不同的应激因素的关键分子ꎬ研究细胞应激对外泌体功能的影响有助于阐明疾病的发病机制和疗效ꎮ本文就细胞应激(包括热应激㊁氧化应激㊁低氧应激㊁基因毒应激㊁营养应激)对外泌体功能的影响进行了综述ꎮ㊀㊀关键词:外泌体ꎻ热应激ꎻ氧化应激ꎻ低氧应激ꎻ基因毒应激ꎻ营养应激㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.３４.０２５㊀㊀中图分类号:Ｑ２５６㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)３４￣００９２￣０４㊀㊀外泌体是细胞内多囊泡体与细胞膜融合释放到细胞外环境的直径３０~１５０ｎｍ的囊泡ꎬ外泌体由脂质㊁核酸(ｍＲＮＡ㊁ｍｉＲＮＡ㊁ｌｎｃＲＮＡ和ｃｉｒｃＲＮＡ)和蛋白质(受体ꎬ转录因子ꎬ酶)组成[１ꎬ２]ꎮ细胞通过外泌体将脂质㊁核酸或蛋白质转移至受体细胞中ꎬ介导细胞间通信ꎬ调节细胞的生理和病理状态ꎬ如炎症㊁免疫反应㊁血管生成㊁细胞死亡㊁神经退行性疾病和癌症等[３]ꎮ细胞应激是指在细胞受到各种理化代谢或生物性损伤因素时ꎬ产生一系列适应性的代偿反应ꎬ以增强细胞的抗损伤能力和生存能力ꎮ现已发现ꎬ细胞能够通过外泌体来对应激做出反应ꎬ即不同的应激因素会影响细胞分泌的外泌体的丰度㊁组成以及功能ꎬ以此来调节细胞间的信息交流[４]ꎮ对外泌体介导的细胞应激反应的深入研究ꎬ有助于人们阐明疾病的发病机制以及疾病治疗的疗效ꎮ现就细基金项目:河南省高等学校重点科研项目(１９ｚｘ００９)ꎮ通信作者:任伟宏(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｒｅｎ＿ｗｅｉｈｏｎｇ＠１６３.ｃｏｍ)胞应激(包括热应激㊁氧化应激㊁低氧应激㊁基因毒应激㊁营养应激)对外泌体功能的影响进行综述ꎮ１ 热应激对外泌体功能的影响㊀㊀热是最常见的应激因素之一ꎬ蛋白质会因温度升高而变性ꎬ进而失去活性和丧失功能ꎬ因此热应激是细胞应激中典型的蛋白毒性类型ꎮ蛋白质功能发生变化会干扰细胞内部的稳态ꎬ产生热休克反应(ＨＳＲ)ꎮＨＳＲ的主要效应物是热休克蛋白(ＨＳＰ)ꎬＨＳＰ能帮助蛋白质恢复正常的生理功能ꎬ维持细胞的稳态ꎮ研究表明ꎬ不论外泌体来源如何ꎬ其内部均广泛存在着ＨＳＰ７０和ＨＳＰ９０[５]ꎮＣｈｏ等[６]发现热应激(４３ħꎬ３０ｍｉｎ)处理后的小鼠结肠癌细胞分泌的外泌体中ＨＳＰ７０的含量较未经处理的细胞高ꎬ同时ꎬ热应激处理后产生的外泌体能够激活树突状细胞和巨噬细胞ꎬ触发协同免疫反应ꎬ并能增强辅助性Ｔ细胞１(Ｔｈ１)型免疫应答ꎬ清除肿瘤细胞ꎮＺｈｏｎｇ等[７]发现ꎬ热应激(４２.８ħꎬ４ｈ)能够使胃癌患者的[２８]ＣｉａｒｒｏｃｃｈｉＡꎬＣａｖｕｔｏＳꎬＰｉａｎａＳ.ＢＲＡＦＶ６００Ｅｍｕｔａｔｉｏｎａｎｄｐａ￣ｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＡＭＡꎬ２０１３ꎬ３１０(５):５３４. [２９]ＢｒｏｓｅＭＳꎬＣａｂａｎｉｌｌａｓＭＥꎬＣｏｈｅｎＥＥꎬｅｔａｌ.Ｖｅｍｕｒａｆｅｎｉｂｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＢＲＡＦ(Ｖ６００Ｅ)￣ｐｏｓｉｔｉｖｅｍｅｔａｓｔａｔｉｃｏｒｕｎｒｅｓｅｃｔａｂｌｅｐａｐ￣ｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｔｏｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｉｏｄｉｎｅ:ａｎｏｎ￣ｒａｎｄｏｍ￣ｉｓｅｄꎬｍｕｌｔｉｃｅｎｔｒｅꎬｏｐｅｎ￣ｌａｂｅｌꎬｐｈａｓｅ２ｔｒｉａｌ[Ｊ].ＬａｎｃｅｔＯｎｃｏｌꎬ２０１６ꎬ１７(９):１２７２￣１２８２.[３０]ＲｏｓｋｏｓｋｉＲＪｒ.ＴａｒｇｅｔｉｎｇｏｎｃｏｇｅｎｉｃＲａｆｐｒｏｔｅｉｎｓｅｒｉｎｅ/ｔｈｒｅｏｎｉｎｅｋｉ￣ｎａｓｅｓｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒｓ[Ｊ].ＰｈａｒｍａｃｏｌＲｅｓꎬ２０１８ꎬ１３５:２３９￣２５８. [３１]ＢｒｏｓｅＭＳꎬＮｕｔｔｉｎｇＣＭꎬＪａｒｚａｂＢꎬｅｔａｌ.Ｓｏｒａｆｅｎｉｂｉｎｒａｄｉｏａｃｔｉｖｅｉ￣ｏｄｉｎｅ￣ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙꎬｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙ￣ｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ:ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄꎬｐｈａｓｅ３ｔｒｉａｌ[Ｊ].Ｌａｎ￣ｃｅｔꎬ２０１４ꎬ３８４(９９４０):３１９￣３２８.[３２]ＨｅｗｅｔｔＹꎬＧｈｉｍｉｒｅＳꎬＦａｒｏｏｑｉＢꎬｅｔａｌ.Ｌｅｎｖａｔｉｎｉｂ￣Ａｍｕｌｔｉｋｉｎａ￣ｓｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｆｏｒｒａｄｉｏｉｏｄｉｎｅ￣ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｄｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＪＯｎｃｏｌＰｈａｒｍＰｒａｃｔꎬ２０１８ꎬ２４(１):２８￣３２.[３３]ＷｅｌｌｓＳＡＪｒꎬＲｏｂｉｎｓｏｎＢＧꎬＧａｇｅｌＲＦꎬｅｔａｌ.Ｖａｎｄｅｔａｎｉｂｉｎｐａ￣ｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｌｏｃａｌｌｙａｄｖａｎｃｅｄｏｒｍｅｔａｓｔａｔｉｃｍｅｄｕｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｎｃｅｒ:ａｒａｎｄｏｍｉｚｅｄꎬｄｏｕｂｌｅ￣ｂｌｉｎｄｐｈａｓｅⅢｔｒｉａｌ[Ｊ].ＪＣｌｉｎＯｎｃｏｌꎬ２０１２ꎬ３０(２):１３４￣１４１.[３４]ＫａｒｏｕｌｉａＺꎬＧａｖａｔｈｉｏｔｉｓＥꎬＰｏｕｌｉｋａｋｏｓＰＩ.ＮｅｗｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅｓｆｏｒｔａｒｇｅｔｉｎｇＲＡＦｋｉｎａｓｅｉｎｈｕｍａｎｃａｎｃｅｒ[Ｊ].ＮａｔＲｅｖＣａｎｃｅｒꎬ２０１７ꎬ１７(１１):６７６￣６９１.(收稿日期:２０１９￣０８￣１７)２９。
分化型甲状腺癌中BRAF V600E突变分析罗雁;安宁;王兰;陆云;刘芳【摘要】目的探讨分化型甲状腺癌中BRAF V600E突变与临床病理特征的关系.方法收集甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma,PTC)80例(其中经典型67例、滤泡亚型8例、嗜酸细胞亚型3例、高细胞亚型2例)、滤泡癌5例,其中30例PTC取相应癌旁组织,全部送基因检测室检测BRAF V600E突变情况.结果80例PTC中BRAF V600E突变率为65.0％,5例滤泡癌及30例癌旁组织中未发现BRAF V600E突变;BRAF V600E突变与患者年龄、肿瘤包膜侵犯、淋巴结转移及TNM分期有关.PTC亚型中,经典型和高细胞亚型的BRAF V600E突变率较高(70.1％、100.0％),滤泡亚型的突变率较低(33.3％).结论 PTC中BRAF V600E突变可能与患者年龄有一定相关性,还与包膜侵犯、淋巴结转移及TNM分期有关,经典型和高细胞亚型的BRAF V600E突变率较高,明显高于滤泡亚型.%Purpose To investigate the correlation between BRAF V600E mutation and clinicopathologic parameters in bilateral welldifferentiated thyroid carcinoma.Method Collected 80 patients with papillary thyoid carcinoma (PTC) (67 patients with classical type,8 patients with follicular variant,3 patients with oncocytic variant,2 patients with tall cell variant),5 patients with follicular carcinoma and 30 normal tissues near the tumor,BRAF V600E mutation was detected via polymerase chain reaction.Result The presence of BRAF V600E mutation was found in 52 patients with PTC (65.0％),the mutation was not in the 5 patients with ollicular carcinoma as well as in the 30 normal tissues near the tumor.The BRAF V600E mutation was positively correlated with age,capsule invasion,lymph node metastasis,tumor clinicalstage.In the histological variant of PTC,the BRAF V600E mutation rate of classical type and tall cell variant is very high (70.1％,100.0％),but the BRAF V600E mutation rate of follicular variant is very low (33.3％).Conclusion The BRAF V600E mutation rates are different in different age groups.The BRAF V600E mutation was positively correlated with capsule invasion,lymph node metastasis,tumor clinical stage.The BRAF V600E mutation rate of classical type and tall cell variant is very higher than follicular variant.【期刊名称】《临床与实验病理学杂志》【年(卷),期】2016(032)012【总页数】3页(P1368-1370)【关键词】甲状腺肿瘤;分化型甲状腺癌;甲状腺乳头状癌;BRAF V600E突变;组织学亚型【作者】罗雁;安宁;王兰;陆云;刘芳【作者单位】甘肃省肿瘤医院病理科,兰州730050;甘肃省肿瘤医院病理科,兰州730050;甘肃省肿瘤医院病理科,兰州730050;甘肃省肿瘤医院病理科,兰州730050;甘肃省肿瘤医院病理科,兰州730050【正文语种】中文【中图分类】R365分化型甲状腺癌包括甲状腺乳头状癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)和甲状腺滤泡癌，约占甲状腺癌的85%，虽然发病率较高，但其恶性度相对较低，且病变发展缓慢，病程较长，相对预后较好[1]。
重[5-6]㊂因此,及时对白血病患者进行诊断,对延长其生命㊁改善其生存质量具有重要的意义㊂在临床上,诊断白血病常用的检查方法就是血常规检查㊂患者在接受血常规检查时,由于血红蛋白㊁白细胞和血小板与造血之间存在着非常密切的关系,因此临床上主要将这3种指标作为检查指标[7]㊂随着医疗技术的发展,全自动血液分析仪得到了广泛的应用,这也使得血常规检验更加便利㊂与健康人群相比,白血病患者的白细胞会发生异常,因此在检验血常规指标时也会出现明显异常,全自动血液分析仪在检查时,会对异常情况启动示警,因此可以被用于辅助诊断疾病[8-9]㊂本次研究中,急性白血病患者的血红蛋白上升率为4.90%,下降率为4.00%,正常率为50.98%,白细胞的上升率为4.90%,下降率为44.12%,正常率为50.98%;慢性白血病患者的血红蛋白上升率为19.38%,下降率为40.82%,正常率为48.98%,白细胞的上升率为2.04%,下降率为48.98%,正常率为56.12%,两者相比差异有统计学意义(P<0.05);急性白血病患者和慢性白血病患者在血小板方面的上升㊁下降和正常率之间比较,差异无统计学意义(P>0.05)㊂提示白细胞和血红蛋白水平上升是慢性白血病患者的主要特征,并且通过血常规检验能够有效地检查出有病变出现的白血病患者㊂而急性白血病的诊断符合率是96.08%(98例)㊂而慢性白血病的诊断符合率是95.92%(94例),两种白血病类型的患者的诊断符合率之间差异较小,差异无统计学意义(P>0.05),人工染色镜检的异常率为100.00%(200例),人体全自动血液分析检测仪的异常率为93.50%(187例),两者之间有差异,并且全自动血液分析检测仪的异常率明显较低,差异有统计学意义(P<0.05)㊂提示血常规检验只能作为诊断白血病的辅助工具,该检验指标的诊断符合率与实际仍然存在一定的误差,并且仍然无法代替人工染色镜检,在临床上还需要不断完善和发展㊂综上所述,对白血病进行诊断时,可以选择综合分析血常规指标作为辅助检查,能够筛选出发生病变的白血病患者,并且有一定的诊断符合率,但是与人工染色镜检相比,异常率仍然较低,因此血常规检验仍然需要进一步发展和改进㊂参考文献[1]梁昌兰,章新琼,张卫,等.白血病患者症状群与生活质量和血常规指标的关系[J].广东医学,2017,38(23):3649-3652. [2]刘晓,秦兰,李巍,等.血清T h1㊁T h2及T h17相关指标水平与老年白血病的诊断价值分析[J].实用癌症杂志,2017,32(7):1088-1090.[3]T A N I G U C H I R,MU R AMA T S U H,O K U N O Y,e t a l.C o m p r e-h e n s i v e g e n e t i c a n a l y s i s o f d o n o r c e l l d e r i v e d l e u k e m i a w i t hKM T2A r e a r r a n g e m e n t[J].P e d i a t r i c B l o o d&C a n c e r,2017,65(6):e26823.[4]刘红,马晶晶,于晓棠,等.骨髓呈灶型分布的侵袭性自然杀伤细胞白血病伴噬血细胞综合征的临床分析[J].国际输血及血液学杂志,2018,41(5):379-384.[5]钟孟如,程静,欧香忠.出凝血指标检测对初发急性早幼粒细胞白血病鉴别诊断的价值[J].山东医药,2017,57(37):78-80. [6]季聪华,洪雪文,邵琼,等.中西医结合治疗白血病成本效果分析[J].中国中医药信息杂志,2017,24(2):40-43.[7]H E I B L I G M,P A U B E L L E E,P L E S A A,e t a l.C o m p r e h e n s i v e a-n a l y s i s o f a m y e l o p e r o x i d a s e-n e g a t i v e a c u t e p r o m y e l o c y t i c l e u k e-m i a.[J].B l o o d,2017,129(1):128.[8]张鲁壮,宋晓洁,崔喜才,等.I L-12,I F N-γ,E P O及铁蛋白在急性白血病患者血清中的表达及临床意义[J].现代生物医学进展, 2017,17(22):4311-4313.[9]谷翠红,何磊,陈军,等.急性早幼粒细胞白血病合并银屑病患者的护理体会[J].护士进修杂志,2017,32(4):362-363.㊃短篇论著㊃甲状腺弹性超声联合B R A F v600e基因检验对甲状腺恶性肿瘤术前诊断应用效果及检验分析袁莹莹,何莉莉,陈孑孑,张晓丹(南京医科大学附属淮安第一医院,江苏淮安223300)摘要:目的分析甲状腺弹性超声联合B R A F v600e基因检测对甲状腺恶性肿瘤术前诊断应用效果㊂方法根据回顾分析法随机选取本院2018年8月至2019年6月收治的甲状腺结节手术患者共165例,观察分析单用与联用诊断价值体现㊂结果联合诊断特异性显著差于基因检查,差异有统计学意义(P>0.05);漏诊率显著低于基因检测,误诊率显著低于弹性超声,差异有统计学意义(P<0.05)㊂结论针对甲状腺恶性肿瘤采用B R A F v600e基因检测其特异性较高,与甲状腺弹性超声联用能够降低漏诊率,提高术前检出率,为临床治疗提供有效的诊断依据㊂关键词:甲状腺弹性超声; B R A F v600e基因检测;甲状腺恶性肿瘤;诊断在临床中最常见的甲状腺疾病是甲状腺结节,并且据相关研究人员调查发现男性患者发病率显著低于女性患者,并且年龄越大增长结节的发生率变越高[1]㊂通常绝大部分甲状腺结节属于良性病变,针对该疾病的诊断与良恶性鉴别主要采用的方式包括甲状腺细针穿刺病理学检查以及甲状腺超声检查,随着医疗技术的不断发展,临床开始渐渐推行B R A F v600e基因检测[2]㊂根据回顾分析法随机选取近两年收治的甲状腺结节手术患者共165例,分析甲状腺弹性超声联合B R A F v600e基因检测对甲状腺恶性肿瘤术前诊断应用效果,现报道如下㊂1资料与方法1.1一般资料根据回顾分析法随机选取2018年8月至2019年6月近本院收治的甲状腺结节手术患者共165例,男68例,女97例,年龄32~58岁,平均42.53岁㊂1.2方法超声检查:选取型号为百胜-M y-L a b T w i c e的超声诊断仪,将其探头频率调整为4~9 MH z,指导患者保持仰卧位,让其颈部充分暴露视野中,并将其甲状腺边界㊁大小和形态等进行记录,查看患者甲状腺的内部有无结节状的结构存在,并查看彩色血流㊁有无钙化㊁大小㊁纵横比㊁内部回声和边界情况,弹性平分等㊂弹性超声评分:每一个结节的纵切与横切弹性图进行A s t e r i a(E S)弹性评分,按照患者体内甲状腺肿瘤的内部绿色㊁蓝色以及红色的比例,将其判定为1~5分㊂其中病灶和周围均呈蓝色,5分;全部蓝色,4分;边缘绿色,中心蓝色,3分;较少蓝色斑,一部分绿色,2分;病灶全部呈绿色,1分㊂将4分作为弹性评分的诊断界点,若<4分则视为良性,ȡ4分视为恶性㊂B R A F v600e基因检测:材料选择,试剂盒由厦门的艾德生物医学有限公司所提供,利用荧光聚合酶链反应方式(P C R)将所有病灶按照一个病灶一个试剂盒放置㊂1.3观察指标分析单用超声弹性成像与基因检测㊁联合应用于基因检测㊁联合应用于弹性超声的诊断价值情况,包括:灵敏度㊁特异度㊁阳性预测值㊁阴性预测值㊁漏诊率㊁诊断符合率以及误诊率㊂1.4统计学处理本次研究所涉及数据资料均经S P S S24.00统计学软件分析㊂计数资料以例数或百分率表示,组间比较进行χ2检验,计量资料采用xʃs 表示,组间比较进行t检验,以P<0.05为差异有统计学意义㊂2结果2.1观察基因检测与单用超声弹性成像基因检测特灵敏度83.57%低于弹性超声87.86%,诊断符合率85.45%高于弹性超声83.64%,阳性预测值98.37%显著高于弹性超声95.38%,阴性预测值75.00%显著高于弹性超声52.38%,误诊率20.83%显著低于弹性超声41.67%,差异有统计学意义(P< 0.05);特异度91.67%显著高于弹性超声50.00%,漏诊率22.86%显著高于弹性超声13.57%,差异有统计学意义(P<0.05)㊂2.2联合应用于基因检测基因检测特灵敏度85.71%低于联合诊断92.86%,诊断符合率84.85%高于联合诊断86.06%,阳性预测值98.37%显著低于联合诊断99.24%,阴性预测值52.38%显著高于联合诊断69.70%,误诊率20.83%显著高于联合诊断12.50%,差异有统计学意义(P<0.05);特异度91.67%显著高于联合诊断58.33%,漏诊率22.86%显著高于联合诊断8.57%,差异有统计学意义(P< 0.05)㊂2.3联合应用于弹性超声的诊断表1所示,弹性超声特灵敏度低于联合诊断,诊断符合率高于联合诊断,阳性预测值显著低于联合诊断,阴性预测值显著高于联合诊断,误诊率显著高于联合诊断,漏诊率显著高于联合诊断,差异有统计学意义(P<0.05);特异度显著高于联合诊断,差异有统计学意义(P<0.05)㊂表1联合应用于弹性超声的诊断[n(%)]项目灵敏度特异度阳性预测值阴性预测值诊断符合率误诊率漏诊率弹性超声124(88.57)16(66.67)124(95.38)18(75.00)138(83.64)10(41.67)19(13.57)联合诊断131(93.57)14(58.33)131(99.24)23(69.70)141(85.45)3(12.50)12(8.57)χ22.1520.3563.7490.1940.2095.1691.777 P0.1420.5510.0530.6600.6480.0230.1823讨论以往将甲状腺细针穿刺病理学检查作为金标准,但由于受到样本影响仍出现漏诊,而超声检查能够检测出2~3mm病变,甲状腺弹性超声针对一些微小的细节可提供较为准确的诊断依据㊂目前开展推广最多的基因检测手段之一是B R A F v600e基因检测,对于甲状腺其他的恶性肿瘤不敏感,但是对于甲状腺乳头状癌具有较高的特异度㊂在甲状腺恶性肿瘤内,其乳头状癌便占据了将近60.00%,乳头状癌患者B R A F突变检出率便高,良性病变以及其他病理类型通常不表达或表达少㊂对于甲状腺乳头癌(P T C)拥有较高的特异度,而B R A F突变阳性极有可能为P T C[3]㊂由于B R A F出现基因突变因此促使MA P K 的通路呈持久活化,导致细胞不断增殖,最终形成肿瘤㊂针对乳头状甲状腺瘤患者,B R A F v600可作为重要的诊断标志物之一,同时淋巴结转移㊁甲状旁腺浸润㊁复发与B R A F v600存在一定联系,能够作为临床诊断并为患者提供有效治疗的重要参考依据㊂根据相关研究指出,C T检查确诊甲状腺癌的阳性率显著高于触诊检查,并且其在诊断上的敏感性㊁特异性以及准确性上明显优于临床触诊㊂与触诊相比,C T检查具有的优势如下:(1)C T能够有效发现不易触及的甲状腺肿大;(2)C T能够更精确地判断肿块对淋巴结的侵犯程度,及其本身的大小,形态等;(3) C T能够更为准确地鉴别颈部肿块是甲状腺源性的或是邻近其他组织增生肿大而造成的㊂然而同时,C T 检查也具有一定的局限性,也是造成该方法假阳性和假阴性的根本原因:(1)肿瘤过小,导致其高密度与周围组织界限不清,造成漏诊;(2)囊性变的甲状腺恶性肿瘤由于本身密度较低,与通常的高密度腺癌不同,易造成漏诊;(3)C T检查对于与周围组织融合㊁界限模糊的淋巴结确诊率较低㊂综上所述,C T检查可作为诊断甲状腺恶性肿瘤及淋巴结侵犯的有力依据,临床触诊可作为辅助手段㊂但同时由于C T检查具有一定的局限性,手术前综合多种辅助检查手段来评估患者病情是十分必要的㊂实验研究结果显示,单独诊断:将ȡ4分作为界点,弹性超声特灵敏度87.86%,而基因检测特异度91.67%,基因检查诊断符合率显著高于弹性超声,差异有统计学意义(P>0.05)㊂而联合使用能够显著降低单独使用时出现的误诊率以及漏诊率,针对F N A C 检查中无法诊断细胞学表现或者是不确定,均可将基因检测与弹性超声联合使用,能够为甲状腺恶性肿瘤术前提供可靠的诊断依据㊂参考文献[1]鲁柯兵.超声引导下细针穿刺细胞学联合B R A F V600E基因检测在甲状腺乳头状癌诊断中的应用价值[J].临床超声医学杂志, 2019,21(3):215-217.[2]罗志京,薛恩生,俞丽云,等.超声引导下细针穿刺细胞学检查联合B R A F V600E基因检测对甲状腺良恶性结节的诊断价值[J].中华超声影像学杂志,2018,27(6):500-504.[3]王超君,秦勇,程颢,等.超声造影联合B R A F V600E基因在甲状腺细针穿刺意义不明确类型结节中的应用[J].中华超声影像学杂志,2019,28(1):49-54.㊃短篇论著㊃超声引导下星状神经节阻滞治疗前庭性偏头痛的临床检验研究周轶群,杨延章,苏日娜(赤峰市医院,内蒙古自治区赤峰024000)摘要:目的探讨超声引导下星状神经节阻滞在治疗前庭性偏头痛中的应用效果㊂方法选取2019年1 -12月间本院收治的68例前庭性偏头痛患者,将其随机分为对照组与观察组,各34例㊂对照组口服盐酸氟桂利嗪治疗,在此基础上观察组行超声引导下星状神经节阻滞治疗,观察对比两组患者的偏头痛治疗效果㊂结果经治疗后两组患者较治疗前偏头痛发作频率㊁疼痛程度降低,发作持续时间缩短,对比差异有统计学意义(P<0.05)㊂治疗前两组严重障碍㊁中等障碍㊁轻微障碍患者人数比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗后观察组严重障碍患者少于对照组,轻微障碍患者多于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)㊂结论常规药物治疗的基础上,增加星状神经节阻滞,能显著降低患者的眩晕发作频率和强度,对改善前庭性偏头痛患者的生活质量有显著作用㊂关键词:偏头痛;前庭;超声引导;星状神经节;穿刺偏头痛是一种常见的疼痛疾病,而前庭性偏头痛是其中较为严重的亚型,使用非类固醇抗炎止痛剂等药物可获得一定的止痛效果,但具有易复发的缺点[1]㊂而有相关报道称[2],星状神经节阻滞可作为治疗偏头痛辅助方法,但是在穿刺时具有一定的操作难度容易出现失误,操作不当可能导致臂丛神经阻滞等一系列并发症,因此在穿刺时需要一种辅助方法提升穿刺的效率和成功率㊂本次研究中,将对比单纯口服盐酸氟桂利嗪与盐酸氟桂利嗪联合超声引导下星状神经节阻滞对前庭性偏头痛的治疗疗效,现报道如下㊂1资料与方法1.1一般资料选取2019年1-12月间本院收治的68例前庭性偏头痛患者,按照随机数表将其分为对照组与观察组,各34例㊂对照组中,男11例,女23例;年龄18~72岁;平均(43.82ʃ9.82)岁;A S A分。
Ki67、BRAFV600E在甲状腺癌中的表达及临床意义甲状腺癌是一种常见的内分泌系统恶性肿瘤，其发病率在全球范围内呈逐年上升的趋势。
虽然绝大多数甲状腺癌可以通过手术切除及放疗等方式治疗，但一些患者依然会出现局部复发或远处转移，导致治疗效果不佳。
因此，研究甲状腺癌的分子机制对于提高其诊疗水平具有重要意义。
Ki67是一种核蛋白，被广泛应用于癌症的病理诊断中，它是细胞增殖指标的一个关键标志。
在肿瘤组织中，Ki67的高表达往往与肿瘤的侵袭性和预后的不良相关。
研究表明，Ki67在甲状腺癌中的表达水平与患者的生存期和肿瘤的分化程度密切相关。
高Ki67表达的甲状腺癌患者的生存期更短，肿瘤的分化程度也更低。
因此，Ki67可以作为甲状腺癌的预后指标，对甲状腺癌患者的治疗和预后评估具有重要的临床意义。
另外一个与甲状腺癌相关的分子标记是BRAFV600E突变。
BRAFV600E突变是BRAF基因的一种常见的突变类型，已经被证实与多种肿瘤的发生和发展密切相关。
在甲状腺癌中，BRAFV600E突变的发生率较高，尤其是在乳头状甲状腺癌中。
研究表明，BRAFV600E突变与甲状腺癌的侵袭性和不良预后密切相关。
BRAFV600E突变的甲状腺癌患者更容易发生局部复发和远处转移，生存期也明显较短。
因此，检测BRAFV600E突变在甲状腺癌的诊断和预后评估中具有重要的临床意义。
综上所述，Ki67和BRAFV600E在甲状腺癌中的表达情况与其预后密切相关。
高Ki67表达和BRAFV600E突变的甲状腺癌患者通常具有更差的预后。
因此，检测Ki67和BRAFV600E可以帮助医生评估甲状腺癌患者的预后，并为个体化的治疗提供参考。
随着分子生物学技术的发展，相信未来会有更多的分子标记被应用于甲状腺癌的诊断和治疗中，有助于提高患者的生存率和生活质量。
最终，我们希望通过对甲状腺癌分子机制的深入研究，能够为甲状腺癌的防治提供更有效的手段。
综上所述，Ki67和BRAFV600E作为甲状腺癌的分子标记，在治疗和预后评估中具有重要的临床意义。
《中国癌症杂志》2019年第29卷第3期 CHINA ONCOLOGY 2019 Vol.29 No.3178·论 著·欢迎关注本刊公众号通信作者：朱晓丽 E-mail: shhzxl22@甲状腺结节穿刺标本中BRAF V600E突变检测的临床意义张 玲1，周晓燕1，陈 颖1，张 皓1，高丽丽1，王 宇2，稽庆海2，平 波1，朱晓丽11.复旦大学附属肿瘤医院病理科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032；2.复旦大学附属肿瘤医院头颈外科，复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032［摘要］ 背景与目的：在甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma ，PTC ）中，BRAF V600E 突变是迄今报道最多的基因突变。
检测甲状腺穿刺细胞中的BRAF V600E 突变有助于提高细针抽吸细胞学检查（fine-needle aspiration cytology ，FNAC ）诊断的准确性。
本研究对甲状腺穿刺细胞液进行BRAF V600E 突变检测，与术后组织病理学诊断结果进行比较，评估BRAF V600E 突变的术前诊断价值。
方法：回顾性分析2016年6月—2017年4月在复旦大学附属肿瘤医院就诊的563例甲状腺结节患者的B 超引导下FNAC 标本中的BRAF V600E 突变结果，所有病例用QIAamp DNA Mini Kit 提取DNA ，并用突变特异性扩增系统（amplification refractory mutation system ，ARMS ）方法检测BRAF V600E 突变。
结果：563例患者的FNAC 标本中，ARMS 方法检测成功率为99.3%，男女比例为1.0∶3.7，平均年龄（45.0±0.9）岁。
以组织病理学诊断作为金标准对209例接受手术治疗的患者进行诊断，细胞学诊断PTC 的灵敏度为86.6%，特异度为100.0%；细胞学联合BRAF V600E 诊断PTC 的灵敏度为92.1%，特异度为100.0%。
CK19、E-cadherin联合检测BRAF V600E基因突变在甲状腺微小乳头状癌中的意义摘要：目的探讨甲状腺微小乳头状癌（PTMC）中CK19、E-cadherin的表达及BRAF V600E基因突变的意义。
方法选取84例PTMC及60例结节性甲状腺肿伴乳头状增生，采用免疫组化Envision法检测CK19、E-cadherin的表达情况，采用聚合酶链反应（PCR）检测BRAF V600E基因突变情况。
结果PTMC中CK19的表达阳性率为95. 2% ， E-cadherin的表达阳性率 23.8%，BRAF V600E在PTMC中的阳性表达率为79.7％。
结论 CK19在PTMC中明显高表达，E-cadherin在PTMC中呈低表达，BRAF V600E基因突变与甲状腺癌发生密切相关，联合检测更能提高PTMC的准确性。
关键词：甲状腺微小乳头状癌； CK19；E-cadherin；BRAF V600E；甲状腺乳头状癌是常见的内分泌系统的恶性肿瘤，根据WHO确定的定义，甲状腺微小乳头状癌（thyroid microcarcinoma，PTMC）是指直径≤ 1cm的甲状腺乳头状癌。
虽然绝大部分PTMC预后较好，但仍有一部分复发、远处转移和预后不良[1-2]。
PTMC体积较小，在大体检查时容易被忽略，此外，甲状腺良性病变伴有乳头状增生时与PTMC的鉴别较为困难，容易发生误诊及漏诊。
本研究采用免疫组化Envision法检测PTMC及结节性甲状腺肿伴乳头状增生中CK19和E-cadherin的表达情况，并采用聚合酶链反应（PCR）检测PTMC及乳头状增生中BRAF V600E基因突变情况，探讨其在PTMC诊断及鉴别诊断中的意义，以提高其在临床病理中的阳性检出率。
1 资料与方法1.1 临床资料收集湖北医药学院附属人民医院病理科2018年1月-2018年12月手术切除的PTMC标本共84例，另选取结节性甲状腺肿伴乳头状增生标本60例作为对照。
甲状腺结节良恶性诊断中应用BRAF V600E 基因检测和细针穿刺活检联合诊断的临床意义发布时间：2022-01-18T06:41:17.212Z 来源：《世界复合医学》2021年12期作者：葛思彤臧青野索妮姚婧怡刘思源才艳雪（通讯作者）张志强[导读] 目的：探究在展开甲状腺结节良恶性诊断时将RAF V600E 葛思彤臧青野索妮姚婧怡刘思源才艳雪（通讯作者）张志强齐齐哈尔医学院；黑龙江齐齐哈尔；163000摘要：目的：探究在展开甲状腺结节良恶性诊断时将RAF V600E 基因检测方法与细针穿刺活检方法进行联合应用的临床意义。
方法：本次研究工作在我院展开，时间为2020年11月——2021年11月，共选取100例甲状腺结节患者，将其分为两组，一组给予单纯的细针穿刺活检诊断，另一组给予穿刺活检联合BRAF V600E 基因检测，对比分析不同检测方法的下的诊断效果。
结果：对比两组患者的诊断准确率，其分别为96.00%和82.00%，其中实验组患者的诊断准确率更高，与对照组数据差异显著，表示为P<0.05，实验组方法更好。
结论：将BRAF V600E 基因检测方法与细针穿刺活检方法联合应用在甲状腺结节的良恶性在诊断中，其效果显著，可将临床诊断有效率提高，帮助医生明确治疗方案，意义显著。
关键词：甲状腺结节；良恶性肿瘤；BRAF V600E 基因检测；细针穿刺活检诊断就甲状腺结节来说，其是临床中最常见的内分泌系统恶性肿瘤，在近些年发展中，受到多方面因素的影响，甲状腺结节的发病率呈现出上升趋势。
对甲状腺癌进行积极诊断，保证治疗有效率，是促进患者恢复的重要基础。
就细针穿刺活检方法来说，其是当前临床发展中对甲状腺结节良恶性敏感度和特异性进行评估的最常用方法，但是诊断中依然存在10%-30%的结节是无法诊断的。
从基因水平入手，对肿瘤标志物进行诊断是为有重要的。
据相关研究数据结果显示，BBAF基因是甲状腺癌中的常见遗传学突变，在临床中较为常见。
网络出版时间：２０２０－６－２８１３：４１ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０７３．Ｒ．２０２００６２８．０８４８．０１０．ｈｔｍｌ甲状腺乳头状癌合并桥本甲状腺炎中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ蛋白的表达及临床意义马东林，朴颖实，毛美玲，曹丁方，刘红刚摘要：目的 通过分析ＢＲＡＦＶ６００Ｅ蛋白在甲状腺乳头状癌（ｐａｐｉｌｌａｒｙｔｈｙｒｏｉｄｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＰＴＣ）合并桥本甲状腺炎（Ｈａｓｈｉｍｏｔｏ’ｓｔｈｙｒｏｉｄｉｔｉｓ，ＨＴ）中的表达情况，探讨其表达的临床病理意义。
方法 选取２０１７年１月～２０１９年７月间行手术治疗且行中央淋巴结清扫的４６５例经典型ＰＴＣ为研究对象，将其分为ＰＴＣ合并ＨＴ组（１３９／４６５）和单纯ＰＴＣ组（３２６／４６５），用免疫组化ＥｎＶｉ ｓｉｏｎ法检测两组中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ蛋白表达情况，并对检测结果及临床病理特征进行统计学分析。
结果 ＰＴＣ合并ＨＴ组中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ蛋白的阳性率（５９ ７１％）低于单纯ＰＴＣ组（６９ ９４％），差异有统计学意义（Ｐ＝０ ０３２）；ＰＴＣ合并ＨＴ组中ＢＲＡＦＶ６００Ｅ蛋白阴性组患者发病年龄＜５５岁的比例更高（９２ ８６％）；与单纯ＰＴＣ组相比，ＰＴＣ合并ＨＴ组女性（８８ ４９％）患病率明显高于男性（６７ ７９％），差异有统计学意义（Ｐ＜０ ００１）；ＰＴＣ中ＨＴ或ＢＲＡＦＶ６００Ｅ蛋白表达与肿瘤大小、肿瘤多发、中央区淋巴结转移均无关（Ｐ＞０ ０５）。
结论 ＰＴＣ合并ＨＴ患者ＢＲＡＦＶ６００Ｅ蛋白的阳性率较低。
ＰＴＣ中ＨＴ或ＢＲＡＦＶ６００Ｅ蛋白表达与肿瘤大小、肿瘤多发、中央区淋巴结转移无关。
关键词：甲状腺乳头状癌；桥本甲状腺炎；ＢＲＡＦＶ６００Ｅ蛋白中图分类号：Ｒ７３６ １ 文献标志码：Ａ 文章编号：１００１－７３９９（２０２０）０６－０６７７－０５ｄｏｉ：１０．１３３１５／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｃｅｐ．２０２０．０６．０１０接受日期：２０２０－０４－２１基金项目：北京市医管局扬帆计划（ＺＹＬＸ２０１８１４）作者单位：首都医科大学附属北京同仁医院病理科／头颈部分子病理诊断北京市重点实验室，北京 １００７３０作者简介：马东林，女，硕士，技师。
