第十二章 缓(控)释制剂

第十二章缓释与控释制剂★一、定义:1、缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的一类制剂。

2、控释制剂：系指药物在预定时间内，以预定速度恒定释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

广义上包括靶向制剂、透皮制剂等。

★二、缓控释制剂的特点：1、减少给药次数，提高病人的顺应性，方便应用；2、使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用；3、可减少用药剂量。

★三、缓释、控释原理的方法：（一）溶出原理：控制溶出的方法：1、制成溶解度小的盐或酯:青霉素的普鲁卡因盐、丙酸睾丸素2、与高分子化合物生成难溶性盐：N—甲基阿托品鞣酸盐、鱼精蛋白锌胰岛素3、控制粒子大小：超慢性胰岛素4、将药物包埋于溶蚀性骨架中:以脂肪、蜡类为缓释骨架，以脂肪、蜡类为骨架材料，药物以溶解或混悬形式分散5、将药物包藏于亲水性胶体中：（1）亲水凝胶骨架片：在体液中逐渐吸水膨胀，药物逐渐扩散到表面而溶解于体液中（2）骨架材料：MC、HPMC、PVP、Carbomer、PVA、羟丙基淀粉、海藻酸钠等（二）扩散原理：★控制扩散的方法：包衣、微囊化、制成不溶性骨架片、增加粘度以减少扩散速度、制成植入剂、制成药物树脂、制成乳剂1、通过包衣膜扩散（贮库型）：药物组成的芯即贮库，周围由聚合物膜包围，膜的性质决定药物从系统中的释放速度。

此种系统的优点为可以达到零级释放。

扩散过程可用Fick's第一定律来描述。

2、通过骨架扩散（骨架型）：骨架型是药物均匀分散在聚合物骨架中，药物在外层溶液中溶解，然后扩散出骨架，使固体药物不断溶出。

此种骨架片中药物释放是通过骨架中许多弯弯曲曲的孔道扩散进行的，该过程符合Higuchi方程。

（三）利用溶蚀作用（Erosion）：溶蚀是溶出限速和扩散限速相结合的过程，其释放特性用数学方法描述可能是很复杂的，一般用可溶蚀的厚块（slabs）、圆筒和球形的模型来描述其释放机制。

（四）利用渗透作用（Osmosis）：利用渗透压原理制备的控释制剂，能恒速释放药物。

第十二章缓释、控释制剂第一节概述一、基本概念1.缓释制剂：系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂。

一般应在规定的释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，缓释制剂中药物的释放主要是一级速度过程。

2.控释制剂：系指药物能在设定的时间内自动以设定速度释放药物的制剂。

一般在规定的介质中，按要求恒速或接近恒速释放药物。

控释制剂中药物的释放主要是零级速度过程。

3.缓释、控释制剂的特点（1）减少服药次数，使用方便，提高患者服药的顺应性（2）使血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象，降低毒副作用。

（3）减少用药总剂量，可用最小剂量达到最大药效。

二、缓释、控释制剂的处方设计（一）影响口服缓释、控释制剂设计的因素1.药物的理化因素（1）剂量大小：口服单剂量在0.5～1.0g对缓释制剂仍适用，治疗指数窄的药物设计成缓释制剂应注意剂量与毒副作用。

（2）pKa、解离度和水溶性：非解离型、脂溶性大的药物易通过脂质生物膜，应注意消化道pH对药物释放的影响。

溶解度＜0.01mg/ml，本身具有缓释作用。

设计缓释制剂时药物溶解度＜0.1mg/ml不适宜。

（3）药物的油、水分配系数：药物的油、水分配系数大的，在机体内滞留时间长。

油、水分配系数小时，不易透过脂质膜，故油、水分配系数应适中。

（4）稳定性：不稳定药物制成固体制剂较好2.生物因素（1）生物半衰期：24h＜t1/2＜1h不宜制成缓释制剂，t1/2＞24h的药物本身就具有缓释作用。

（2）吸收：吸收的半衰期应控制3～4h的药物，否则不利于吸收。

（3）代谢：吸收前有代谢的药物，不适宜制成缓释制剂，如要制成缓释制剂，需加入代谢的抑制剂。

（二）缓释、控释制剂的设计1.药物选择（1）t1/2=2～8h适宜；12h＜t1/2＜1h，不适宜制成该类制剂。

（2）剂量很大、药效很激烈、溶解吸收很差、剂量需精密调节的药物不宜制成缓释、控释制剂。

2.设计要求（1）生物利用度：缓控制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80～120%（2）峰谷浓度比：稳定时，峰、谷浓度应小于或等于普通制剂。

第十二章缓(控)释制剂题库3-0-8问题：[单选,A型题]控释小丸或膜控型片剂的包衣中加入PEG的目的是A.A、助悬剂B.B、增塑剂C.C、成膜剂D.D、乳化剂E.E、致孔剂问题：[单选,A型题]测定缓、控释制剂释放度时，至少应测定几个取样点A.A、1个B.B、2个C.C、3个D.D、4个E.E、5个问题：[单选,A型题]测定缓、控释制剂释放度时，第一个取样点控制释放量在多少以下A.A、5%B.B、10%C.C、20%D.D、30%E.E、50%/ 法甲联赛问题：[单选,A型题]数学模型为MtM∞=Kt代表A.A、零级释药方程B.B、一级释药方程C.C、二级释药方程D.D、Higuchi释药方程E.E、Weibull分布函数问题：[单选,A型题]哪种缓控释制剂可采用熔融技术制粒后压片A.A、渗透泵型片B.B、亲水凝胶骨架片C.C、溶蚀性骨架片D.D、不溶性骨架片E.E、膜控片问题：[单选,A型题]哪种属于骨架型缓控释制剂A.A、渗透泵型片B.B、胃内滞留片C.C、生物粘附片D.D、溶蚀性骨架片E.E、微孔膜包衣片问题：[单选,A型题]哪种属于膜控型缓控释制剂A.A、渗透泵型片B.B、胃内滞留片C.C、生物粘附片D.D、溶蚀性骨架片E.E、微孔膜包衣片问题：[配伍题,B型题]可用于亲水性凝胶骨架片的材料为可用于溶蚀性骨架片的材料为可用于不溶性骨架片的材料为可用于膜控片的致孔剂A.A、单棕榈酸甘油脂B.B、聚乙二醇6000C.C、甲基纤维素D.D、甘油E.E、乙基纤维素。

第十二章缓释、控释制剂一、A1、主要在胃、小肠吸收的药物，若在大肠也有一定吸收，则可考虑将制成的口服缓、控释制剂的服用间隔设计为A、6hB、12hC、24hD、36hE、48h2、口服缓控释制剂的特点不包括A、可减少给药次数B、可提高患者的服药顺应性C、可避免或减少血药浓度的峰谷现象D、有利于降低肝首过效应E、有利于降低药物的不良反应3、关于缓、控释制剂，叙述错误的为A、缓、控释制剂的相对生物利用度应为普通制剂的80％～120％B、缓、控释制剂的生物利用度应高于普通制剂C、缓、控释制剂的峰谷浓度比应小于或等于普通制剂D、半衰期短、治疗指数窄的药物可制成12h口服服用一次的缓、控释制剂E、缓、控释制剂中起缓释作用的辅料包括阻滞剂、骨架材料和增黏剂4、关于缓释、控制制剂，叙述正确的为A、生物半衰期很短的药物（小于1h），为了减少给药次数，最好作成缓、控释制剂B、青霉素制成的普鲁卡因盐的溶解度比青霉素钾的溶解度小，疗效比青霉素钾的疗效显著延长C、缓释制剂可克服普通制剂给药产生的峰谷现象，提供零级释药D、所有药物都可以采用适当的手段制备成缓、控释制剂E、用脂肪、蜡类等物质可制成不溶性骨架片5、设计缓、控释制剂对药物溶解度的要求一般为A、大于0.01mg／mlB、大于0.1mg／mlC、大于1.0mg／mlD、大于10mg／mlE、无要求6、最适合制备缓、控释制剂的药物半衰期为A、<1hB、2～8hC、15hD、24hE、48h7、控制颗粒的大小，其缓控释制剂释药所利用的原理是A、扩散原理B、溶出原理C、渗透泵原理D、溶蚀与扩散相结合原理E、离子交换作用原理8、下列制备缓、控释制剂的工艺中，基于降低溶出速度而设计的是A、制成包衣小丸或包衣片剂B、制成微囊C、与高分子化合物生成难溶性盐或酯D、制成不溶性骨架片E、制成亲水凝胶骨架片9、利用扩散原理达到缓(控)释作用的方法是A、制成溶解度小的盐或酯B、与高分子化合物生成难溶性盐C、包衣D、控制粒子大小E、将药物包藏于溶蚀性骨架中10、不是缓、控释制剂释药原理的为A、溶出原理B、扩散原理C、渗透压原理D、离子交换作用E、毛细管作用11、制备缓控释制剂时常用的亲水凝胶骨架材料是A、大豆磷脂B、乙基纤维素C、无毒聚氯乙烯D、羟丙基甲基纤维素E、单硬脂酸甘油酯12、测定缓、控释制剂的体外释放度时，至少应测A、1个取样点B、2个取样点C、3个取样点D、4个取样点E、5个取样点13、控释小丸或膜控释片剂的包衣液中加入PEG的目的是A、助悬剂B、增塑剂C、成膜剂D、乳化剂E、致孔剂14、渗透泵型控释制剂的组成不包括A、推动剂B、黏合剂C、崩解剂D、半透膜材料E、渗透压活性物质15、关于体内外相关性的叙述，错误的是A、体外释放曲线与体内吸收曲线上对应的各个时间点分别相关，是点对点相关B、点对点相关是最高水平的相关关系C、某个时间点的释放量与药动学参数之间的单点相关只能说明体内外有部分相关D、单点相关是最高水平的相关关系E、体内体外相关时能通过体外释放曲线预测体内情况16、渗透泵型片剂控释的机理是A、减少溶出B、减慢扩散C、片外渗透压大于片内，将片内药物压出D、片内渗透压大于片外，将片内药物压出E、片剂外面包控释膜，使药物恒速流出17、缓、控释制剂生物利用度研究对象选择例数为A、6～9例B、8～12例C、12～16例D、18～24例E、24～30例18、下列关于骨架片的叙述中，哪一条是错误的A、药物从骨架片中的释放速度比普通片剂慢B、不溶性骨架片中要求药物的溶解度较小C、骨架片一般有三种类型D、亲水凝胶骨架片中药物的释放比较完全E、骨架片应进行释放度检查，不进行崩解时限检查19、下列哪一个是亲水凝胶骨架片的材料A、硅橡胶B、聚氯乙烯C、脂肪D、海藻酸钠E、硬脂酸钠二、B1、A.Pluronic F68B.硅橡胶C.聚维酮D.无毒聚氯乙烯E.十二烷基硫酸钠<1> 、制备静脉注射用乳剂A、B、D、E、<2> 、制备植入剂A、B、C、D、E、2、A.醋酸纤维素B.乙醇C.聚氧乙烯(PEO)D.氯化钠E.1.5％CMC-Na溶液<1> 、渗透泵型控释制剂常用的半透膜材料A、B、C、D、E、<2> 、渗透泵型控释制剂的促渗聚合物A、B、C、D、E、<3> 、渗透泵型控释制剂的具有高渗透压的渗透促进剂A、B、C、D、E、3、A溶蚀性骨架材料B.亲水凝胶型骨架材料C.不溶性骨架材料D.渗透泵型控释片的半透膜材料E.常用的植入剂材料<1> 、羟丙甲纤维素A、B、C、D、<2> 、硬脂酸A、B、C、D、E、<3> 、聚乙烯A、B、C、D、E、4、A.Ⅱ号、Ⅲ号丙烯酸树脂B.羟丙甲纤维素C.硅橡胶D.离子交换树脂E.鞣酸<1> 、肠溶包衣材料A、B、C、D、E、<2> 、亲水凝胶骨架材料A、B、C、D、E、<3> 、不溶性骨架材料A、B、C、D、E、5、A.醋酸纤维素B.氯化钠C.聚氧乙烯(相对分子质量20万～500万)D.硝苯地平E.聚乙二醇<1> 、渗透泵片处方中的渗透压活性物质是B、C、D、E、<2> 、双层渗透泵片处方中的推动剂是A、B、C、D、E、6、A.不溶性骨架片B.亲水凝胶骨架片C.溶蚀性骨架片D.渗透泵片E.膜控释小丸<1> 、用脂肪或蜡类物质为基质制成的片剂A、B、C、D、E、<2> 、用无毒聚氯乙烯或硅橡胶为骨架制成的片剂A、B、C、D、E、<3> 、用海藻酸钠为骨架制成的片剂A、B、C、D、E、7、A.不溶性骨架片B.亲水凝胶骨架片C.溶蚀性骨架片D.渗透泵片E.膜控释小丸<1> 、用羟丙甲纤维素为骨架制成的片剂A、B、D、E、<2> 、用渗透活性物质等为片芯，用醋酸纤维素包衣的片剂，片面上用激光打孔A、B、C、D、E、<3> 、挤出滚圆法制得小丸，再在小丸上包衣A、B、C、D、E、三、X1、下面哪些是影响口服缓释、控释制剂设计的因素A、生物半衰期B、分配系数C、剂量大小D、药物的吸收E、药物的稳定性2、下列哪些是缓释制剂A、骨架片B、分散片C、胃漂浮片D、泡腾片E、膜控释小片3、关于缓、控释制剂错误的叙述为A、缓释制剂可克服普通制剂给药产生的峰谷现象，提供零级或近零级释药B、所有药物都可以采用适当的手段制备成缓、控释制剂C、为使某些注射剂如胰岛素、肾上腺素等在体内缓慢释放，可用明胶溶液增加黏度D、对于水溶性的药物，可制备成W／O型乳剂，延缓释药E、经皮吸收制剂不属于缓、控释制剂，因为它起局部作用4、影响口服缓、控释制剂设计的因素是A、剂量B、生物半衰期C、稳定性D、密度E、分配系数5、影响口服缓、控释制剂设计的生物因素是A、生物半衰期B、代谢C、吸收D、分配系数E、相对分子质量大小6、不影响口服缓、控释制剂设计的药物理化因素是A、剂量B、熔点C、pKa、解离度和水溶性D、密度E、分配系数7、影响口服缓、控释制剂设计的药物理化因素是A、稳定性B、相对分子质量大小C、pKa、解离度和水溶性D、分配系数E、晶型8、哪些药物不宜制成缓、控释制剂A、生物半衰期很短的药物B、生物半衰期很长的药物C、溶解度小，吸收无规律的药物D、一次剂量很大的药物E、药效强烈的药物9、缓控释制剂的特点为A、减少给药次数，提高病人的服药顺从性B、易于调整剂量C、药物的释放速度为一级或接近一级D、血药浓度平稳，避免或减少峰谷现象E、血药浓度降低，有利于降低药物的毒副作用10、利用扩散原理制备缓(控)释制剂的工艺有A、包衣B、制成不溶性骨架片C、制成亲水性凝胶骨架片D、微囊化E、制成溶蚀性骨架片11、关于渗透泵型控释制剂，正确的叙述为A、渗透泵型片剂与包衣片很相似，只是在包衣片剂的一端用激光开一细孔，药物由细孔流出B、渗透泵型片剂的释药速度与pH无关，在胃内与肠内的释药速度相等C、半渗透膜的厚度、孔径、孔隙率、片芯的处方、释药小孔的大小是制备渗透泵的关键D、渗透泵型片剂以零级释药E、渗透泵型片剂的片芯的吸水速度决定于膜的渗透性能和片芯的渗透压12、以减少扩散速度为主要原理的缓、控释制剂的制备工艺有A、控制粒子的大小B、与高分子化合物制成难溶性盐C、制成包衣小丸或片剂D、增加黏度以减少扩散速度E、制成乳剂13、以减少溶出速度为主要原理的缓、控释制剂的制备工艺有A、制成溶解度小的酯或盐B、控制粒子的大小C、制成微囊D、将药物包藏于溶蚀性骨架中E、将药物包藏于亲水性高分子材料中14、以减少扩散速度为主要原理的缓、控释制剂的制备工艺有A、制成溶解度小的酯或盐B、与高分子化合物制成难溶性盐C、溶剂化D、制成不溶性骨架片E、水不溶性材料包衣的制剂15、骨架型缓、控释制剂包括A、骨架片B、泡腾片C、生物黏附片D、骨架型小丸E、微孔膜包衣片答案部分一、A1、【正确答案】C【答案解析】本题考查口服缓释、控释制剂的处方设计。

下列属于控制溶出为原理的缓控释制剂的方法
A、制成溶解度小的盐
B、控制粒子大小
C、制成微囊
D、制成不溶性骨架片
E、制成乳剂
不是影响口服缓释、控释制剂设计的药物理化因素是
A、剂量
B、熔点
C、pKa、解离度和水溶性
D、密度
E、分配系数
影响口服缓控释制剂的设计的理化因素
A、稳定性
B、剂量大小
C、油水分配系数
D、生物半衰期
E、pKa、解离度
以延缓溶出速率为原理的缓、控释制剂
A、零级释药方程
B、一级释药方程
C、二级释药方程
D、Higuchi释药方程
E、Weibull分布函数
以控制扩散速率为原理的缓、控释制剂
A、助悬剂
B、增塑剂
C、成膜剂
D、乳化剂
E、致孔剂
亲水性凝胶骨架片的材料
A、缓释制剂系指在用药后能在较长时间内持续释放药物以达到延长药效目的的制剂
B、控释制剂系指药物能在设定的时间内自动地以设定的速度释放的制剂
C、口服缓(控)释制剂，药物在规定溶剂中，按要求缓慢地非恒速释放药物
D、对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数
E、使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。

1第12章缓控释制剂第一节概述1.基本定义：1）缓释制剂（sustained-release preparations )系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。

（在规定的溶出介质中，按要求缓慢非恒速释放药物-ChP2015，释放先快后慢）2）控释制剂（controlled-release preparations）系指药物在预定时间内，以预定速度（或接近恒速）释放，使血浓长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。

Others ：extended-release,slow-release,prolonged-release,timed-release 等1.基本定义：3）迟释制剂（Delayed Release Preparations)迟释制剂系指在给药后不立即释放药物的制剂，包括肠溶制剂、结肠定位制剂和脉冲制剂等。

4）肠溶制剂（Enteric Preparations）肠溶制剂系指在规定的酸性介质中不释放或几乎不释放药物，而在要求的时间内，于pH6.8磷酸盐缓冲液中大部分或全部释放药物的制剂。

最低有效血浓最低中毒浓度普通制剂Ｔ（h ）C缓释制剂控释制剂治疗窗 2. 特点优点：◆Safe：有效血浓平稳，避免峰谷现象，降低毒副作用；◆Effect：降低高剂量药物同时释放对胃肠道刺激，提高生物利用度，减少给药总剂量；◆Convenience：延长给药间隔（12～24h），减少服药频率，从而提高病人服药依从性（Compliance）。

缺点：剂量调节灵活性差，处方成本较高，制造过程复杂，大生产易出现质量问题（特别是膜控型）。

国内部分上市品种：◆尼莫地平、硝苯地平、尼群地平、非洛地平等◆双氯灭痛、萘普生、盐酸曲马多、吗啡等◆硝酸甘油、可乐定、单硝酸异山梨醇酯等◆盐酸噻氯匹啶、阿司匹林等◆东莨菪碱（贴剂）、十八甲基炔诺酮（植入剂）等另有些品种正处于研究阶段（液体型、注射型等）第二节缓控释制剂的设计影响因素理化因素1）剂量（0.5～1.0g）2）pKa、解离度、溶解度（一般应>0.01mg/ml）◆弱酸弱碱型药物在胃肠道吸收存在差异（分子型易吸收，离子型难吸收）◆一般：溶解度愈小，溶出、吸收愈慢，起效愈慢，疗效愈差（生物利用度愈低）影响因素理化因素3）分配系数→1（较佳）分配系数过高：脂溶性太大，药物能与脂质膜产生强结合力而不能进入血液循环中；分配系数过小：透过膜较困难，从而造成其生物利用度较差。