肺癌预后研究进展
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肺癌的生物标志物及预后研究肺癌是一种威胁人类健康的恶性肿瘤疾病。
每年世界范围内有数百万人死于肺癌,然而,肺癌的发病机理仍然不十分清楚。
因此,寻找更好的生物学标志物和预后指标是肺癌诊断和治疗的重要目标之一。
生物标志物是指可以在生物样本(例如血液、尿液、组织样本)中测量的特定分子,以反映生物过程的指标。
在肺癌中,早期检测和预后研究的生物标志物是令人关注的领域。
许多生物标志物已被广泛研究并被证实与肺癌发生和发展的不同阶段有关。
EGFR一种已知的重要的分子标志物是表皮生长因子受体(EGFR)。
EGFR是一种位于细胞膜上的受体酪氨酸激酶,在肺癌中被广泛研究。
EGFR的激活会促进癌细胞的增殖和生长,并且在恶性程度较高的肺癌中,EGFR的异常表达率较高。
PRSS8另一种重要的标志物是蛋白酶8(PRSS8),它是一种在肺癌中表达较高的成分。
PRSS8是一种蛋白酶,在肺癌中活化后可以促进癌细胞的侵袭和转移。
因此,PRSS8可以被认为是预后性标志物。
miRNA除了蛋白质和受体,一些研究人员开始研究更小的分子,例如microRNA (miRNA)。
miRNA是一种短链非编码RNA分子,可以在基因表达中发挥调节作用。
已经发现与肺癌有关的多种miRNA,并且发现它们可能在肺癌的发生和发展中扮演着重要角色。
预后因素除了生物标志物,预后因素也是肺癌诊断和治疗中的关键因素之一。
已经发现,许多因素可以影响肺癌患者的生存率,例如患者的年龄、性别、肿瘤大小和恶性程度、病理类型、肿瘤分期和淋巴结转移等。
因此,早期检测和识别高危患者的预后因素是肺癌预后研究的重要目标之一。
研究肺癌生物标志物和预后因素的研究是一个新的,正在快速发展的领域。
一些最新的技术,例如蛋白组学、基因组学和转录组学等,已经被应用于生物标志物和预后因素的研究中。
回顾一些最近的研究,一项在2018年发表的文章发现,多种与癌细胞相关的miRNA组合可以用于肺癌早期检测和预后研究。
据世界卫生组织最新统计数据[1],肺癌年新发病例数超过210万,致死人数年超过180万人。
《中国肿瘤学年报》[2]2019年发布的信息表明,预计至2020年,我国肺癌的发病人数将突破80万,肺癌致死人数将接近70万。
虽然肺癌的治疗相较其它恶性肿瘤具有更多样化的选择,尤其是靶向治疗和免疫治疗等治疗手段的革新,使肺癌的生存期不断得以突破,但是因为很多患者确诊时已处于中晚期,错失手术良机,所以肺癌的总体预后依然很差[3]。
miRNA是一类由18-22个核苷酸构成的非编码短链RNA,虽然其并不直接参与基因编码功能但是人体内60%以上基因表达都受到miRNA的调控。
miRNA调控基因表达的机制在于其可以和靶基因的信使RNA(mRNA)的3’非编码区域(UTR)结合,抑制mRNA的翻译或者直接促进mRNA的降解,从而在转录后水平发挥基因沉默的效应[4]。
miRNA的基因调控作用贯穿人体细胞从分裂到分化到恶变和凋亡等一系列过程,参与胚胎发育,个体生长,肿瘤形成和肿瘤消亡全过程。
已证实一些特异的miRNA对于肺癌的发生、发展和转移等过程起着关键性的作用[5]。
近年来,不少研究均发现血清miRNA的表达水平和肺癌的诊断和预后解读密切相关,甚至有望单独或者联合现有标志物作为肺癌诊断和预后判断的新方法,而肺癌的早期诊断对于提高患者的生存期具有重要意义[6],本文就血清miRNA用于肺癌诊断及预后判断的最新进展进行综述。
1血清miRNA的生物学与检测学研究现状1.1血清miRNA的生物学来源既往研究[7]认为循环miRNA尤其是血浆miRNA源于癌细胞在凋亡或者坏死之后细胞结构瓦解胞浆及胞核内的分子释放入血,或者经过巨噬细胞吞噬消化后残余的分子游离于血液之中,均属于被动释放入血的一种。
部分研究[8]表明,血清中释放的游离miRNA分子可能是细胞的一种主动分泌行为所致:剪切成熟的miRNA可在胞浆内被亚细胞结构用脂质(包括类脂质)或者脂蛋白包裹,然后主动耗能分泌至细胞外并进入血液。
2024细胞焦亡与非小细胞肺癌转移相关性的研究进展(全文)摘要随着非小细胞肺癌发病率及病亡率的增加,如何延缓疾病的进展并延长患者的生存期成为现在研究的重点和难点。
转移是肿瘤发展过程中不可避免的环节,并显著影响患者的中位生存期。
因此,预测转移的发生并进行预防性治疗是改善非小细胞肺癌患者预后的重要途径。
有研究者关注到,细胞焦亡是一种可同时在正常组织与肿瘤细胞中表达的程序性细胞死亡方式,并在不同的肿瘤类型中表现出截然不同的生物学作用。
本文概述了细胞焦亡的不同激活途径和应用价值,重点总结了细胞焦亡在非小细胞肺癌转移中发挥的双重作用,结合非小细胞肺癌脑转移的研究内容进行分析,认为细胞焦亡可能参与肿瘤的定向转移,以期为细胞焦亡与非小细胞肺癌转移之间的相关性研究提供新的思路。
关键词:癌, 非小细胞肺; 肿瘤转移, 研究; 细胞焦亡在我国人群中,肺癌在所有恶性肿瘤中发病率位居第一位。
根据病理学分类,其可分为小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC) 和非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC),其中约85%为NSCLC。
肿瘤细胞的转移是指通过侵犯周围组织、血液、淋巴管等途径扩散至其他器官,并构建新的生存环境继续生长的行为,恶性肿瘤的转移是治疗效果不佳及预后不良的主要原因。
一些文献报道,细胞焦亡可能影响肿瘤细胞的发生发展,并有成为预后标志物及治疗靶点的潜力。
笔者通过概述细胞焦亡的激活途径、特征及其与NSCLC转移之间的研究进展,为提前预测及干预NSCLC的转移、评估预后及临床治疗提供新的启示。
细胞焦亡是一种程序性细胞死亡方式(programmed cell death, PCD),常见的细胞程序性死亡包括细胞凋亡、自噬、铁死亡等,其主要作用为维持体内的稳态平衡。
细胞焦亡是一种炎症性PCD,主要过程为炎症小体激活天冬氨酸蛋白水解酶Caspase) 家族中的Caspase-1,或通过脂多糖(lipopolysaccharide, LPS) 激活Caspase-4/5/11,Caspase家族活化后裂解Gasdermin家族蛋白,后者在细胞膜上形成孔洞,最终细胞不断涨大导致细胞膜破碎后释放细胞内容物,激活炎症反应。
非小细胞肺癌中EMT的发生机制及预后价值的研究进展曹勤琛;赵路军;王平【摘要】上皮细胞-间叶细胞转化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)不仅在胚胎的发育过程中起着十分重要的作用,还参与非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的转移过程。
近期的研究发现,发生EMT的细胞不仅出现了形态的改变,还出现了相关表型的改变。
既往有关EMT发生机制的研究多数是针对其他肿瘤的,因此很有必要研究NSCLC中是否有类似发生机制。
随着研究的进展,EMT相关的基础研究逐渐被用于预测NSCLC的预后。
本文将对NSCLC中EMT的发生机制及其临床应用的研究进展进行探讨。
%Epithelial to mesenchymal transition (EMT) has an important role in the developmentof embryo, as well as that in the metastasis of non-small cell lung cancer (NSCLC). Recent researches have demonstrated that both morpho-logical and phenotypic conversions emerge in cells undergoing EMT. As most of relevant studies were on other cancers, it is es-sential to uncover whetherit is the similar mechanisms accounting for EMT in NSCLC. With the progress of the studies, EMT-related basic researches are gradually applied to predicting the prognosis of NSCLC. hTe aim of this article was to discuss the mechanisms related to EMT emerging in NSCLC.【期刊名称】《中国肺癌杂志》【年(卷),期】2014(000)007【总页数】6页(P569-574)【关键词】肺肿瘤;上皮细胞-间叶细胞转化;机制;预后【作者】曹勤琛;赵路军;王平【作者单位】300060天津,天津医科大学肿瘤医院放疗科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室;300060天津,天津医科大学肿瘤医院放疗科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室;300060天津,天津医科大学肿瘤医院放疗科,国家肿瘤临床医学研究中心,天津市“肿瘤防治”重点实验室【正文语种】中文肺癌在男性的肿瘤相关性死亡中占首位,在女性的肿瘤相关性死亡中占第二位,目前已成为世界范围内肿瘤相关性死亡的主要原因之一[1]。
肺癌淋巴细胞浸润与预后的研究进展张闯;江龙委【摘要】机体免疫系统在肺癌的发生和发展过程中起着重要作用,肺癌中淋巴细胞浸润反映的不仅是机体的一种免疫监视,还可对预后判断提供帮助.分析肺癌中浸润性淋巴细胞及其不同亚群与预后的关系,可以更好地理解机体抗肿瘤免疫的机制.这种理解有助于通过增强对预后有利的因素和抑制对预后不利的因素两方面来干预肿瘤生长.%The immune system plays a pivotal role during the development and progress of lung cancer. Lymphocytes infiltration of lung cancer not only reflects the hody's immunological surveillance, hut also provides help with prognosis judgement. The analysis of the relationship between tumor-infiltrating lymphocytes ( TIL ) and subsets of lung cancer can lead to a better understanding of organism's antitumor immune mechanisms, which will facilitate to intervene tumor growth by means of enhancing favorable factors and inhibiting unfavorable factors for prognosis.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2013(019)004【总页数】4页(P637-640)【关键词】肺癌;免疫监视;肿瘤浸润性淋巴细胞;预后【作者】张闯;江龙委【作者单位】中国人民解放军第81医院肿瘤生物治疗中心,南京,210002;中国人民解放军第81医院肿瘤生物治疗中心,南京,210002【正文语种】中文【中图分类】R392.1;R392.3肺癌约占所有癌症死亡的23%,是男性癌症死亡的首要病因,女性仅次于乳腺癌[1]。
肺癌预后研究进展秦晓松,田应选(西安交通大学医学院,陕西西安710061)[关键词]肺癌;预后;遗传[中图分类号]R734.2 [文献标识码]B [文章编号]1671 5098(2006)18 3310 02目前肺癌已成为癌症死亡的主要原因,在许多地区其发病率、死亡率都有不断上升的趋势。
在肺癌患者中80%是非小细胞肺癌(NSCL C)。
加强预后因素研究对于实施治疗计划尤为重要。
影响肺癌预后的因素很多,传统的T N M分期在肺癌的预后和分期中起到很大作用,但也有较大局限。
我们已清楚地发现,肿瘤的大小(直径<3.0cm和>3.0cm)与生存时间有明显的关系,但在直径< 3.0cm的肿瘤中是否也存在这种关系,目前尚无定论。
一般来说,肿瘤越小,越有可能为早期病变,越有可能获得治愈,但是,病变在1cm的肿瘤也会出现转移,因此单从某一个方面考虑肿瘤的预后是不完备的,不能代表所有的肿瘤患者。
这就要求从多个方面结合患者的具体情况综合考虑。
本文就目前临床研究较为成熟的几个方面对于肺癌预后分析做一简要综述。
1 一般预后因素通常肺癌在中老年人中较为常见,但是现在40岁以下年龄的肺癌也日见增多。
有作者对60岁以上和40岁以下肺癌患者进行比较研究,发现与60岁以上年龄组比较,40岁以下年龄组肺癌患者肺腺癌明显多,小细胞肺癌多,这组患者从出现症状至确诊约间隔5个月,尚不清楚为什么40岁以下肺癌患者误诊率高,可能是年轻人虽然有时持续出现肺部症状或有不正常的胸部X线表现,但也常想不到癌症的存在,因此延误治疗[1]。
日本学者加藤治文等对女性肺癌特性进行研究,与男性相比,女性腺癌比例高为其特征。
统计资料表明,在研究的所有女性病例的中位生存时间为15.7个月,5a生存率为23.60%,而所有男性病例的中位生存时间和5a生存率则分别为12.1个月和22.1个月,两者差异有显著性。
由此,女性肺癌预后可能较男性会更差一些。
有研究发现体重也会影响患者预后。
流行病学进行的体重指数(体重/身高)与肺癌关系的预测研究发现体重指数与肺癌发生率之间有明显负相关关系,这种关系不受年龄、吸烟、社会地位、健康状况、重要症状、慢性咳嗽和胸部X线发现等因素影响,对这些因素进行调查后,肺癌发生的相对危险度按体重指数的四分位差由最高到最低进行排列,分别为1.0;1.4;1.5;1.8(P< 0.01)。
这项研究表明,男性越消瘦,越易于发生肺癌。
其具体原因还有待进一步深入研究[2]。
2 基因突变检测DN A微卫星(M IS)、单核苷酸多态性(SN Ps)与肺癌预后遗传不稳定性是指异常高的遗传变异率,在肿瘤中已确定的有两种类型:一种是核苷酸水平的错配修复基因突变导致的M IS不稳定性,另一种则是染色体水平的异常改变,即染色体不稳定性(L OH)。
有证据表明肺癌中多位点突变的发生率<5%,而更多存在的是现象,其染色体组型多为伴有多种结构变异的非整倍体。
有学者等曾就非整倍体和患者预后之间的关系作了一次分析,结论是几乎所有肿瘤细胞为二倍体的患者,1a~4a的死亡风险均明显减少,而非整倍体患者生存时间则明显缩短。
BurkeL,K等[4]亦发现染色体17的多体性(3体性或更多体性)现象在分化差的肺癌中表现更突出,对分析肺癌预后有一定价值。
总体看来,非整倍体可作为肺癌不良预后的危险因子之一。
另一个基因突变点是脆性组氨酸三联体基因(frag ilehis tidinet riad,F HIT)。
FIT H是Ohta 等[1]发现和拟定的抑癌基因,位于3p14.2上。
M a rchett i 等[5]对一组35例吸烟与非吸烟腺癌患者中P53基因、k ras 基因的状态及FH IT基因的L OH情况进行研究时,发现非吸烟组中P53突变及FH IT位点L OH发生率为20%,两者高度相关(P<0.01)。
吸烟组中FH IT位点L OH率较非吸烟组显著增高(P=0.006),而P53突变率无显著变化,且两者无相关性。
由此可以看出,在非吸烟肺癌患者中P53基因点突变可能与FH IT基因缺失有关,但当存在有另一个致癌物直接作用于FH IT基因时,直接作用占主导因素使在嗜烟患者肺癌中FH IT基因L O H率显著增高,削减了FH IT基因是抑癌作用。
因此在吸烟高危人群中FH IT基因突变可以做为预后不良标志之一。
修复基因是体内碱基切除和单链断裂修复的重要组成部分,虽然基因SN Ps的生物学功能尚未完全阐明,但他们均位于蛋白质重要的结构域内,对参与碱基切除和单链断裂修复的修复基因这两个位点单核苷酸多态与肺癌易患性进行分析,结果发现修复基因多态性与肺癌的风险增加相关[6]。
另外,由于存在着SN Ps,不同个体对于铂类药物化疗后疗效反映较差,提示该类型患者预后不容乐观。
3 血清蛋白质抗原及循环肿瘤细胞肿瘤在生长转移过程中会释放一些代谢产物进入血液,检测血液中肿瘤相关物质是最常用的诊断方法,同样,血液中某些物质的出现对于肿瘤预后有较大价值[7]。
肺癌患者血清角质蛋白 19是一类重要的肿瘤标志物,在肺癌的早期诊断中有较大价值,有学者研究发现在鳞癌和腺癌的阳性率分别为52.16%和62.18%,腺癌患者的阳性率显著高于鳞癌患者及小细胞肺癌患者,同时发现, 期患者角质蛋白 19的阳性率高于期患者,提示角质蛋白 19阳性率随疾病进展而升高,其表达水平与肿瘤分期有关。
另外有研究检测了30例肺癌患者手术前后外周血角质蛋白 19的水平,手术后两者水平均有显著性下降,提示其水平可能与肿瘤负荷相关。
并对术后肺癌患者随访2a,结果显示,术前角质蛋白 19阳性患者的复发或转移,死亡率均高于术前阴性患者,而出现复发或转移的病例均为术后角质蛋白 19仍为阳性的患者,提示这些患者术前已有肿瘤微转移,因此预后差[8]。
另外检测血清肿瘤细胞可以作为预后的直接指标。
Peck[9]等报告肺癌患者循环血癌细胞数量与患者肿瘤负荷正相关,随肺癌的期别上升。
通过对NSCL C转移进行系列研究,发现对N SCL C的临床及分子水平参数综合分析,可以在众多因素中选择。
通常认为血清中出现肿瘤细胞是转移的最直接证据,同期观察外周血肿瘤细胞阳性患者,其化疗后2a生存率显著低于阴性组。
说明该组患者转移早而且较难达到化疗效果。
4 细胞因子通过对肺癌相关性细胞因子网络体系的研究发现肺癌患者的免疫功能对于肺癌发展和预后具有很好提示作用。
肿瘤通过各种途径逃避机体免疫机制的清除患者的免疫状态直接和患者的生存和带病状态有关[10]。
与肿瘤相关的细胞因子大约有如下几类。
首先研究较多的是肿瘤坏死因子(T N F)。
T N F能直接抑制和杀伤肿瘤细胞,是迄今为止所发现的直接杀伤肿瘤作用最强的一种生物活性因子[11]。
其中T N F 由活化的巨噬细胞产生,其他激活的免疫细胞亦分泌T N F 因子,参与免疫调节和抗肿瘤反应。
它能够直接抑制和杀伤肿瘤细胞,破坏肿瘤血供,也可通过宿主的免疫系统,增强LA K,N K细胞活性等从而增强机体的抗肿瘤免疫能力。
有文献报道,肺癌患者血清中T NF 含量增高,癌肿块组织中T N F 比癌旁组织中含量增高。
患者血清T N F 因子水平与CD4/CD8值正相关,T N F 可以作为预示免疫状态的辅助指标,对于预后具有指示作用[12]。
肿瘤生长因子 pt(T G F PI)为另一种重要免疫抑制性细胞因子,参与原发性和获得性免疫细胞的增殖、活化和分化。
可通过促进IL 10过度产生和抑制T H1应答,使体内T H1 T H2平衡向T H2转化,其诱发的功能性抑制可能与影响细胞活化、生长的表面受体的表达有关。
肺癌时T G F常高表达且在小细胞癌中表现更为明显[13]。
血清铁蛋白,M iiman等研究发现血清铁蛋白既与患者肺癌行为状态(PS)相关(R=0.57,P=0.01),又与远期存活相关,血清铁蛋白正常的患者比血清铁蛋白降低的患者存活时间长。
在未治疗的恶性疾病患者中,证明有贫血、低血清铁和低转铁蛋白。
总之,肺癌的预后研究是一个相当复杂而且棘手的问题。
临床和患者均相当关心,同样,也是临床治疗最后所期望的问题。
误诊肿瘤的后果是可怕的,但对于肿瘤治疗预期同样影响患者和医生的态度。
因此加强对于预后因素的研究,精确判断是一个慎重而且有价值的课题。
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