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临床随机对照试验的研究现状临床试验是指所有在人体上进行的研究。
临床试验特别是临床随机对照试验（randomized controlled trials，RCT）被认为是评估临床干预措施效果的最佳研究，是循证医学的I级证据。
临床试验属于“高级”研究，要经历病例报告研究、病例系列研究，病例对照或者队列研究等阶段。
近年来受到越来越多国内外专业人士的关注。
本文现就RCT的国内外研究现状综述如下。
1国际RCT研究现状1.1国际RCT概况国际RCT研究数目呈上升趋势，仅2006年，Pubmed收录的临床试验报告就达616篇[1]。
质量较高的RCT能为干预措施的有效性提供最有力的证据，但如果临床试验存在方法学的不足，结果就会产生偏倚，出现假阳性结果[2-3]，这样的结果会直接误导单个患者的治疗，间接误导国家公共卫生决策的制定。
研究发现，国际临床试验报告常常缺乏完整性，不描述具体随机方法，不描述终点指标，不报告样本量的计算方法等[4]。
例如2006年，PubMed收录的临床试验报告中，只有34%的报告描述了具体分组方法，但是相对于2000年的21%有所提高[1，5]。
1.2临床试验要求透明化将临床试验相关的基本信息信息（研究者、研究单位、研究目的、干预措施）以及重要信息（试验过程情况、实验结果）等公之于众，使其信息透明化，不仅是对受试者的尊重，更是对公众的负责。
另外，也方便其他研究者查找，避免研究的重复。
因此，实施临床试验透明化是医学研究者的伦理义务和责任[6]。
2008年6月，世界医学协会修订了《赫尔辛基宣言》，正式提到了临床试验要注册和报告应规范化，使临床试验透明化成为了国际公约[7]。
1.3国际临床试验注册中心发展一种新药或干预措施的临床试验注册（Clinical trial registration，CTR），是指在临床试验的起始阶段，将试验相关的重要信息在公开的临床试验注册机构进行登记，其目的是向公众、卫生从业人员、研究者以及赞助者提供可靠的信息，使临床试验的实施透明化[8]。
阿托伐他汀仿制药与原研药的有效性和安全性系统评价作者：吕淑贤梁笑笑杨蕊李晓李妍韩毅黄欣来源：《中国药房》2022年第03期中图分类号 R972+.6 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2022）03-0358-08DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.03.17摘要目的系统评价阿托伐他汀仿制药与原研药的有效性和安全性，为临床用药选择提供最新的循证参考。
方法计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase、中国知网、维普网、万方数据库，收集阿托伐他汀仿制药与原研药的干预性研究和观察性研究，检索时限均为数据库建库起至2021年4月。
对符合纳入标准的研究进行资料提取后，采用Cochrane风险偏倚评估工具5.1.0对干预性研究进行质量评价，采用纽卡斯尔-渥太华量表（NOS）对观察性研究进行质量评价;运用RevMan 5.4统计软件进行Meta分析，同时进行描述性分析。
结果共纳入24项研究，其中21项为随机对照试验（RCT）、3项为回顾性队列研究（RCS），合计20 001例患者。
RCT的Meta分析结果显示，仿制药降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）程度[MD=-0.05，95%CI（-0.12，0.02），P=0.16]、升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）程度[MD=-0.00，95%CI（-0.02，0.01），P=0.52]与原研药比较差异无统计学意义，降低总胆固醇（TC）程度[MD=-0.11，95%CI（-0.17，-0.06），P0.05）方面的差异无统计学意义。
亚组分析结果显示，北京嘉林药业生产的仿制药（简称“嘉林仿制药”）降低TC、TG的程度小于原研药，差异有统计学意义，其他指标及其他厂家仿制药组各指标与原研药组比较差异均无统计学意义;与原研药相比，嘉林仿制药20 mg/d组降低TC、TG的程度小于原研药，随访12、24周时降低TC的程度和随访24周时降低TG的程度小于原研药，差异有统计学意义，其余指标差异均无统计学意义。
case-control study名词解释
病例对照研究（case-control study）是一种观察性研究设计，用于探索疾病或健康状况与一个或多个潜在因素之间的关系。
这种研究方法通过比较患有特定疾病的个体（病例）与未患该疾病的个体（对照）来评估暴露于某种因素与疾病之间的关联。
在病例对照研究中，研究者首先选择一组已经患有感兴趣疾病的个体作为病例组，然后选择一组没有该疾病的个体作为对照组。
接下来，研究者回顾性地收集两组个体关于过去暴露于潜在风险因素的信息。
通过比较病例组和对照组的暴露历史，研究者可以估计特定暴露因素与疾病之间的关联强度。
病例对照研究的关键特点包括：
1. 回顾性：数据收集通常是回顾性的，即在选定病例和对照后，研究者会询问他们过去的暴露情况。
2. 匹配：为了控制混杂因素，有时研究者会选择与病例在某些关键特征（如年龄、性别）上相似的对照。
3. 比率：研究结果通常以比值比（odds ratio, OR）的形式表示，这是一种衡量暴露与疾病之间关联强度的指标。
4. 效率：与队列研究相比，病例对照研究通常成本较低，时间较短，适用于罕见疾病的研究。
病例对照研究的局限性包括回忆偏倚（由于参与者对过去暴露的记忆可能不准确）、选择偏倚（如果病例和对照的选择不是随机的）以及无法确定因果关系（只能提供关联证据）。
病例对照研究是流行病学研究中的一种重要工具，它帮助科学家们发现了许多疾病的风险因素，从而为公共卫生干预提供了依据。
•论著• Original Article •引用本文：郭佃强，张帆，仝桂平，等.严重活动期早产儿视网膜病变患儿氧疗情况及相关疾病分析.中华眼视光学与视觉科学杂志，2020, 22(10): 769-774. DOI: 10.3760/cm ! 15909-20200414-00149.严重活动期早产儿视网膜病变患儿氧疗情况及相关疾病分析郭佃强张帆仝桂平段翌单若冰作者单位：青岛市妇女儿童医院眼科266034通信作者：郭佃强（ORCID:〇〇〇〇-〇〇〇3-1349-8015), Em aihgdqeye@摘要目的：分析处于严重活动期的早产儿视网膜病变（ROP)患儿氧疗情况和所患疾病的相关性。
方法：病例对照研究。
收集2017年11月至2019年10月在青岛市妇女儿童医院新生儿医学中心出生的早产儿，在生后4〜6周或矫正胎龄32周开始对其进行眼底检查以及氧疗情况的记录，根据是否发病以及发病的严重程度分为轻症组和重症组。
2组间发病情况比较采用/检验，组间计量资料的比较采用啦验或Mann-W hitneU检验。
结果：共纳人符合研究条件的早产儿464例，其中眼底正常或轻度活动期ROP的轻症组426例（91.8%),严重活动期ROP的重症组38例（8.2%)。
在337例接受氧疗的早产儿中，重症组的氧疗时间明显长于轻症组，差异有统计学意义（Z=-7.074, P<0.001 );吸氧浓度的比较，2组差异无统计学意义；将吸氧方式按照单种与多种方式进行比较，2组差异无统计学意义，但是重症组机械通气的使用更为频繁，差异有统计学意义（Z=4.114, P=0.043)。
对所有早产儿所患疾病进行分析，发现重症组发生新生儿呼吸窘迫综合征（NRDS)、新生儿支气管肺发育不良（NBPD)的概率更多，差异有统计学意义（/=14.515, P<0.001;/=4.601, P=0.032)。
多因素回归分析发现，氧疗时间是影响严重活动期ROP的独立危险因素(/=18.127, P<0.001 )。
ACMG遗传变异分类标准与指南1. 术语在描述孟德尔疾病相关的基因变异时，建议使用如下五级术语：①致病性，②可能致病性，③意义不明确，④可能良性，⑤良性建议所有致病性(包括可能致病)的结论需要注明疾病及相应的遗传模式(如c.1521_1523delCTT (p.Phe508del)，致病性，囊性纤维化，常染色体隐性遗传)。
2. 命名基因变异命名依据人类基因组变异协会（the Human GenomeVariation Society, HGVS (https:///mutnomen)制定的命名规则，可利用工具提供正确的HGVS命名来描述变异(http://mutalyzer.nl)。
参考序列应该是完整的，并来源于具有版本号的美国生物技术信息参考序列数据库(/Refseq/)或LRG数据库()。
基因组坐标应根据标准基因组版本(如hg19)或覆盖整个基因(包括5'和3'非翻译区以及启动子)的基因组参考序列来界定。
当描述编码变异时，应该在报告中使用和提供每个基因的一个参考转录本。
该转录本应该是最长的已知转录本或者是最具临床相关性的转录本。
协会支持的参考转录本通常可以通过LRG数据库()、CDS共识数据库(https:///CCDS/CcdsBrowse.cgi)、人类基因突变数据库()、ClinVar (/clinvar)或特异基因座数据库来确定。
3. 文献及数据库使用当临床实验室需要对某一变异进行分类并出具报告时，可在已有的数据库及发表的文献中寻找到有价值的参考信息。
数据库主要包括两大类：（1）人群数据库，适用于获取某变异在大规模人群中发生频率的相关信息；（2）疾病数据库，主要包含病患中发现的变异以及对其致病性的评估。
4. 生物信息学计算预测程序可以辅助解读序列变异工具主要分为两类：一类可以预测错义改变是否会毁坏其所产生的蛋白质的功能或结构；另一种可以预测是否影响剪接。
在序列解读中，不同软件工具组合的预测结果被视为单一证据而不是相互独立的证据，软件分析结果只是预测，他们在序列变异解读中的应该慎用，不建议仅使用这些预测结果作为唯一证据来源去做临床判断。
病例对照研究集团标准化小组：[VVOPPT-JOPP28-JPPTL98-LOPPNN]第五章病例对照研究一、教学大纲要求掌握病例对照研究的基本原理和方法；选择病例和选择对照的基本原则和注意事项；病例对照研究的类型；匹配与匹配过头的概念。
熟悉决定样本大小的条件和方法；资料的分析方法；OR值及其可信区间的计算；分层分析的方法；暴露者归因分值与人群归因分值。
了解病例对照研究容易发生的偏倚有哪些；病例对照研究的主要优缺点。
二、教学大纲精要（一）病例对照研究的基本原理和方法1．病例对照研究（case-control study, case reference study,）是分析流行病学最基本、最重要的研究类型之一。
病例对照研究的基本原理是以现在确诊的患有某特定疾病的病人作为病例，以不患有该病但具有可比性的个体作为对照，通过询问，实验室检查或复查病史，搜集既往各种可能的危险因素的暴露史，测量并比较病例组与对照组中各因素的暴露比例，经统计学检验，若两组差别有意义，则可认为因素与疾病之间存在着统计学上的关联。
在评估了各种偏倚对研究结果的影响之后，再借助病因推断技术，推断出某个或某些暴露因素是疾病的危险因素，而达到探索和检验疾病病因假说的目的。
这是一种回顾性从果查因的研究方法，是在疾病发生之后去追溯假定的病因因素。
2．病例对照研究的四大要素是：人群、对照、病例和暴露。
在病例对照研究中明确产生病例的人群，和从这一人群中正确地挑选对照，并正确地收集暴露资料是病例对照研究的精髓。
3．研究的病例并无必要代表某种疾病的全部病例，也不需要有一个某疾病的病人的随机样本。
一个病例除了代表他自己之外，不必代表任何人，关键是如何选择对照。
对照必须代表产生这些病例的人群，即代表那些潜在的病例。
也就是说，如果他患了该病的话，他就有可能被诊断，而且被包括在研究的病例中。
因此，一方面对照不必代表所有未患研究疾病的病人，同样也不必代表所有所谓总体人群；另一方面，病例也不必代表患有该种疾病的全部病人，也不可能做到这一点。
因此在进行病例对照研究时，可以限制病人仅为男性或女性，仅为老年或青年，仅为严重病例或轻微病例，仅为某地病例等等。
4．选择病例的另一个原则是，只要该病例符合病例的定义，就应当收入病例组，而不应受其暴露状态的影响，否则将产生选择偏倚。
5．一般情况下选择新发病例比现患病例好，因为新发病例在回忆暴露及暴露与疾病的时序关系时更明确，但是新诊断疾病后带给病人的情绪冲击和精神打击可能会影响资料回忆的质量。
如果疾病的病程与暴露没有联系，即新发病例与现患病例中暴露分布没有差别，也可用现患病例；在研究先天畸形和某些非致死性慢性疾病，如肥胖、糖尿病等也用现患病例。
采用死亡病例省时省钱，很快可以提供研究线索。
6．正确地选择对照是病例对照研究成败的关键。
对照与总体人群或全部非患病人群，在暴露的分布和其它主要混杂因素的分布上，可能有很大的差别，但与产生病例的人群则相似。
病例的来源决定了对照的来源。
病例与对照之间的可比性比代表性更重要。
因此，武断地认为医院对照没有人群对照好，或配偶作为对照比医院对照更优越等看法是肤浅的。
7．资料质量的可比性与病例和对照成员之间的可比性一样重要。
因此要注意两组收集资料时资料质量的可比性，以保证研究的真实性。
8．对照所还患疾病不应与研究的暴露因素有关，就是说在暴露的各个类别或暴露的各个水平上，对照疾病的发病率都一样。
研究的病例是新诊断的病例，则对照病人不应是慢性病患者。
9．病例对照研究的基本分析方法，就是比较病例组和对照组暴露的比例，计算暴露的优势比，用以估计患病的优势比，在发病率低的情况下估计相对危险度。
（二）巢式病例对照研究有的书中将巢式病例对照研究放在队列研究中讲，因为巢式病例对照研究的研究对象（病例组和对照组）是在队列研究的基础上确定的。
但是其研究方法和分析方法仍与病例对照研究相同。
该研究设计尤其适合于研究因素包括有复杂的化学或生化分析的前瞻性研究。
在研究开始时，一方面收集暴露及可能的混杂因素的资料，一方面进行各种生物样本的分析，以备进行病例对照研究分析之用。
三、典型试题分析（1）某研究得出某因素与疾病的关系OR=1.1，95%可信区间为0.7～1.5，这意味着A．总体OR值95%的可能是错误的 B．总体OR值在0.7～1.5之间的机会为95%C．总体OR值说明该因素与疾病无关，而95%区间说明有联系D．存在偏倚的可能性为95% E． OR值正负联系均存在答案：[B]【评析】本题考试要点：OR的可信区间OR=1.1是一个点估计值，而95%可信区间既是一个区间估计，也是一个统计学的显着性估计。
如果区间估计大，则说明变异大。
如果可信区间不包括1，则在α=0.05水平上是有意义的。
否则，该OR值没有显着意义。
（2）假定夫妻不和睦的男外科大夫有较高的手术事故发生率，如用病例对照研究来检验此假设，合适的对照为A．未出事故的男外科大夫 B．不是外科大夫的男性 C．夫妻和睦的男外科大夫D．夫妻和睦的不是外科大夫的男性 E．未出事故的外科大夫之妻答案：[A]【评析】本题考试要点：病例对照研究的对照选择选择对照时应当注意对照与病例的可比性，所以应当选择男外科大夫；而研究的是事故发生率，所以应当选择未出事故的作为对照；夫妻不和是研究的因素，要比较的是出事故的外科大夫与未出事故的外科大夫两组之间夫妻不和的情况有无差别。
四、习题（一）单项选择题（1）如果用询问的方法调查饮酒与中风的关系，最可能发生A．饮酒者少报饮酒量B．中度或大量饮酒者少报饮酒量C．少量饮酒者多报饮酒量D．少量饮酒者不报饮酒E．不饮酒者谎报饮酒（2）一项病例对照研究数据如下（表5-1），其OR值为A．3.21 B. 2.33 C. 2.19 D. 0.5 E. 1.6（3）一项病例对照研究，500名病例中有暴露史者400例，而500名对照中有暴露史者100例，有暴露史者的发病率A． 80% B． 40% C． 20% D． 100% E．无法计算(4) 一项吸烟与肺癌关系的病例对照研究结果显示：χ2=12.36，P<0.05，OR=3.3，正确的结论为A．病例组肺癌的患病率明显大于对照组B．病例组发生肺癌的可能性明显大于对照组C．对照组发生肺癌的可能性明显大于病例组D．对照组肺癌的患病率明显小于病例组E．不吸烟者发生肺癌的可能性明显小于吸烟者(5) 在匹配病例对照研究中，为了增加研究的效率常用1:M匹配，但M的取值一般不超过A． 2 B． 3 C． 4 D． 5 E． 6(6) 在500名病例与500名对照的配对病例对照研究中，有400名病例和100名对照有暴露史，OR值应为A． 18 B． 16 C． 20 D． 10 E．无法计算(7) 吸烟者肺癌死亡率=0.96‰，不吸烟者=0.07‰，一般人群=0.56‰，人群中吸烟率为55%，则完全由吸烟引起的肺癌死亡率占吸烟者肺癌死亡率的比重是多少A．13.7% B．0.89‰ C．92.7% D．87.5% E．0.49‰(8) 一项雌激素与子宫内膜癌关系的配对病例对照研究，共63对。
病例组与对照组两组均有雌激素暴露史者27对，两组均无暴露史者4对，暴露组有暴露史而对照组无暴露史者29对，其余为对照组有暴露而病例组无暴露者。
OR为A．10.67 B．9.67 C．2.24 D．1.24 E．4.47(9) 在设计配对的病例对照研究时，确定配对条件的主要原则是：A．对所研究疾病有影响的项目均应列为配对条件B．对所研究疾病有较大直接影响的项目均应列为配对条件C．对所研究疾病有较大直接影响但并非研究的项目应列为配对条件D．对所研究疾病有较大影响的项目不应列为配对条件E．以上均不对（10）Herbst医师关于阴道腺癌病因研究的结果：A．证实雌激素是阴道腺癌的病因B．证实雌激素是阴道腺癌的病因之一C．证实雌激素是阴道腺癌的病因之外，尚存在其它病因因素D．提示己烯雌酚可能是阴道腺癌的病因线索E．证实己烯雌酚可能是阴道腺癌的诱发因素（二）多项选择题（11）病例对照研究之所以需要设立对照组，是因为：A．某些研究因素在两组可比B．设立比较组,没有比较就没有鉴别C．设立对照增大了样本，可达到统计学要求D.借助于具有可比性的对照中的暴露，正确评估病例中的暴露，判断两组暴露有否差别E. 比较两组中的发病比例, 以判断暴露与疾病之间的关联.（12）病例对照研究中常见的偏倚有：A．选择性偏倚 B．信息偏倚 C．错误分类偏倚 D. 混杂偏倚 E．回忆偏倚（13）病例对照研究在研究病因时主要缺点有：A．回忆偏倚大 B．难以得到符合要求的对照 C．统计处理复杂D．时间顺序有时不清 E．一次智能研究有限的几个因素（三）名词解释(14 ) 匹配过头 (over-matching) (15) 分析性研究 (analytical study ) (16) 比值比 (odds ratio)（17）以医院为基础的病例对照研究（hospital-based case control study）（18）以社区为基础的病例对照研究（community-based case control study）（四）论述题(19) 请考虑一个病例对照研究,目的在于探讨饮用咖啡是否引起膀恍癌。
1）对照应就下述哪些变量与病例进行配比：年龄、性别、饮用咖啡浓度、咖啡加糖和吸烟,请说出你的理由。
2）如果进行调查,要询问近期咖啡应用情况吗3）你会对温习每个病例的病理报告感到厌倦吗4) 如果应用医院病例做对照,应当避免具有何种特殊疾病的病人（20）为了确定口服避孕药的应用是否对心肌梗死的发生有影响，在已婚护士中做了一项病例对照研究。
将159名心肌梗死住院病例与3180名对照进行比较。
结果是21名病例和273名对照使用过口服避孕药。
请计算口服避孕药的相对危险度，并回答应考虑哪些潜在的混杂因素（21）计划进行一项病例对照研究以调查饮酒与心肌梗死的关系。
病例选自某医院的心脏科。
对照的选择有两个方案：一是由事故所致外伤病人组成，他们均为该院急症患者；二是由医院管辖区人群的一个代表性样本组成。
请问：1) 哪个对照组将产生较大的相对危险度2) 对这类调查，选择对照组应当注意什么3) 提出一个适宜的对照组。
（22）在一项病例对照研究中，调查了病例和对照有关饮食，吸烟和饮酒习惯的情况。
这些因素被怀疑在该病发病中有重要作用。
病例为某特定人群中一年内出现的该病全部病例，若对照从该年内出现的其他严重疾患的病人中而不是该特定人群的健康者中选择，其优点和缺点是什么（23）为了研究吸烟和户外工作（日晒）对唇癌发生的影响，对50～69岁唇癌病人和作为对照的皮肤癌病人进行了比较，结果如下：1) 该研究设计是什么类型2) 请就对照组的选择讨论。
