上皮间充质转化在上皮性卵巢肿瘤侵袭和转移中的作用

EMT与肿瘤发表时间：2013-02-19T16:02:19.797Z 来源：《医药前沿》2012年第30期供稿作者：陶菲罗招阳[导读] 上皮介质转化(EMT)是指上皮细胞在形态学上发生的向简质细胞或成纤维细胞表型的转变并获得了迁移的能力，它的发生是多基因、多阶段、多步骤的复杂过程。

陶菲罗招阳（南华大学医学院肿瘤研究所/肿瘤细胞与分子病理学湖南省高校重点实验室湖南衡阳 421001）【摘要】上皮介质转化(EMT)是指上皮细胞在形态学上发生的向简质细胞或成纤维细胞表型的转变并获得了迁移的能力，它的发生是多基因、多阶段、多步骤的复杂过程。

它使在特殊部位产生的上皮细胞从上皮组织分离出来并迁移到其他的位置，是正常发育，伤口愈合以及恶性上皮肿瘤发生的基础。

上皮间质转化出现在各种生理和病理的情况下，它在胚胎的发生与器官发育、肿瘤形成、转移以及纤维化过程中均有表达。

本文综述了近年来EMT与肿瘤的研究进展。

【关键词】上皮间质转换肿瘤肿瘤侵袭转移【中图分类号】R73【文献标识码】A【文章编号】2095-1752（2012）30-0111-02Epithelial-mesenchymal transition and cancerTAO Fei, LUO Zhaoyang(Cancer Research Institute of Medical College, University of Southern China, University Key Laboratory of cancer cellular and molecular pathology in Hunan province, Hengyang, Hunan 421001)【Abstract】The epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a complex process with multi-genes, multi-steps and m-ults-stages, where cells undergo a developmental switch from Epithelial phenotype to mesenchymal phenotype and again more Ability of migration. EMT is a fundamental process governing Morphogenes in multcellular organisma. This process is also reactivated in a variety of diseases including fibrosis and carcinoma. This review involves EMT and cancer research progress in recent year.【Keywords】EMT ;tumor; tumor invasion and metastasis上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition, EMT）是多细胞生物的胚胎在发生过程中的基础过程，一般在胚胎发育的早期多见，也会存在于多种慢性疾病如肾纤维化的发病及肿瘤的发展过程中，它所描述的上皮细胞不仅经历了短暂结构的改变，同时细胞的表型也发生了改变，在此过程中，上皮细胞间的黏附结构、细胞骨架和极性都已被改变，从而使上皮细胞的变性、迁移和运动能力都增强，其抗凋亡的能力也有所增强[1]。

上皮间充质转化相关蛋白标记物在妇科肿瘤中的作用机制研究作者：付晓丽来源：《中国实用医药》2020年第15期【关键词】卵巢癌;宫颈癌;子宫内膜癌;上皮间充质转化DOI：10.14163/ki.11-5547/r.2020.15.088妇科肿瘤对女性健康造成很大威胁，任何生长在女性生殖器官的肿瘤都可以统称为妇科肿瘤。

妇科肿瘤共有5种类型的高发性肿瘤，根据它们在女性生殖系统中的发生位置加以命名，分别为卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、阴道癌和外阴癌。

1 妇科肿瘤卵巢癌为起源于卵巢的似癌性生长，并且90%以上的卵巢癌被归类为上皮性卵巢癌。

卵巢癌的多数典型症状包括：腹胀、腹部或骨盆疼痛以及进食困难，可能具有泌尿系统症状。

在妇女中，癌症相关性死亡的最主要和普遍病因为卵巢癌，并且导致比其他妇科肿瘤更多的妇女死亡。

卵巢癌发病率随着年龄增加更具有普遍性。

宫颈癌为起源并生长在宫颈细胞上的恶性赘生物。

宫颈癌的早期阶段通常不具有症状，同时局部程度较为严重的疾病可导致症状如阴道异常性出血、骨盆疼痛、食欲缺乏、体重下降、疲劳、背部疼痛和腿部疼痛，腿肿胀、骨折和性交困难。

宫颈癌位于乳腺癌之后为第二普遍性癌症，选择性应用子宫切除术、子宫颈切除术和放射治疗通常被用于治疗宫颈癌[1]。

另一项比较普遍的妇科肿瘤为子宫内膜癌，其也被称作为子宫癌。

它为起源于子宫内组织的最普遍妇科肿瘤类型。

子宫内膜癌最普遍的症状即为异常性子宫出血。

在全球范围内子宫内膜癌是第六大恶性肿瘤疾病，在发达国家为第四大恶性肿瘤疾病。

阴道癌（由阴道内的组织形成）和外阴癌（在外阴中、女性的外部生殖器官）通常比较少见。

每10万名妇女中的阴道癌发病率据统计为2～7例病例，外阴癌为每10万例妇女中0.6～1.0例病例。

临床对阴道癌和外阴癌的研究相比于前3种妇科肿瘤而言较少。

2 妇科肿瘤中的上皮间充质转化相关蛋白标记物2. 1 E-钙粘着糖蛋白（E-cadherin）细胞与细胞间粘附的表达降低， E-钙粘着糖蛋白为EMT的起始或最初性因素，并与几种肿瘤的发生具有比较密切的关系，其中包括妇科肿瘤。

肿瘤微环境与上皮-间质转化的机制周向向;刘来奎【摘要】上皮-间质转化是恶性肿瘤浸润和转移的重要机制,而此过程的诸多环节均受肿瘤微环境的影响.因此,研究肿瘤微环境和上皮-间质转化的机制,建立相应的阻断途径,不仅对肿瘤的临床诊断和治疗方案的选择以及预后评估具有重要的意义,而且有可能为其设计新的抗浸润和转移治疗奠定理论和实验基础.下面就上皮-间质转化和肿瘤微环境及其两者间的关系作一综述.【期刊名称】《国际口腔医学杂志》【年(卷),期】2010(037)001【总页数】3页(P45-47)【关键词】肿瘤;微环境;上皮-间质转化【作者】周向向;刘来奎【作者单位】南京医科大学口腔医学研究所;南京医科大学附属口腔医学院口腔基础教研室,江苏,南京210029【正文语种】中文【中图分类】Q256近年来，上皮—间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）和肿瘤微环境在恶性肿瘤的浸润和转移中的作用备受关注，因此下面就EMT和肿瘤微环境及其两者间的关系作一综述。

EMT是指在胚胎发育和组织器官的改建或创伤愈合时，上皮与其周围间质的相互作用过程中逐渐获得间质细胞特性。

表现为上皮钙黏着蛋白（epithelium-cadherin，E-cd）和细胞角蛋白的丢失，成纤维细胞特异性蛋白-1、纤连蛋白、波形蛋白等表达的增强；细胞失去极性，黏附能力下降，运动能力增强，沿细胞外基质发生远距离迁移，最终完成组织器官的改建或创伤愈合。

肿瘤浸润区的非增殖肿瘤细胞具有较强的侵袭能力，此特性与间质样细胞或干细胞的相似[1]。

浸润区肿瘤细胞可能发生了去分化，在自身表型特征丢失的同时获得了间质样表型并在基质中浸润和转移。

此过程与胚胎发育时组织器官形成阶段发生的EMT过程类似。

因此，EMT可能在恶性肿瘤的浸润和转移过程中发挥关键作用[2]。

肿瘤微环境是指在肿瘤细胞周围区域中与其相互作用的非肿瘤细胞和基质[3-4]。

上皮间充质转化和干细胞特性的调控和分化途径近年来，研究人员发现，许多肿瘤细胞具有干细胞特性，这意味着它们可以通过干细胞的自我更新和不限制性分化能力来维持肿瘤的生长。

而干细胞特性的来源之一就是上皮间充质转化（EMT）。

EMT是一种正常生理过程，它是胚胎发育和器官形成的一个必要环节。

它是指上皮细胞通过解离连接蛋白而变为具有间质特性的细胞，并且获得了侵袭性和转移性。

这种过程中，细胞表型的改变和细胞内信号通路的调控为细胞赋予了干细胞的特性。

EMT在肿瘤的发生和发展中也起到了很重要的作用。

在肿瘤中，上皮细胞通过EMT转化成了间充质细胞，从而获得了类似干细胞的特性，如自我更新、不限制性分化和细胞表型可塑性等。

这种转化使得肿瘤细胞能够幸存于恶劣的环境中，并且可以从原发肿瘤转移到其他部位，导致转移性肿瘤的形成。

EMT的调控机制非常复杂，包含许多信号通路和分子作用。

下面我们分别介绍一些主要的调控机制。

1.转录调控在EMT过程中，一些转录因子扮演着非常重要的角色。

例如Snail、Slug、Twist和ZEB等蛋白质都是EMT启动的核心转录因子。

它们通过抑制上皮细胞标志物，如E-细胞间质、细胞黏附分子和基底膜蛋白等，加速胚胎发育和肿瘤进程中的EMT。

2.miRNA调控miRNA也能够调控EMT过程，具体来说，它们可以干扰EMT 转录因子的表达。

例如，miR-200家族在胚胎发育和转移性肿瘤中起着抑制EMT的作用。

这是因为miR-200家族可以降低ZEB1/2和Twist的表达，从而保持上皮细胞的韧性。

3.蛋白质分解和胞外基质重构除了转录因子和miRNA外，EMT还涉及到蛋白质降解和胞外基质重构。

例如，在EMT过程中，钙离子连接蛋白N-cadherin的表达水平显著上调，而E-细胞间质的表达则相应下调。

这一转变可以通过由于其具有的细胞黏附分子的特性而增加肿瘤细胞间的连接力，促进肿瘤细胞的侵袭性和转移性。

4.激素调控激素也能够调控EMT过程。

上皮-间质细胞转化的分子机制及其在肿瘤转移中的作用上皮细胞间质转化(epithelial-mesenchymal transition，EMT)是具有极性的上皮细胞转换成为具有移行能力的间质细胞并获得侵袭和迁移能力的过程，它存在于人体多个生理和病理过程中。

上皮-间质转化(EMT)在恶性肿瘤的侵袭转移过程中起着关键的作用，研究EMT的始发因素及其下游通路在肿瘤生长、侵袭、转移中的作用，阻断这一机制的发生发展，对恶性肿瘤的侵袭转移前的早期诊断、早期治疗有着非常重要的意义。

标签：上皮-间质转化(EMT)；肿瘤侵袭；肿瘤转移；分子机制EMT在医学中是一类生理组织变化状况，其一般是上皮细胞在特殊的情况下发生向间质细胞转化的形式，这种转化最大的特点在于失去上皮细胞表型、获得间质细胞特性等。

从医学发展历史看，对于EMT的研究发现最早在发育生物学中，研究人员通过细胞实验总结出了相关的结论。

经过长期实验发现，EMT 对恶性肿瘤侵袭、转移、变化的影响较大，针对这一点，本文主要研究了EMT 的发生机制以及其在肿瘤侵袭转移中的相关影响。

1EMT的概念在生物学研究工作深入开展的同时，人们对于各种生物学理念的认识更加充分。

1982年，Garry Greenburg［1］和Hay等［2］通过体外细胞实验获得了巨大的收获，发现晶状体上皮细胞在胶原凝胶中产生成伪足而出现出间质细胞的状态，EMT概念由此被提出来。

若上皮细胞产生EMT之后，形态上由立方形上皮细胞则转化为梭形的间充质细胞的形态。

同时，还观察到上皮细胞标志物的表达下调或者缺失，包括：E-钙黏蛋白(E-Cad)、黏蛋白、角蛋白、桥粒斑蛋白等；间质细胞标记物的表达上调，包括：波形蛋白、N-钙黏蛋白、纤连蛋白、表达上调。

2EMT的形成及肿瘤转移导致EMT产生的因素是多个方面的，其包括：蛋白分子、转录调节因子、MicroRNA等方面的变化。

这些都会给患者的身体组织造成不利影响，容易使得肿瘤细胞被袭击而出现转移，由此增加了医生治疗的难度。

emt的生物学意义生物学中，EMT是Epithelial-Mesenchymal Transition（上皮-间充质转化）的缩写，指的是细胞从上皮细胞类型向间充质细胞类型的转变过程。

这一过程在胚胎发育、组织修复和肿瘤转移等生理和病理过程中起着重要作用。

EMT的生物学意义在于它可以使细胞获得移动、侵袭和转移的能力，从而参与到许多重要的生理和病理过程中。

EMT的发生涉及到一系列信号通路和调节因子的参与。

在正常的胚胎发育过程中，EMT是细胞定向运动和器官形成的关键步骤。

通过EMT，胚胎细胞可以脱离原始位置，并在体内迁移形成不同的组织和器官。

在组织修复过程中，EMT可以使上皮细胞转化为间充质细胞，从而参与到损伤处的修复和再生过程中。

而在肿瘤转移中，EMT则被认为是肿瘤细胞侵袭和转移的重要机制之一。

EMT的发生需要一系列信号通路的调控。

Wnt信号通路、TGF-β信号通路、Notch信号通路等都能够参与到EMT的调控中。

这些信号通路的激活可以促进转录因子的表达和活化，从而使上皮细胞逐渐失去上皮特征，获得间充质特征。

转录因子如Snail、Slug、Twist 等在EMT过程中起着重要的作用，它们能够直接或间接地抑制上皮细胞标志物的表达，同时促进间充质细胞标志物的表达。

EMT的生物学意义不仅体现在正常生理过程中，还在病理过程中具有重要作用。

研究表明，EMT与肿瘤的侵袭和转移密切相关。

肿瘤细胞通过EMT可以脱离原发肿瘤并入侵周围组织，进而进入血液或淋巴系统，远离原发灶转移到其他部位。

由于EMT使肿瘤细胞获得了干细胞样特征，这些转移的肿瘤细胞还能够重新分化为上皮细胞并形成转移灶。

因此，EMT被认为是肿瘤转移的关键步骤之一，也是肿瘤治疗中的重要靶点。

EMT作为细胞类型转变的重要过程，在胚胎发育、组织修复和肿瘤转移等生理和病理过程中具有重要生物学意义。

对于深入了解这一过程的调控机制，有助于我们更好地理解和治疗相关疾病。

上皮-间充质转变在肿瘤学中的研究进展国际肿瘤学杂志2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007,V ol34,No.2 上皮.间充质转变在肿瘤学中的研究进展孙涛综述孙保存审校【摘要】上皮.间充质转变(EMT)是胚胎细胞在发育过程中重要的生物学行为,这一现象在肿瘤的形成与演进中也扮演了重要角色.肿瘤细胞EMT的研究对深入揭示肿瘤细胞的侵袭,转移及去分化等生物学特性,信号转导机制及寻找抗肿瘤治疗靶点奠定了基础.【关键词】上皮细胞;间质干细胞;肿瘤;表型【中图分类号】R73-3【文献标识码】A【文章编号】1673—422X(2007)02-0081.04 Researchadvancementonepithelial?mesenchymaltransitioninoncologySUNTao.Depart mentofPa—thology,CancerHospital,TianfinMedicalUniversity,Tianfin300060,China 【Abstract】Epithelial-mesenchymaltransition(EMT)occursduringcriticalphasesofembryonicdevel- opmentinmanyanimalspecies.Italsoplayanimportantroleintumorformationandevolution .EMToftumorcellsrevealsthedepthofinvasion,metastasisanddedifferentiationbiologicalcharacteristics ,andsignaltrans-ductionmechanisms,laysthefoundationtofindanti-tumortherapeutictarget. 【Keywords】Epithelialcells;Mesenchymalstemcells;Neoplasms;Phenotype上皮-间充质转变(epithelial-mesenehymaltransi—tion,EMT)在多细胞动物发育早期的内胚层和原肠形成中起重要作用,神经嵴,心脏,骨骼肌系统,周围神经系统,颅面部都是胚胎细胞通过EMT作用形成的¨.EMT是指细胞由上皮表型向间充质表型的转变,在肿瘤生长,慢性炎症及纤维化等病理过程中也扮演着重要角色J.在肿瘤生长和演进过程中,肿瘤细胞本身会出现逆胚胎样转变,上皮来源性肿瘤细胞失去上皮表型而具备侵袭能力,更有甚者一些肿瘤细胞会表达间质细胞或间质来源细胞的表型,提示EMT现象可能广泛存在于肿瘤生长过程中,且为肿瘤治疗提供了新的思路J.1肿瘤生长中的EMT上皮来源的肿瘤细胞通过EMT过程失去彼此间的连接,获得间充质细胞的表型【4J,肿瘤细胞也在此基础上获得了侵袭和转移的能力,因此EMT被认为在肿瘤的生长和演进中起着重要作用¨.利用激光加压弹射技术分析肿瘤细胞及肿瘤间质细胞的遗传改变发现,肿瘤细胞和间质细胞往往存在相同的遗传改变,而不同细胞同时发生同种遗传改变的可能性极小_6J.Petersen等通过对乳腺癌的研究发现,肿基金项目:国家自然科学基金资助项目(30370554)作者单位:300060天津医科大学肿瘤医院病理科天津医科大学基础医学院病理教研室81-综述?瘤细胞和间质细胞存在x染色体不随机失活,提示肿瘤细胞和间质细胞可能起源相同,在某种微环境作用下一些肿瘤细胞通过EMT转化为间充质细胞或成纤维细胞.肉瘤样癌(旧称癌肉瘤,假肉瘤样癌,梭形细胞癌等)的组织中包含了癌和肉瘤的成分,而这些细胞群却起源于同一个上皮来源的祖先,暗示EMT可能在这种转化过程中起关键作用j.通过对细胞培养和转基因鼠肿瘤模型的研究表明,EMT与原癌基因Ras或受体酪氨酸激酶(RTK)诱发的信号级联,有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路及转化生长因子-p(TGF—B)信号激活有关J.EMT包括多种亚型的上皮细胞塑形性改变,它们可以被多种信号或因子所诱导,通过亚稳态或可逆的转变,增强或抑制某些关键基因的表达,从而实现细胞由上皮表型向间充质表型的转化'm川.发生EMT的恶性肿瘤细胞具备转移性或成纤维细胞表型,在此过程中上皮表型的肿瘤细胞失去E.钙黏蛋白(E—cadherin)等上皮细胞标志的表达,从而获得波形蛋白(vimentin)等间质细胞标志的表达,而这正与肿瘤的转移,浸润和演进密切相关J.2细胞上皮表型的缺失与间充质表型的获得细胞发生EMT的特征就是上皮表型基本消失,细胞变形失去彼此之间的连接,极性丧失,且迁移能力增强.此时细胞内的肌动蛋白微丝构成的细胞骨国际肿瘤学杂志2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007,V ol34,No.2 架应力纤维重新组合,甚至出现伪足.Ecadherin是上皮细胞的重要表型之一,其表达缺失被认为是EMT的重要标志lljJ.上皮细胞通过表达E-cadherin而实现细胞间连接,E-cadherin属于I型钙黏蛋白,在细胞间通过一些免疫球蛋白胞外区相连,而与胞内-catenin,B-catenin蛋白及细胞骨架相连接,实现细胞间的连接作用….正常细胞或转化E.cadherin的间充质细胞可以通过表达E-cadher-in而实现细胞间的连接或黏附.对于上皮细胞,早期的连接是通过E.cadhefin介导,后期时这些分子可以聚集成稳定的连接复合体形成桥粒¨J.利用E-cad. herin抗体处理上皮表型的肿瘤细胞,可以使之出现间充质样表型的转变….不表达E-cadherin的裸鼠移植瘤生长迅速,在肝癌,肺癌,乳腺癌,结肠癌及胰腺癌等多种肿瘤中,E.cadhefin与肿瘤分级和预后呈负相关¨J.E.cadherin的下调主要是通过转录抑制,启动子甲基化和基因突变途径实现¨.J,其中转录抑制作用主要是通过SNAI蛋白,Smad相互作用蛋白l(SIP1)及Twist蛋白实现,E-cadherin抑制物也是研究EMT机制的关键之一llJ.上皮表型细胞经过EMT过程获得间充质表型是由复杂的转录调控网络控制的,其中细胞的E—cad. herin,细胞角蛋白等上皮特征分子表达被抑制,而纤维连接蛋白(fibronection),vimentin及成纤维细胞特异性蛋白.1(FSP.1)等间充质特征分子则表达水平上调,最终实现EMT的过程¨.FSP1又称S100A4,是目前被认为较特异的成纤维细胞标志.当上皮细胞接受TGF.B等因素的刺激后向成纤维细胞转变时,FSP.1表达显着上调^1.J.由于EMT涉及复杂的信号网络,对间充质表型获得的详细过程目前尚不明了.3EMT诱导物SNAI,SIP1和TwistSNAIl蛋白是一种锌指DNA结合蛋白,发挥E- cadherin转录抑制作用.通过酵母单杂交系统发现其主要识别启动子区E-box并与之牢固结合,从而发挥转录抑制作用¨J.SANI1首先在果蝇中被发现,有控制果蝇原肠胚形成作用.SANI1下调果蝇shot.gun基因的转录,shotgun基因与E.cadherin基因的功能类似,表达于果蝇中胚层腹沟形成的内陷过程中. 在脊椎动物中,SANI1及同家族基因SANI2都与原肠和神经嵴的形成密切相关,SANI2主要存在于鸟类和两栖类动物中,而SANI1则在果蝇和鼠类中被发现. SANI1的失活会导致胚胎的发育停止在原肠胚阶段. 肿瘤细胞E-cadherin的下调也与SANI1有关,应用SANI1转染E-cadherin阳性细胞系,可出现EMT且肿瘤细胞出现间充质标记….临床病理研究表明, SNAIl表达于几乎所有的淋巴结转移的导管癌中,如乳腺导管癌,且与肿瘤分化的级别呈负相关.另一种E-cadhefin转录抑制蛋白SIP1,也是与E- box结合的锌指蛋白.SIP1与SNAIl的DNA结合区域重叠,在多种E.cadherin缺失的肿瘤细胞系中高表达.SNAIl和SIP1过表达时,会削弱肿瘤细胞间E-cadherin介导的黏附并增强肿瘤细胞的侵袭作用-.Y ang等发现Twist作为新的E.cadherin抑制物能诱导EMT的发生,在对侵袭性小叶乳腺癌研究中发现,抑制twist基因的表达能够减少体内肿瘤转移的潜在可能.另外,twist基因的异位表达可以促进EMT的发生,使肿瘤细胞具备间充质标记,增强了细胞侵袭能力,诱导E-cadherin下调.4TGF-B信号与EMTTGF-B对正常上皮细胞和肿瘤细胞生长早期具有抑制作用,但当肿瘤细胞对这种抑制作用出现抵抗时TGF-B反而会促进肿瘤细胞生长¨J.这种机制通过对EpH14小鼠乳腺细胞系的研究而发现,在低浓度TGF-B存在的三维培养条件下,这种细胞会分散生长并呈现分支样结构而不出现凋亡.与之对应的是ras转化的EpH14细胞可以在含有TGF.B的三维培养条件下发生EMT并具有侵袭性,而无TGF.B刺激的转化细胞则保留了上皮样表型.在体内,ras转化的上皮细胞能够出现成纤维细胞样的形态并具有侵袭能力,而细胞TGF-B的分泌则由旁分泌转变为自分泌_lJ.已有多项研究证实肿瘤细胞系被转入外源TGF-B后都出现不同程度的上皮表型缺失而获得侵袭特征.抑制TGF-p信号,如阻断TGFp受体可以防止EMT和侵袭表型的出现ll.Smad蛋白是TGF-B受体的底物,smad4最初被认为是抑癌基因,同时smad4也是TGF-B通路和EMT的重要参与者之一.通过扰动实验表明,Smad4能够诱导EMT的重要基因lef-l表达从而诱导EMTl17].另外一个重要的EMT调节因子整合素结合激酶,已经被证明可以被TGF.13/Smad信号上调.同时,Smad4还可以介导细胞外信号调节激酶及p38MAP激酶磷酸化.与EMT关系最为密切的E.cad.herin也可以受到Smad4的调节,通过对结肠癌细胞系的研究表明,Smad4表达缺失将导致E.cadherin不表达.当向结肠癌细胞转染smad4后,E.cadherin将恢复表达,同时出现间充质.上皮转化(MET)[3,8,t83.这些实验表明smad4可能具有维持细胞上皮表型的作用.而相反的是,同样与Smad4有关的LEF.1则2007年2月第34卷第2期JIntOncol,February2007.V o134.No.2 促进EMT的发生_】.由此可见.Smad4在EMT和MET两个过程中同时起作用,至于发生哪种转化则取决于Smad4下游的信号.H—ras与TGF-p协同可以产生持续的EMT及侵袭样表型,而Ras通路与TGF.p通路的协同作用则是通过Ras下游的Raf/MAPK来实现的.此外,Ras下游尚可通过磷脂酰肌醇3一激酶途径来补偿刺激细胞增殖¨.亦有报道称H—ras的表达可诱导Smad.2 的核聚集,进而促进EMT,最终产生肿瘤细胞的侵袭和转移.5EMT相关的信号转导通路RTK/Ras通路是EMT的重要通路,其上游为表皮生长因子或成纤维细胞生长因子激活相应受体,信号传递给Ras,进而通过Raf/MAPK与TGF.B协同促进EMT,同时通过磷脂酰肌醇3一激酶促进细胞增殖, 抑制细胞凋亡_31.除RTK/Ras,TGF—B通路外,一些新的通路也逐步被发现对EMT有重要作用,也与肿瘤生长及预后密切相关.Wnt/13一catenin通路是对干细胞功能和发育有重要作用的信号转导通路,同时也对发育和肿瘤生长过程中的EMT有重要影响J.该通路中的Bcatenin是Wnt通路的重要枢纽分子,介导Wnt信号从膜至胞浆进核的传递.p—catenin水平,稳定性及功能是通过T细胞因子/淋巴增强因子(TCF/LEF)进行转录调控的,同时在E—cadherin降解或转录抑制时被增强,也可以通过RTK/Ras下游的磷脂酰肌醇3.激酶激活抑制糖原合成激酶3B而增强卫.Wnt/13 catenin和TGF一13/Smad通路亦可通过多种途径协同:SNAIl表达可以抑制E.cadherin,破坏Ecadher.in/13一catenin复合物,刺激胞浆内B.catenin向核转移,促进TCF/LEF的转录,此时来自TGFB通路的Smad信号可与TCF/LEF协同增强转录,协同促进EMT的发生.Notch通路是近年来的研究热点.Notch信号与TGF—B类似,也是扮演肿瘤促进和抑制双重角色. 目前证明Notch通路在EMT中与TGFB通路协同上调E—cadherin抑制因子Hey1或SNAIl的表达. hedgehog通路是干细胞维持和形成表型的重要信号通路,在一些特殊的肿瘤类型中存在突变].进一步研究表明,hedgehog通路的活性增强将提高肿瘤的转移能力.将hedgehog下游转录因子Gli一1转入无转移能力的小鼠前列腺癌细胞系中,将导致体外侵袭和移植瘤的肺转移,且与诱导SNAIl表达及E—cadherin抑制有关,在人类前列腺癌细胞系中也观察到类似情况.上述作用都可以被hedgehog通路抑制药物cyclopamine所彻底抑制,提示hedgehog通路与EMT具有一定关系.此外,Gli也可以上调人类皮肤癌的SNAIl表达;hedgehog信号还可以诱导人类皮肤癌自分泌血小板源生长因子受体信号,并且增强Wnt通路的作用.6结语EMT是肿瘤细胞自身塑形的重要标志,也是理解肿瘤细胞逆胚胎样转型的重要依据.肿瘤细胞与问质细胞及细胞外基质关系的研究将使EMT在肿瘤学中的意义进一步被证实,例如肿瘤相关成纤维细胞,肿瘤血管生成拟态及肉瘤样癌等方面的研究将进一步揭示EMT在肿瘤细胞演进中的作用,其与基因组不稳定性理论,肿瘤干细胞理论的相互融合和促进,必将进一步揭示肿瘤生长的本质,为抗肿瘤治疗提供新的思路.参考文献1ThieryJP.Epithelial-mesenchymaltransitionsintumourprogression. 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NatRevMolCellBiol,2002,3(3):155-66.14Ca~nY,eta1.ThemouseSnailgeneeIlcode$a keyregulatoroftheepithelial-mesenehymaltransition.MolCellBiol,84.2007年2月第34卷第2期JIntOncol,Febma~2007V o134,. 2001.21(23):8184?8188.15Y angJ,ManiSA,DonaherJL,eta1.Twist,amasterregulatorofmot- phogenesis,playsanessentialroleintumormetasta~s.Cell,2004,117(7):927.939.16AkhumtIu,DerynckR.TGF-betasignalingincancer-adouble? edgedsword.TrendsCellBiol,2001,11(11):44?51.17NawshadA,HayED.TGFbeta3signalingactivatestranscriptionof theLEF1genetoinduceepithelialmesenchymaltransformationduring moosepalatedevelopment.JCellBiol,2003.163(6):1291?1301.18MullerN.Reinacher.SchickA,BaldusS.eta1.Smad4inducesthe tumorsuppressorE?cadherinandP-eadherinincoloncarcinoma cells.Oncogene,2002,21(39):6049-6058.19JandaE.LitosG,Grune~S,eta1.OncogenicRas/Her?2mediatehyper- proliferationofpol~depithelialcellsin3Dculturesandrapidtumor growthviathePDKpathway.Oncogene,2O02,21(33):5148?5159.20NelsonWJ,NusseR.ConvergenceofWnt.beta?eatenin,andcad- herinpathways.Science,2004,303(5663):1483?1487.21EgerA.StockingerA,ParkJ,eta1.Beta?CateninandTGF?betasig- nalingcooperatetomaintainamesenchymalphenotypeafterFosER- inducedepithelialtomesenchymaltransition.Oncogene,2004,23 (15):2672?2680.22LiebnerS.CattelinoA,GalliniR,eta1.Beta-cateninisrequiredforendothelial-mesenchymaltransformationduringheartcushiondevelop, meritinthemous~JCellBiol,2004.166(3):359-367.23RadtkeF,RajK.TheroleofNotchintumorigenesis:oncogeneor tumoursuppressor?NatRevCancer,2003,3(10):756-767.24TimmermanLA,GregoBessaJ.RaysA,eta1.Notchpromotesepithe-lia1.mesenchymaltransitionduringcardiacdevelopmentandoncogenic transformation.GenesDev,2004,18(1):99?115.25ZavadilJ,CermakL,SotoNievesN,eta1.IntegrationofTGF?beta/ SmadandJagged1/Notchsignallinginepithelial-tomesenchymaltran?sition.EMBOJ,2004.23(5):I155.1165.26PastaMM.HebrokM.Hedgehogsignallingincancerformationandmaintenance.NatRevCancer,2003.3(12):903-91I.27KarhadkarSS,BovaGS,AbdallahN,eta1.Hedgehogsignallingin prostateregeneration,neoplasiaandmetastasis.Nature,2004,431(7009):707-712.(收稿日期:2006.08-08修回日期:2006?09?25)基质金属蛋白酶在肿瘤血管生成中的作用车绪春陆融综述姚智审校【摘要】血管生成是在原有毛细血管和(或)毛细血管后微静脉基础上生成新血管的过程,是肿瘤持续生长和发生转移的必要条件,其过程极为复杂,需要多种因素的参与.近年来的研究结果显示,基质金属蛋白酶(MMP)在肿瘤血管生成中发挥重要作用.【关键词】基质金属蛋白酶类;新生血管化,病理性;肿瘤转移【中图分类号】R730.231【文献标识码】A【文章编号】1673.422X(2007)02?0084.04 MatrixmetalioproteinasesandtheirroleintumorangiogeneslsCHEXu.chun,LURong.Dep artmentofImmunology,TianjinMedicalUniversity,BasicMedicalCollege,Tianjin300070,China【Abstract】Angiogenesisistheprocessofformingnewbloodvesselsfromexistingbloodcapillaryand (or)post-capillaryvenule.Itisaprerequisiteoftumorpersistentgrowthandmetastasis.Thepr ocessoftumorangiogenesisisverycomplicated,involvinginmanyfactors.Thefindingsinthepastfewyears showthatmatrixmetalloproteinases(MMP)playaimportantroleintumorangiogenesis.【Keywords】Matrixmetalloproteinases;Neovasculafization,pathologic;Neoplasmmetastasis转移是恶性肿瘤的重要生物学特征,也是造成肿瘤患者死亡和肿瘤治疗失败的主要原因.肿瘤转移是一个动态的连续过程,而血管生成则被认为贯穿了基金项目:国家863高技术研究发展计划基金资助项目(2005AA2Z3D40);国家重大基础研究前期研究专项基金资助项目(2003CCA04300);教育部科学技术研究重点项目(03007)作者单位:300070天津医科大学基础医学院免疫教研室(车绪春);深圳康哲药业有限公司(陆融)综述?这一过程的始终.血管生成过程中的一个重要步骤是基底膜及胞外基质的降解,大量研究表明基质金属蛋白酶(MMP)是降解细胞外基质最重要的酶类,这类蛋白酶能够降解细胞外基质的许多成分,从而导致侵袭,转移和血管生成….l细胞外基质的降解肿瘤的生长和转移依赖于新血管生成,其过程经过一系列相关步骤,包括内皮细胞增生,内皮细胞通。

doi:10.3971/j.issn.1000-8578.2023.22.1167超级增强子在肿瘤转移中的作用机制研究进展郭彩瑶1，王宇1，戴伟2，刘圣兰2Role and Mechanism of Super-enhancers in Tumor MetastasisGUO Caiyao1, WANG Yu1, DAI Wei2, LIU Shenglan21. School of Rehabilitation Medicine, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, China;2. College of Pharmacy, Gannan Medical University, Ganzhou 341000, China CorrespondingAuthor:LIUShenglan,E-mail:***************.cnAbstract: Super-enhancers (SEs) are large clusters of enhancers located near the promoter and are necessary to determine the identity of cancer cells. The alterations of super-enhancers can cause dysregulation of the transcriptional program, which resulted in tumor cells being addicted to certain transcriptional programs. Tumor metastasis is the leading cause of death in cancer. Recently, SEs have been demonstrated to facilitate tumor metastasis by regulating lncRNA generation, tumor microenvironment, epithelial-mesenchymal transition, and cancer stem cells. In this review, the characteristics of SEs, the relationship between SEs and tumor metastasis, and inhibitors against SEs are summarized to provide a reference for the relevant mechanism of SEs regulating tumor metastasis and provide new perspectives for the diagnosis and treatment of patients with cancer metastasis.Key words: Super-enhancers; Tumor metastasis; Long non-coding RNA; Epithelial-mesenchymal transition; Cancer stem cells; Tumor microenvironment; InhibitorFunding: National Natural Science Foundation of China Youth Project (No. 82003801, 82003797); National Natural Science Foundation of China (No. 82260718)Competing interests: The authors declare that they have no competing interests.摘 要：超级增强子（SEs）是由基因启动子上游或下游附近的一大簇活性增强子组成，是维持肿瘤细胞特性所必需的。

探索N-cadherin在卵巢癌发生和进展中的作用及意义引言：卵巢癌作为女性生殖系统中最常见的恶性肿瘤之一，其发生和进展机制仍然不完全清楚。

近年来，有研究表明，N-cadherin （N-钙粘蛋白）在卵巢癌发生和进展中发挥重要作用。

N-cadherin是一种细胞粘附蛋白，能够通过细胞与细胞之间的黏附互作，调控细胞的迁移、侵袭能力以及细胞与基质之间的相互作用。

本文旨在探讨N-cadherin在卵巢癌中的作用及其在临床意义上的价值。

N-cadherin与卵巢癌发生的关系：1. 细胞迁移和侵袭能力：研究发现，N-cadherin的过度表达与卵巢癌细胞的迁移、侵袭能力显著增强相关。

N-cadherin通过整合细胞外基质分子和调节细胞内信号通路，促进癌细胞的转移和浸润。

这一发现提示N-cadherin可能参与了卵巢癌的浸润和转移过程。

2. 上皮间质转化（EMT）：EMT是一种细胞形态和功能的转变，使上皮细胞从极性和黏附状态向间充质细胞转化。

研究发现，N-cadherin能够参与卵巢癌细胞的EMT过程。

在癌细胞的N-cadherin表达上调的情况下，细胞间的黏附力降低，上皮细胞逐渐失去极性，并表现出间充质细胞的特征。

这一转变可能增加了卵巢癌细胞的侵袭和迁移能力。

3. 促进血管新生：血供是肿瘤生长和转移的重要因素之一。

研究发现，N-cadherin能够促进卵巢癌细胞的血管新生，进而增强了肿瘤的供血和生长能力。

N-cadherin通过调控多种生长因子和细胞外基质分子的表达，诱导血管内皮细胞的迁移和增殖，从而促进血管形成。

N-cadherin在卵巢癌中的意义：1. 作为预后标志物：多项研究表明，N-cadherin的高表达水平与卵巢癌患者的较差预后相关联。

高N-cadherin表达的患者往往存在更高的癌症分期，容易发生转移和复发。

因此，检测N-cadherin的表达水平，可以作为预测卵巢癌患者预后的一项重要指标。

上皮间充质转化在上皮性卵巢肿瘤侵袭和转移中的作用郭融【摘要】卵巢恶性肿瘤是常见的女性生殖系统三大恶性肿瘤之一,大多数起源于卵巢表面上皮.其中上皮性卵巢癌(epithelial ovarian carcinoma,EOC)是死亡率最高的妇科恶性肿瘤.上皮间充质转化(epithelial to mesenchymal transition,EMT)是胚胎发育过程中的基本现象.近年研究发现,EMT不仅参与胚胎形成、组织的再生和修复,而且与上皮细胞性肿瘤的恶性进展也存在重要的联系.EMT的形成机制和进展的相关研究对于上皮性肿瘤的防治有重要意义,因此关于EMT在上皮性肿瘤形成和侵袭过程中的机制研究受到越来越多的关注.综述上皮性卵巢癌中EMT形成机制及其与卵巢上皮性肿瘤微环境和上皮性卵巢肿瘤相关信号通路的关系.%Ovarian malignant cancer is the third most common gynecologic cancer. Most ovarian cancers are classified as "epithelia"and were believed to arise from the surfaceof the ovary. The epithelial to mesenchymal transition is generally considered to be a critical progress in embryogenesis and organ development. Recent researches demonstrated that epithelial to mesenchymal transition was essential to not only for embryogenesis but also for tissue regeneration and wound healing. However, epithelial to mesenchymal transition has a more sinister role in epithelial ovary tumor progression and metastasis. Considerable attention has centred around the mechanistic investigation of epithelial to mesenchymal transition in the epithelial ovary tumor progression and metastasis. In this review,we summarize microenvironment.nurcroRNAs and major signaling pathwaysthat participate in the epithelial-mesenchymal transitions during both development and tumor metastasis.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2012(039)001【总页数】5页(P52-56)【关键词】上皮间充质转化;卵巢上皮性肿瘤;卵巢表面上皮细胞;Wnt信号通路【作者】郭融【作者单位】200001 上海交通大学医学院附属仁济医院妇产科【正文语种】中文卵巢恶性肿瘤是常见的女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，占原发性卵巢肿瘤的50%～70%，上皮性卵巢癌（epithelial ovarian carcinoma，EOC）是卵巢恶性肿瘤最常见的组织类型，是女性生殖系统肿瘤疾病中死亡率最高的恶性肿瘤［1］。

上皮间质转化的机制及其在肿瘤转移中的作用作者：张满卓纳郭占林来源：《中国医药导报》2014年第35期[摘要] 上皮间质转化（EMT）是指在某些生理或病理状态下出现的上皮细胞向间质细胞表型转变的过程。

近年来发现，EMT与肿瘤的转移密切相关，已成为当前研究的热点。

研究证实，通过激活TGF-β/Smad通路、Wnt/β-catenin通路、PI3K/AKT通路、Src通路、IL-6/STAT3通路等，调控Snail、Twist和ZEB等转录因子，可诱导上皮细胞发生间质转化，并增强肿瘤细胞的侵袭转移能力。

此外，微小RNA（microRNA）也被证实参与肿瘤EMT调控。

揭示EMT 的分子调控机制及其与恶性肿瘤的关系，对于预防和治疗癌症具有重要意义。

[关键词] 上皮间质转化；肿瘤；转移；调控因子[中图分类号] R730.2 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2014）12（b）-0163-04恶性肿瘤是严重威胁人类健康的疾病，其发病率有逐年增长的趋势，尽管随着手术、化疗、放疗及生物治疗的不断发展，对肿瘤的治疗已经有了长足的进步，但由于许多患者就诊时就已发生不同程度的转移，导致目前某些恶性肿瘤5年生存率仍较低。

究其治疗失败的原因，肿瘤的侵袭和转移是重要的因素。

因此，深入研究恶性肿瘤侵袭和转移的机制，可为更加有效地治疗肿瘤提供新策略。

上皮间质转化（epithelial mesenchymal transition，EMT）最近被证实在肿瘤的发生和侵袭转移中起关键作用，现将上皮间质转化的调控因子及其在肿瘤侵袭转移中的作用综述如下：1 上皮间质转化的概念EMT是指在某些生理和病理状态下出现的上皮细胞向间质细胞转化的现象。

EMT以上皮细胞表型的缺失和间充质细胞表型的出现为主要特征。

EMT现象最早在晶状体细胞中发现[1]，在其后的研究中发现EMT主要参与以下三类生物学进程：①胚胎的发育和器官的形成；②组织（创伤）的修复和器官的纤维化；③肿瘤的侵袭和转移。

间充质干细胞与卵巢癌的相互作用高彤【摘要】间充质干细胞(mesenchymal stem cell,MSCs)与肿瘤的关系日益受到重视.MSCs可趋化到肿瘤局部,参与间质形成,与肿瘤细胞相互作用.研究表明,MSCs 可通过分泌细胞因子、促进肿瘤干细胞化等抑制或促进卵巢癌细胞增殖;与卵巢癌细胞发生交互作用,促进或抑制卵巢癌的侵袭和转移;MSCs还可通过磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B(PI3K/AKT)、骨形成蛋白4/Hedgehog(BMP4/HH)信号通路增强卵巢癌化疗耐药性;可利用MSCs对肿瘤组织的趋向性将其作为载体构建靶向给药系统对卵巢癌进行靶向治疗.因此,MSCs在卵巢癌的发生发展中起重要作用,为该病的治疗提供了新的研究思路,但具体作用及机制仍存在较多争议,有待进一步研究.%Mesenchymal stem cells (MSCs) can be chemotaxis to tumorsite,participate in the formation of stroma and interact with tumor cells.According to different reports,MSCs can promote ovarian cancer cells proliferation by secreting cytokines and promote tumor stem cells differentiation;different types of MSCs can interact with ovarian cancer cells and promote or inhibit the invasion and metastasis of ovarian cancer;MSCs can promote the chemotherapeutic drug resistance of ovarian cancer by activating PI3K/Akt and BMP4/HH signaling pathways;MSCs can also be used as carriers to construct a targeted drug delivery system.These results indicate that MSCs play an important role in ovarian cancer and give us new research ideas,but the specific role and mechanism is still controversial and further studies are needed.【期刊名称】《国际妇产科学杂志》【年(卷),期】2017(044)002【总页数】4页(P129-132)【关键词】卵巢肿瘤;间质干细胞;细胞增殖;肿瘤侵袭;肿瘤转移【作者】高彤【作者单位】200090上海,复旦大学附属妇产科医院妇科【正文语种】中文（J Int Obstet Gynecol，2017,44：129-132）卵巢癌是妇科最常见的恶性肿瘤之一，美国国立癌症研究所2009—2013年统计数据表明，虽然目前卵巢癌的发病率和病死率均有下降，但每年新发病例仍有11.9/10万，死亡率达7.5/10万，是女性生殖系统肿瘤中死亡率最高的肿瘤[1]。

emt过程中肿瘤细胞形态学变化（最新版）目录1.EMT 过程中肿瘤细胞的形态学变化概述2.EMT 过程中肿瘤细胞的形态学变化细节3.EMT 对肿瘤细胞形态学变化的影响4.总结正文1.EMT 过程中肿瘤细胞的形态学变化概述上皮 - 间充质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）是肿瘤细胞在肿瘤发生、发展和转移过程中普遍发生的一种生物学现象。

EMT 过程中，肿瘤细胞从上皮细胞状态转变为间充质细胞状态，其形态学特征也随之发生显著变化。

这些变化不仅影响了肿瘤细胞的生物学功能，而且对肿瘤的侵袭和转移能力产生了重要影响。

本文将对 EMT 过程中肿瘤细胞的形态学变化进行概述。

2.EMT 过程中肿瘤细胞的形态学变化细节（1）细胞形态变化：在 EMT 过程中，肿瘤细胞的形态学发生显著变化。

上皮细胞具有紧密的细胞连接和极性排列，而间充质细胞则呈疏松排列，细胞形状更加不规则。

这种形态变化有利于肿瘤细胞在组织内的迁移和侵袭。

（2）细胞骨架重塑：EMT 过程中，肿瘤细胞的细胞骨架发生重塑。

微管和微丝等细胞骨架成分在 EMT 过程中发生重组，导致肿瘤细胞运动能力的增强。

（3）细胞黏附分子表达改变：EMT 过程中，肿瘤细胞表面的黏附分子表达发生改变。

上皮细胞相关的黏附分子（如 E-cadherin）表达降低，而间充质细胞相关的黏附分子（如 N-cadherin、β-catenin）表达增加，这有助于肿瘤细胞在体内转移。

3.EMT 对肿瘤细胞形态学变化的影响EMT 过程对肿瘤细胞形态学变化产生了重要影响。

首先，EMT 过程改变了肿瘤细胞的结构和功能，使其具有更强的侵袭和转移能力。

其次，EMT 过程还影响了肿瘤细胞的药物敏感性，使其对部分化疗药物产生耐药性。

因此，研究 EMT 过程中的肿瘤细胞形态学变化有助于揭示肿瘤发生、发展和转移的机制，为肿瘤的诊断、治疗和预后评估提供新的思路。

4.总结EMT 过程中，肿瘤细胞在形态学上发生了显著变化，这些变化对肿瘤细胞的生物学功能、侵袭和转移能力产生了重要影响。

中国细胞生物学学报 Chinese Journal of Cell Biology2021,43(1): 63-72DOI: 10.11844/cjcb.2021.01.0009肿瘤微环境中上皮-间质转化与肿瘤干细胞的调控朱小辉王嘉健唐磊杨帆丼申荣张继虹*(昆明理工大学医学院，昆明650500)摘要肿瘤微环境是一个复杂的组织样结构，具有丰富的表型和功能异质性。

不同浓度的趋 化因子、细胞因子与组成肿瘤微环境的细胞间相互作用，可激活上皮-间质转化(epithelial-m e s e n­chymal transition,E M T)相关的信号通路及控制胖瘤 干细胞(cancer stem cells,C S C s)的生成。

E M T的异常激活会促进肿瘤细胞的可塑性，赋予上皮细胞间充质特性，并与癌细胞获得侵袭性的特征密切相关。

C S C s是一类具有高致瘤潜能的细胞群，其能很容易地适应周围环境的变化，与肿瘤内其 他细胞相比具有较强的抗药性。

该文对肿瘤微环境中E M T与C S C的作用机制及相关信号通路的研究进展进行综述。

关键词肿瘤微环境;上皮-间质转化;肿瘤干细胞;信号通路The Regulation of Epithelial-Mesenchymal Transition and Cancer StemCells in Tumor MicroenvironmentZ H U Xiaohui,W A N G Jiajian,T A N G Lei,Y A N G F a n,J I N G Shenrong,Z H A N G Jihong*{Medical School, Kunming University o f S cience and Technology, Kunming 650500, China)Abstract T u m o r microenvironment is a comp l e x tissue-like structure with extensive phenotypic and functional heterogeneity.Different concentrations of chemokines and cytokines interact with the cells that m a k e up the tumor microenvironment,which can activate signaling pathways related to E M T (epithelial-mesenchymal transition)and control the generation of C S C s(cancer stem cells).A b n o r m a l activation of E M T can promote the plasticity of tumor cells and e n d o w epithelial cells with mesen c h y m a l characteristics,which are closely related to the aggressive characteristics of cancer cells.C S C s are a class of tumorigenic potential cells that can easily adapt to the changes in the microenvironment.Moreover,C S C s possess stronger drug resistance than other cells in the tumor.This article reviews the action mechanisms of E M T and C S C in tumor microenvironment and the research progresses of related signal pathways.Keywords tumor microenvironment;epithelial-mesenchymal transition;cancer stem cells;signaling pathway肿瘤微环境(tumor m i c r o e n v i r o n m e n t,T M E)还由许多基质细胞组成，包括癌相关成纤维细胞、是肿瘤细胞赖以生存的复杂环境，除了细胞外基质 内皮细胞、间质干细胞、免疫和炎性细胞等，存在(extracellular matrix,E C M)和各种细胞因子夕卜，它 显著低氧、低p H和高压等生理特点。