他汀消退斑块机制
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发现颈动脉斑块,就需要启用他汀类药物治疗吗?
又到了年终体检的时间,不知道正在体检的你,是否在彩超单子化验单上看到颈动脉斑块的字样呢?你的第一反应是不是该吃他汀了?想必这个疑问也是大家的困惑,是不是一查出来颈动脉斑块,就得使用他汀药物降脂了?
提起他汀类药物,想必大家并不陌生。
作为降脂治疗的首选药物,在临床广泛使用。
它们到达体内以后,可以阻断胆固醇的合成过程,减少动脉硬化性斑块的生成“原料”,进而改善脂质代谢,稳定粥样斑块,因此,这类药物被称为心血管疾病防治的“基石”。
不可否认的是,他汀类药物是好药,但好药也要好用,不能乱用。
该用的时候不用,不该用的时候乱用,都是错误的。
其实检查出来颈动脉斑块之后,到底需不需要使用他汀类药物需要分情况,快来看看你属于哪种。
一、如果患者检查出来颈动脉斑块,狭窄度大于50%,且患者发生缺血性脑卒中的风险为零时,此时可以不用考虑血脂的情况,直接服用他汀类药物来稳定斑块;
二、当患者检查出来颈动脉斑块,但是狭窄度小于50%,经过评估后,无发生缺血性脑卒中的风险,如果通过调节生活方式管理可以将低密度脂蛋白降至
1.8mmol/L,此时可以不用服用他汀类药物,否则还是需要服用他汀类药物;
三、当患者查出来颈动脉斑块,且近期发生过缺血性脑卒中时,此时也可以启用他汀类药物进行治疗。
他汀稳定斑块的临床研究动脉粥样硬化是一种常见的心血管疾病病理基础,其特征是动脉壁内脂质沉积、炎症细胞浸润和纤维组织增生,最终形成粥样斑块。
这些斑块的不稳定性可能导致急性心血管事件,如心肌梗死和脑卒中等,严重威胁着人们的健康和生命。
他汀类药物作为一种有效的降脂药物,近年来在稳定粥样斑块方面的作用备受关注。
本文将对他汀稳定斑块的临床研究进行探讨。
一、他汀类药物的作用机制他汀类药物主要通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMGCoA)还原酶,减少胆固醇的合成,从而降低血液中低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平。
此外,他汀类药物还具有多效性作用,包括改善内皮功能、抑制炎症反应、抗氧化应激、调节免疫功能和抑制平滑肌细胞增殖等,这些作用共同有助于稳定粥样斑块。
二、临床研究证据1、降低心血管事件风险多项大规模临床试验,如 4S 研究、LIPID 研究和 CARE 研究等,均证实了他汀类药物治疗能够显著降低冠心病患者的心血管事件发生率,包括心肌梗死、卒中和心血管死亡等。
这些研究结果表明,他汀类药物不仅能够降低血脂水平,还能够通过稳定斑块发挥心血管保护作用。
2、影响斑块的形态和组成血管内超声(IVUS)和光学相干断层扫描(OCT)等影像学技术的发展,为直接观察斑块的变化提供了可能。
研究发现,他汀类药物治疗可以减少斑块的体积、增加斑块的纤维帽厚度、减少脂质核心的大小,并降低斑块内的炎症细胞浸润,从而使斑块更加稳定。
3、对炎症标志物的影响炎症在动脉粥样硬化的发生和发展中起着关键作用。
临床研究表明,他汀类药物治疗能够降低炎症标志物,如 C 反应蛋白(CRP)、白细胞介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子α(TNFα)等的水平,提示其具有抗炎作用,有助于稳定斑块。
三、他汀类药物的使用时机和剂量1、早期干预对于存在心血管危险因素(如高血压、糖尿病、吸烟、肥胖等)的人群,即使血脂水平尚未升高,早期使用他汀类药物进行干预可能有助于预防动脉粥样硬化的发生和进展。
他汀类药物稳定动脉粥样硬化斑块的作用与机制【摘要】动脉粥样硬化斑块破裂被认为是急性冠脉综合征的主要发病机理,稳定斑块可阻止或减少急性冠脉事件的发生。
本文简述了他汀类调脂药在稳定动脉粥样硬化斑块中的相关作用与机制。
【关键词】他汀类药:稳定:动脉粥样硬化斑块斑块破裂、血小板聚集、血栓形成造成冠脉闭塞是急性冠脉综合征(ACS)的发病机制已成为共识,其中斑块破裂又视为ACS发生中最重要的始动因素。
因此,采取有力措施稳定斑块,防止斑块破裂便可阻止或减少ACS的发生。
大量的研究表明,他汀类药物不仅可全面调脂,还有稳定斑块、改善内皮功能、减少炎症、抑制血栓形成等多种非调脂作用。
本文就他汀类药物在稳定斑块中的作用与机制作一简介。
1抑制MMPs的分泌及活性近几年研究表明,动脉粥样硬化斑块中的单核,巨噬细胞基质金属蛋白酶(Matrix Meta lloproteinase MMPs)分泌增多和,(或)内源性基质蛋白酶抑制物(Tissue Inhibitor of Meta lloproteinase TIMPs)减少是造成动脉粥样硬化斑块纤维帽厚度变薄和抗损度降低、斑块稳定性下降的主要机制之一。
因此,抑制MMPs 的分泌及活性,便可稳定斑块。
他汀类药物能够稳定斑块其作用机制之一可能与其能够抑制MMPs的分泌及活性有关。
动物实验证实,他汀类药物可减少细胞外脂质沉积,减小内膜和中膜巨噬细胞大小,降低巨噬细胞胆固醇含量,抑制巨噬细胞和平滑肌细胞产生MMPs,增加胶原以稳定斑块。
Crisby等对颈动脉狭窄患者进行普伐他汀治疗3个月,3个月后行颈动脉内膜斑块切除术,对切除的斑块检查发现,斑块中巨噬细胞、胆固醇、氧化低密度脂蛋白(ox-LDD、凋亡细胞、MMPs均显著减少,而TIMP-I和胶原明显增加,说明他汀类药物能明显抑制MMPs的分泌。
他汀类药物不仅能抑制MMPs的分泌,而且能够抑制MMPs的活性。
Bellosta 等[7]研究发现,氟伐他汀呈剂量依赖性明显抑制鼠巨噬细胞中MMPs活性(活性抑制20%。
他汀时代斑块特征的变化他汀使用率升高(1)他汀类降脂药物使用率逐年升高。
荟萃分析显示,在2002-2011年,对1583例患者进行斑块成分分析,发现他汀类药物总体应用率逐年升高,从2002年的64.8%升至2011年的79.3%,随着他汀使用量的增加,斑块的脂质负荷、钙化及巨噬细胞含量也逐渐减少。
(2)强化降脂治疗无法完全减少MACE事件的发生。
FOURIER研究显示,他汀类药物联合PCSK9抑制剂治疗后,仍有高达82%的高危患者存在残余炎症风险,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)虽然达标,但炎症标记物(hsCRP)持续升高,是发生心血管事件的独立危险因素。
因此通过炎症标记物的反馈可知,他汀时代动脉粥样硬化疾病风险虽然降低,但同时凸显了其他引起急性事件的发生机制。
疾病谱发生改变他汀时代的疾病谱包括动脉粥样硬化、动脉粥样斑块形成、稳定性冠心病、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、急性心肌梗死等。
荟萃分析显示,与STEMI相比,Non-STEMI的发生率呈升高趋势(155 in 1999 vs.202 in 2004),但死亡率并未降低(6.2% in 2010 vs. 6.3% in 2015)。
因此,目前多个指南开始重点关注Non-STEMI人群,并调整了对Non-STEMI高危和极高危患者的处理策略。
斑块特征发生改变在使用他汀类药物降脂时代,斑块已经有了如下特征变化:脂质负荷超过40%的斑块明显减少,斑块内巨噬细胞浸润明显减少,钙化斑块明显减少,微小斑块相对稳定。
在未强化他汀治疗和未联合抗栓治疗的前提下,大脂质核在破溃后会形成血栓,因此斑块破裂是导致急性心梗的主要机制;随着他汀时代的实际应用,斑块侵蚀比例凸显,1/3 ACS是由斑块侵蚀引起。
2018 JAMA发表的相关文章显示,斑块侵蚀相较于斑块破裂,引起的ACS非罪犯斑块数目较少,巨噬细胞聚集较少,斑块内微血管数目较少,点状钙化较少,提示炎症反应相对较轻。
心血管之友发现颈动脉斑块就要使用他汀吗●河北省人民医院主任医师郭艺芳他汀类降脂药是好药,好药要用好,不能乱用。
该用不用是错误的,不该用而乱用也是错误的。
很多人一旦发现颈动脉有斑块,就使用他汀药治疗,这样做不妥!查体发现有颈动脉斑块,是否需要他汀治疗取决于很多因素,单纯的非颈动脉狭窄性斑块并不都需要他汀治疗。
如果颈动脉斑块导致50%以上的血管狭窄(特别是伴有脑缺血症状者),这属于心血管病二级预防的范畴,是使用他汀治疗的明确指征,无论胆固醇高不高,都应该予以他汀治疗。
发现颈动脉斑块的患者,如果已发生冠心病或缺血性脑血管病,无论斑块大小、是否有明显狭窄,也属于二级预防范畴,均应接受他汀治疗。
如果患者没有冠心病或缺血性脑血管病,且颈动脉斑块未导致50%以上的管腔狭窄,则属于心血管病一级预防的范畴。
在这种情况下,颈动脉斑块并不是他汀治疗的指征,不能作为启动他汀治疗依据。
是否需要他汀治疗,应该基于患者心血管事件的危险水平以及低密度脂蛋白胆固醇水平来确定。
虽然我国学术机构一直大力推广将心血管风险评估作为制定降胆固醇、降压、抗血小板治疗的依据,但在实际工作中很少应用。
基于这种现状,我国的指南为临床提供了更为简便实用的方法,患者自己也可以做一个初步评估:1.已确诊冠心病或缺血性卒中,无论颈动脉有无明显狭窄均应立即接受他汀治疗,将低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C )控制在1.8毫摩/升以下。
2.无冠心病和缺血性卒中,但患有糖尿病并伴高血压,也应服用他汀,将LDL-C 控制在1.8毫摩/升以下。
3.年龄≥40岁的糖尿病患者,且LDL-C >2.6毫摩/升,需要接受他汀治疗。
4.慢性肾病(III 期或IV 期)且LDL-C >2.6毫摩/升,需要接受他汀治疗。
5.存在高血压或其他危险因素,如吸烟、肥胖、早发缺血性心血管病家族史等,且LDL-C >3.4毫摩/升,建议积极改变不良生活习惯,特别是控制饮食并增加运动、戒烟限酒,将LDL-C 降至<3.4毫摩/升。
他汀类药物对颈动脉粥样硬化斑块及NO、NOS含量的影响肖正军;王薇【期刊名称】《中国实用神经疾病杂志》【年(卷),期】2014(000)021【摘要】目的:观察应用他汀类药物对颈动脉粥样硬化斑块患者NO、NOS及颈动脉粥样硬化斑块的影响,探讨他汀类药物对颈动脉粥样硬化斑块的作用机制。
方法65例颈动脉粥样硬化斑块患者分为治疗组及对照组,治疗组口服他汀类药物及阿司匹林肠溶片,对照组仅口服阿司匹林肠溶片;于治疗前、治疗6个月后进行血脂检测和颈动脉超声检查,测颈动脉内-中膜厚度(IM T )、斑块积分,并用分光光度法检测血液中NO和 NOS的含量。
结果与治疗前及对照组比较,治疗组治疗6个月后颈动脉IM T变薄及斑块积分明显减少,血TC、TG、LDL水平显著下降,HDL水平显著升高,血NO及NOS含量升高,差异有统计学意义(P<0·05),对照组治疗前后各指标水平间差异无统计学意义(P>0·05)。
结论他汀类药物不仅有调整血脂的作用,而且能改善血液中NO、NOS的含量,调节内皮功能,消除或稳定患者的颈动脉粥样硬化斑。
【总页数】2页(P64-65)【作者】肖正军;王薇【作者单位】江苏扬州五台山医院神经科扬州 225003;江苏扬州五台山医院神经科扬州 225003【正文语种】中文【中图分类】R743.1【相关文献】1.不同他汀类药物对冠心病患者颈动脉粥样硬化斑块的影响 [J], 乔燕2.他汀类药物治疗急性脑梗死对患者颈动脉粥样硬化斑块及炎症反应的影响 [J], 纪利利;李美杰;姚丽娜;冯志霞;郭书琴;岳术义3.不同他汀类药物对冠心病患者颈动脉粥样硬化斑块的影响 [J], 乔燕;4.他汀类药物对急性脑梗死病人颈动脉粥样硬化斑块及炎症反应的影响 [J], 周汇文5.他汀类药物对急性脑梗死病人颈动脉粥样硬化斑块及炎症反应的影响 [J], 林金华;吴传喜;姚耀梅因版权原因,仅展示原文概要,查看原文内容请购买。
瑞舒伐他汀有哪些作用机制,什么时候停药,有哪些副作用有粉丝自述今年65岁,确诊腔隙性脑梗3年。
一直在医生指导下口服他汀类药物和阿司匹林,今年心脏不舒服,去医院医生通过冠脉造影检查发现有堵塞之处,于是又安上了4个支架,而医生处方的药物当中就有包括瑞舒伐他汀钙这个药,问,瑞舒伐他汀有哪些作用机制,什么时候停药,有哪些副作用,今天我们带着问题学习瑞舒伐他汀的那些事,科普前请大家点赞关注,目的是收藏备用需要时很快找到观看并且及时应用!可以用于治疗高脂血症。
此药不但能够降低低密度脂蛋白胆固醇以及总胆固醇,同时还可以升高高密度脂蛋白,是心脑血管疾病中的二级预防用药之一。
它除了降脂之外,还可以稳定斑块、抗炎、改善血管内皮功能。
瑞舒伐他汀其实在早晨吃、晚上吃或者任意时间吃均可,这方面不需要特别注意,需要注意的是瑞舒伐他汀可能引起的不良反应,比如肝功能的异常。
在使用瑞舒伐他汀钙片的时候,部分患者可能会出现肝功能的异常,包括肝酶、转氨酶指标的升高。
所以使用瑞舒伐他汀的3个月、6个月或者1年应该定期去医院抽血,查看肝功能是不是正常。
其次他汀类药物可能还会影响肌酸激酶,即在使用瑞舒伐他汀钙片的时候,部分人群可能会不知原因的出现肌肉酸痛、骨骼肌疼痛等,这也是他汀类药物常见的不良反应。
但可以通过监测血的肌酸激酶判断是不是有这部分反应。
另外,部分患者在使用的过程中会出现神经毒性,比如头疼等。
还有可能会引起便秘,这可能是因为瑞舒伐他汀抑制了血脂的生成,包括胆固醇低密度脂蛋白的生成,再反馈引起患者的便秘。
瑞舒伐他汀还可能会引起恶心、呕吐等消化道异常的反应,平时都需要注意。
瑞舒伐他汀钙片是水溶性的药物,所以在口服的时候可以多饮用水让药物从肝脏代谢排出体外以减少药物在体内的蓄积,从而减少药物的副作用。
对于该药物成分过敏的人群,要禁止使用这一个药物的。
相信大家对于药物过敏一定都不会感到陌生,例如使用了青霉素这一个药物,就有很多人会出现过敏现象。
他汀类药物防治阿尔茨海默病机制摘要:他汀类药物,是羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶( HMG-CoA还原酶,hydroxy-methyl-glutaryl coenzyme A reducase) 的抑制药,具有降低血TC、TG、LDL-C和升高HDL-C等调脂作用,临床主要用作降脂药。
近年来,他汀类在防治阿尔茨海默病(Alzheimer’S disease,AD)方面以其独特疗效正广泛引起人们的关注,这是一个拥有巨大开发潜力的新兴领域。
本文对他汀类药物对AD的防治作用机制进行综述。
关键词:他汀类、阿尔茨海默病Action mechanism of statins of prevention and treatment of Alzheimer's disease(AD).HuShaohua(Wannan Medical College, Wuhu 241002 China)Abstract:Statins,the inhibitors of Hydroxy-methyl glutaric acid acyl coenzyme A reductase,which play a high important role in educing blood TG TC LDL - C and increase HDL - C and other lipid,is mainly used for clinical lipid-lowering drugs.S tatins is emerging as hot button, for,the unique curative effect of prevention and treatment of Alzheimer's disease(AD),of course, which is an emerging field that has huge development potential.The statinsʼmechanism of prevention and treatment of AD was summarized in this paper.Keywords:Statins, Alzheimer's disease, mechanism阿尔茨海默病(Alzheimer’S disease,AD) ,占老年痴呆症患者总数的70%左右。
作者单位:广州军区武汉总医院,湖北武汉430070作者简介:彭毅(1978-),男,四川泸州人,医师,硕士,从事心血管内科工作。
【综述】文章编号:1004-6194(2007)05-0516-03他汀类药物消退动脉粥样斑块机制探讨彭毅,邵紫韫,丁世芳摘要:他汀类药物即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂,通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA还原酶),使细胞内胆固醇合成减少,达到降低胆固醇水平的目的,被认为是治疗高胆固醇血症的首选药物。
同时,多项研究已经证实他汀类药物能消退动脉粥样斑块或减慢其进展,但目前这一病理生理过程的详细机制并不清楚。
总结了近年来国内外研究成果,分析其机制可能与他汀类药物的调脂、改善血管内皮细胞功能、抑制血管炎症反应、稳定斑块等多种因素有关,为深入研究其确切机制奠定了理论基础。
关键词:他汀类药物;动脉粥样斑块消退;机制中图分类号:R972.6文献标识码:E他汀类药物(statins)即3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzymeA,HMG-CoA)还原酶抑制剂,通过竞争性抑制内源性胆固醇合成限速酶(HMG-CoA还原酶)使细胞内胆固醇合成减少,达到降低胆固醇水平的目的,被认为是治疗高胆固醇血症的首选药物。
目前上市的药品有洛伐他汀(lovastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、普伐他汀(pravastatin)、西伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、阿托伐他汀(atorvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等。
他汀类药物对冠心病一级预防和二级预防的临床试验证实,该类药物通过调整血脂可以明显减少心血管事件的发生,降低心血管疾病死亡率〔1〕。
同时,冠状动脉粥样硬化斑块减退方面的研究试验结果也表明,通过使用他汀类药物可使部分冠状动脉粥样硬化斑块的进展减慢或回缩。
由于动脉粥样硬化斑块的病理基础相同,他汀类药物对于其他动脉粥样硬化斑块(如颈动脉、胸主动脉、腹主动脉斑块等)同样有着消退或减慢进程的作用〔2〕。
研究发现,冠心病患者颈动脉中普遍存在着粥样硬化斑块,其发生率明显高于非冠心病患者,多数患者表现为颈动脉中膜增厚及钙斑形成。
颈动脉中膜厚度每增加0.1mm,急性心肌梗死的危险就增加11%。
在冠心病患者中,经普伐他汀治疗6个月后,颈动脉中膜厚度有所减少,与对照组相比差别有统计学意义,其原因为普伐他汀对颈动脉粥样斑块有一定消退作用〔3〕。
目前研究者们对他汀类药物消退动脉粥样斑块或减慢其进展这一病理生理过程的机制并不完全清楚,笔者总结了近年来国内外相关研究成果,分析其与他汀类药物的调脂、抑制血管内皮炎症、改善内皮功能及稳定斑块等多种因素有关,为深入研究其确切机制奠定了理论基础。
1调脂作用血脂异常是心血管疾病发生及发展的重要因素,而血浆中低密度脂蛋白(low-densitylipoprotein,LDL)是沉积在动脉粥样硬化斑块中的主要脂质成分。
血管壁内和动脉粥样硬化损伤处的细胞能氧化LDL,产生氧化型LDL(oxidizedLDL,ox-LDL)。
轻度氧化的LDL或微小修饰的LDL能启动单核(巨噬)细胞聚集,当巨噬细胞吞噬了大量的ox-LDL后就衍变成泡沫细胞。
巨噬细胞或泡沫细胞内的脂质饱和后,可释放大量的活性物质,加速病变的进展。
泡沫细胞逐渐增多并融合,形成脂质条纹,继而发展为成熟的粥样斑块〔4〕。
研究表明,LDL是冠心病的独立危险因素,降低LDL可使冠心病危险显著下降,两者之间呈对数线性关系〔1〕。
同时,LDL降低给高血脂患者带来额外益处,即动脉粥样斑块的逆转。
应用血管内超声观察了阿托伐他汀强化降脂治疗后冠状动脉粥样硬化斑块的总体积变化,结果显示,强化降脂能使冠脉粥样斑块总体积较基线减少0.4%,这表明强化降脂对动脉粥样硬化病灶进展有延缓作用〔5〕。
在对阿托伐他汀和辛伐他汀降脂及消退颈动脉斑块的对比研究中发现,阿托伐他汀与辛伐他汀对老年人有明显的降酯作用并降低斑块厚度,该研究表明,阿托伐他汀消退斑块作用优于辛伐他汀,这可能与其降LDL作用强于辛伐他汀有关〔6〕。
另一项研究发现,阿托伐他汀20mg消退斑块的作用优于10mg,这也可能与阿托伐他汀20mg降低LDL作用强于10mg有关〔7〕。
上述研究均表明,他汀类药物消退斑块的作用与降低LDL是密切相关的,他汀类药物降低LDL的机制是竞争性抑制细胞内胆固醇合成早期过程中限速酶的活性,继而上调细胞表面LDL受体密度,加速血浆LDL的分解代谢。
在对阿托伐他汀的降脂研究中还发现其不仅能降低LDL,还能升高高密度脂蛋白(high-densitylipoprotein,HDL)浓度。
有研究发现,HDL中的血清载脂蛋白apoA1能刺激磷脂酰胆碱降解,因而诱导细胞内胆固醇水平降低〔8〕。
另有动物试验证实,肝细胞膜上有B类Ⅰ型清道夫受体(一种高亲和率的HDL受体),该受体能选择性清除HDL中的氧化性胆固醇酯,在胆固醇的“逆转运”中起重要作用〔9〕。
由于HDL参与胆固醇的“逆转运”,故他汀类药物对HDL浓度的升高作用也可能是其消退斑块的机制之一。
新近的研究表明,甘油三酯及其合成代谢产物,如乳糜微粒(chylomicra,CM)、极低密度脂蛋白(verylow-densitylipoprotein,VLDL)等也是冠心病发病的重要因素,其加重冠状动脉粥样硬化与其代谢产生富含甘油三酯的脂蛋白,即残余脂蛋白(remnantlipoprotein)有关〔10〕。
而在对他汀类药物降脂的研究中还发现,其能降低血中甘油三酯及VLDL的浓度,故这也可能是他汀类药物能消退动脉斑块的机制之一〔10〕。
由于血脂异常是动脉粥样斑块形成的一个启动因素,因而调脂作用是他汀类药物消退斑块的重要机制。
2改善血管内皮功能血管内皮功能的异常是动脉粥样硬化的早期表现,临床研究发现辛伐他汀可明显改善血脂正常者和高胆固醇血症患者血管内皮功能,短期辛伐他汀治疗对急性心肌梗死患者受损血管内皮功能也有改善作用〔3〕。
国内薛红等〔11〕的研究表明,阿托伐他汀对高胆固醇血症患者的血管内皮功能亦有着改善作用,且其作用与辛伐他汀相似。
他汀类药物对血管内皮功能的改善并不依赖于降脂作用,而可能与他汀类药物对血管的直接作用有关。
2.1减少内皮细胞对ox-LDL的摄取ox-LDL是动脉粥样斑块中泡沫细胞胆固醇和胆固醇脂的主要来源,而ox-LDL可通过抑制内皮型一氧化氮合成酶(endothelialnitrooxidesynthase,eNOS)活性,损伤血管内皮细胞,其作用是通过血管内皮细胞上血凝素样氧化低密度脂蛋白受体(lectin-likeoxidizedlowdensitylipopro-teinreceptor,LOX-1)介导的。
LOX-1可以识别摄取ox-LDL,造成内皮依赖性舒张因子———一氧化氮(nitricoxide,NO)产生障碍,甚至影响内皮细胞凋亡。
研究表明,他汀类药物通过抑制LOX-1表达,减少内皮细胞摄取ox-LDL,使血管内皮功能得到改善〔12〕。
2.2增加内皮细胞NO生成NO是左旋精氨酸和分子氧在eNOS催化下合成的,它在血管系统中以微量而持续的形式从内皮细胞中释放,是机体的重要保护因子。
NO具有抑制血小板聚集、抑制炎性细胞黏附浸润、消除氧自由基、扩张血管等功能。
Romano等〔13〕发现,应用氟伐他汀(80mg/d)治疗高胆固醇血症患者12周,氟伐他汀在降低黏附分子的同时,还使NO合成增加。
Tsunekawa等〔14〕应用西伐他汀治疗老年糖病患者仅3d,患者血脂无明显变化,但血浆硝酸盐、环磷酸鸟苷(cGMP)水平显著升高,血管内皮依赖性舒张功能明显改善。
eNOS催化的NO合成途径是调节内皮功能的重要途径,他汀类药物可以通过多种机制作用于eNOS使NO合成增加。
Allan等发现,辛伐他汀和洛伐他汀通过提高eNOS水平而对试验卒中模型产生剂量依赖性保护效应〔3〕。
另有研究表明,他汀类药物可激活eNOS基因转录,延长内皮细胞eNOSmRNA半衰期,并通过抑制L-甲羟戊酸和类异戊二烯(geranylgeranylpyrophosphate,GGPP)合成而增加eNOS活性〔15〕。
GGPP是细胞内信号蛋白———Rho激酶翻译后修饰中所必需的,而后者是内皮细胞NO生成的内源性抑制剂,抑制Rho活性,导致eNOS和亚硝酸盐的生成增加。
另有研究表明,辛伐他汀还可以通过抑制蛋白激酶A而提高eNOS磷酸化水平,增加NO生成,改善内皮细胞功能〔15〕。
3减少或消除血管炎症反应动脉粥样硬化是血管壁的慢性炎症,在粥样硬化斑块中有大量炎性细胞分布,如活化的T细胞和巨噬细胞等,这些炎性细胞的活化和释放各种炎性介质可促进动脉粥样斑块的进展。
炎症对动脉硬化斑块的形成、脱落和破裂均有作用,故减轻炎症在消退动脉斑块中有着重要意义。
黏附分子、各种细胞因子、C反应蛋白(CRP)等在血管炎症中发挥着重要作用,他汀类药物正是通过调节这些炎症介质来减少或消除血管炎症反应的。
3.1抑制黏附分子表达在动脉粥样硬化进程中发挥作用的黏附分子包括血管内皮细胞分泌的P-选择素、血管细胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule1,VCAM-1)、细胞间黏附分子-1(intercellularadhesionmolecule-1,ICAM-1)、巨噬细胞黏附分子-1(membrane-activatedcomplex-1,Mac-1)以及单核细胞表达的CD40等。
他汀类药物可以通过抑制这些黏附分子的表达从而抑制单核细胞与内皮细胞的黏附,减少血管实质的损伤。
在增加内皮细胞释放黏附分子和加剧血管炎症反应方面,CD40-CD40配体(CD40ligand,CD40L)信号途径激活所发挥的作用尤为重要。
Schonbeck等〔16〕发现,ox-LDL可以增加CD40L和CD40的水平,给予他汀类药物(如西伐他汀、阿托伐他汀、辛伐他汀)可以降低血浆可溶性CD40L的水平,从而抑制血管炎症反应。
单核细胞与血管内皮细胞相互作用的分子基础主要与细胞表面的P-选择素和ICAM-1等黏附分子的表达及其调节有关,进一步的研究证明他汀类药物不仅能抑制ox-LDL诱导人冠状动脉内皮细胞ICAM-1的表达,还能降低高脂血症患者血浆中可溶性P-选择素的水平,下调单核细胞表面黏附分子CDII-b的表达,从而抑制单核巨噬细胞黏附、浸润血管壁,阻止动脉粥样硬化的发生和发展〔14,16〕。
3.2抑制细胞因子的分泌研究表明,他汀类药物可以抑制肿瘤坏死因子-α(tumornecrosisfactor-α,TNF-α)、巨噬细胞集落刺激因子(granulocytemacrophagecolonystimulatingfactor,GM-CSF)、白细胞介素等一系列细胞因子的生成〔3〕。