原发性骨髓纤维化的预后评估及治疗

骨髓纤维化的表现以及治疗每个人的一生的目标都想要拥有一个健康的身躯，这样我们才有精力去追求自己的梦想，自己所爱好的事业。

不管处于怎样的职位，拥有多高的工资，都不如拥有一个健康的身体。

所以，今天我们要介绍的就是骨髓纤维化的表现以及治疗措施。

【临床表现】其病大多隐匿，进展缓慢。

许多病人常于症状出现数月或数年后才确诊。

最多见的为疲乏、体重减轻及巨脾压迫引起的各种症状。

起初，全身情况尚好，逐渐出现脾增大、代谢亢进、贫血加重的症状，晚期可有出血症状。

其临床表现主要有：1）脾、肝肿大脾大是最重要的临床表现，发生率几乎100%。

偶尔病人自己发现左上腹有一肿块或体检时被发现。

有人认为脾大程度与病程有关，脾肋下每1CM代表一年病程。

由于脾大，常感觉腹部饱满或沉重压迫。

脾触之坚实，一般无压痛；但如脾增大太快，可因脾局部梗死而发生局部疼痛，甚至可以听到摩擦音。

2）全身性症状中晚期病人大多有乏力、体重减轻、怕热、多汗等症状。

食欲一般或减退。

晚期消瘦尤为明显。

3）贫血早期既有轻度贫血，随血红蛋白下降逐渐加重，晚期面色苍白、疲乏、无力、体力活动后气促、心悸等症状较明显。

4）出血症状早期血小板计数增高或正常，无出血症状。

晚期血小板减少，皮肤常出现紫癜或瘀斑，可有鼻衄。

5）其他少数病人可有不明确的骨痛。

很少数病人因血尿酸增高而发生继发性痛风性关节炎。

【常规治疗】由于骨髓纤维化发病隐袭，病情进展缓慢，在疾病早期如症状不明显,贫血和脾肿大均不严重时，一般无须特殊治疗或对症治疗。

骨髓纤维化的治疗要根据病情、病程不同而选择。

1、雄性激素可以加速骨髓中红细胞的成熟及释放，使贫血减轻，一般需3个月以上常用药物：①康力龙2～4mg/次，每日3次，口服；②达那唑0.2mg/次，每日3次；③丙酸睾丸酮50～100mg/次，每日或隔日1次，肌肉注射。

2、肾上腺皮质激素可抑制抗原抗体反应，使脾内的红细胞破坏减少或抑制免疫复合物激发的红细胞的免疫性破坏，并可改善毛细血管的通透性。

“原发性骨髓纤维化”的临床诊断及治疗方法一概述原发性骨髓纤维化（IMF）又称原发性慢性骨髓纤维化。

是一种原因不明的克隆性造血干细胞异常所致的慢性骨髓增生性疾病。

临床特征性表现是脾脏明显增大（多数为巨脾）和各器官的髓外造血；血液学特征表现外周血细胞涂片中出现畸形的红细胞及数量不一的幼稚粒、红细胞；组织病理学显示骨髓纤维组织增生；病程中可和其他骨髓增生性疾病相互转化；晚期出现骨髓衰竭。

发病率估计在0.3～1.5/10万人年。

多见于中老年人，中位发病年龄约在60岁。

男女发病情况基本相当。

二病因及发病机制IMF的确切病因及发病机制均还不清楚。

约半数的患者在确诊时都发现存在克隆性异常核型，因此目前认为是多能造血祖细胞发生染色体突变后引起的病变。

这些患者存在JAK2基因突变，突变造成JAK2/STAT5途径的持续激活以及巨核细胞过度表达其下游FKBP51蛋白，这可能是IMF的重要发病机制。

源自成纤维细胞的过量胶原的异常沉积是形成骨髓纤维化的基础。

同时一些细胞生长因子也涉及了骨髓纤维化的发生，如血小板衍生生长因子（PDGF）、β转化生长因子（β-TGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等。

少数患者可能与暴露于电离子辐射或化学物质，如甲苯、苯、二氧化钍有关。

三临床表现IMF大多数患者病程进展缓慢。

部分患者在确诊时无任何临床症状，这部分人是因为偶尔发现脾大或血细胞异常到医院就诊而诊断。

1.脾大脾大是IMF最突出的体征，常表现为脾脏在腹部脐以下或者跨过腹部正中线的巨脾。

当巨脾出现脾梗死或者脾周围炎症时可出现左上腹痛。

50%可以伴有肝大或有腹水、上消化道出血、门静脉血栓等。

2.骨髓外造血灶几乎所有器官都可以出现骨髓外造血灶。

具体表现：肝大，占50%～80%；淋巴结肿大较少，占10%～20%；多浆膜腔积液等。

3.其他常见的症状高代谢状态：发热、盗汗、体重下降等。

肝脾大引起的相关症状：腹胀、腹痛、食欲下降等。

血常规异常表现：乏力、瘀斑、出血点等。

骨髓纤维化的等级划分标准介绍骨髓纤维化是一种骨髓疾病，其特征是骨髓纤维组织的增生和沉积，导致正常骨髓细胞的减少。

这种疾病会影响造血功能，导致贫血、易出血等症状。

为了更好地诊断和治疗骨髓纤维化，医学界制定了一套等级划分标准，用于评估疾病的严重程度和预后。

等级划分标准骨髓纤维化的等级划分标准主要基于骨髓活检结果和临床表现。

根据国际骨髓纤维化工作组（IWG）和欧洲骨髓纤维化和骨髓瘤研究协会（EUMNET）的共识，骨髓纤维化分为4个等级：0级、1级、2级和3级。

0级0级表示没有骨髓纤维化的存在。

骨髓活检结果显示骨髓纤维化程度轻微或没有纤维化表现。

临床上通常不出现明显的症状，造血功能正常。

1级1级表示骨髓纤维化轻度。

骨髓活检结果显示骨髓纤维组织的增生和沉积，但仍然存在较多的正常骨髓细胞。

临床上可能出现轻度贫血、脾脏轻度肿大等症状。

2级2级表示骨髓纤维化中度。

骨髓活检结果显示骨髓纤维组织的增生和沉积进一步加重，正常骨髓细胞减少。

临床上可能出现贫血、出血倾向、脾脏明显肿大等症状。

3级3级表示骨髓纤维化重度。

骨髓活检结果显示骨髓纤维组织严重增生和沉积，几乎没有正常骨髓细胞。

临床上常伴有严重贫血、严重出血倾向、脾脏巨大肿大等症状。

预后较差，治疗难度较大。

评估方法评估骨髓纤维化等级的方法主要是通过骨髓活检和临床表现的综合分析。

骨髓活检是确诊骨髓纤维化的金标准，通过观察骨髓组织的纤维化程度和正常细胞的数量来判断等级。

临床表现包括患者的症状、体征以及相关的实验室检查结果，如血常规、骨髓象等。

治疗策略根据骨髓纤维化的等级，医生可以制定相应的治疗策略。

对于0级和1级的患者，治疗主要是观察和监测病情，控制症状，改善生活质量。

对于2级和3级的患者，治疗会更加积极，包括药物治疗、放射治疗、造血干细胞移植等。

治疗的目标是减轻症状、改善造血功能、延缓疾病进展。

预后和生活质量骨髓纤维化的预后与疾病的等级密切相关。

0级和1级的患者预后较好，生存期较长。

骨髓纤维化治疗方法
骨髓纤维化是一种骨髓疾病，治疗方法主要包括以下几种：
1. 药物治疗：常用的药物包括血生长因子、抗癌药物、免疫调节药物等。

这些药物可以帮助控制疾病的进展，减轻骨髓纤维化的症状，改善患者的生活质量。

2. 骨髓移植：对于年轻患者和合适的患者，骨髓移植是一种有效的治疗方法。

该方法通过将健康的骨髓干细胞移植到患者体内，以替代受损的骨髓造血功能。

3. 放射治疗：放射治疗可以用于控制骨髓纤维化症状的进展和减轻疼痛。

但是，放射治疗可能会引起一些副作用，如疲劳、恶心、皮肤炎症等。

4. 其他治疗方法：针灸、中药、营养治疗等可以作为辅助治疗方法，可以缓解症状、改善体质。

需要注意的是，骨髓纤维化的治疗方法需要个体化，在选择治疗方法时应综合考虑患者的年龄、病情严重程度、身体状况等因素，由医生根据实际情况制定个体化的治疗方案。

骨髓纤维化（特发性髓样化生）这是一种慢性的，通常是原发性的疾病。

其特点是骨髓纤维变性，脾肿大，同时有白红系原始细胞增多性贫血，伴有泪珠状红细胞。

病因学和发病机制本病原因不明。

可并发于慢性髓（粒）细胞性白血病（CML），亦可见于15%~30%真性红细胞增多症的病人。

类似于特发性骨髓纤维化的综合征亦曾见于各种癌肿，感染和接触某些毒素以后（表130-5）。

恶性或急性骨髓纤维化（通常是一种变异型）呈迅速进行性恶化的病程，事实上这可能是真正的巨核细胞白血病。

典型的特发性骨髓纤维化的发病高峰在50~70岁，从估计的发病时起算中位存活期为10年。

根据G6PD同工酶和染色体异常的研究，提示本病发生了异常的髓系干细胞的克隆增生。

通过对骨髓移植后的骨髓成纤维细胞的研究分析，已证实骨髓成纤维细胞不是从同一造血细胞系中产生的，因而一般认为本病的主要特点是属于对原发病的反应性表现的一种并发症。

症状和体征疾病早期，病人可无症状。

在常规体检中可能发现脾肿大或血象异常。

随着时间的推移，可出现全身不适，体重减轻以及脾肿大或梗塞所造成的症状。

50%的病人可出现肝肿大。

淋巴结肿大虽可发生，但不典型。

诊断血细胞的改变是不一致的。

通常都有贫血，而且随着时间的推移而加重。

红细胞为正常大小，正色素性。

但有轻度的异型红细胞症，网织红细胞增多，以及多染性细胞增多，外周血中可发现有核红细胞。

晚期病人，红细胞严重畸形和呈泪珠状，这些异常表现足以提示本诊断。

白细胞计数通常增加，但极其多变。

在大多数病人可见未成熟粒细胞，原始白细胞的出现未必表明已转变成急性白血病。

血小板数开始阶段也可能增高，正常或降低，但是当疾病进展时往往出现血小板减少。

骨髓穿刺常干抽。

要作骨髓组织活检才能查出纤维化。

由于纤维化不是均匀分布的，如果第一次活检还不能作出诊断，对疑有特发性骨髓纤维化的病人应在不同部位重复作组织活检。

治疗尽管干扰素-α对本病有效，然而尚无一种疗法能使基本病程逆转或得到控制。

骨髓增殖性肿瘤-原发性骨髓纤维化（PMF）原发性骨髓纤维化（PMF）原发性骨髓纤维化一、定义原发性骨髓纤维化（PMF）是一种造血干细胞克隆性增殖所致的MPNs，表现为不同程度的血细胞减少和（或）增多、外周血出现幼红、幼粒细胞、泪滴形红细胞、骨髓纤维化和髓外造血，常导致肝脾肿大。

二、发病机制þ骨髓造血干细胞异常克隆引起纤维母细胞反应性增生。

þ增生的血细胞异常释放血小板衍化生长因子（ PDGF ）及转化生长因子（ TGF-β ）等，刺激成纤维细胞分裂增殖及胶原合成增多，并在骨髓基质中过度积聚。

þ肝、脾、淋巴结内的髓样化生是异常造血细胞累及髓外脏器的表现。

þ约50%的纤维化期PMF病人存在JAK2V617F 点突变。

三、临床表现1.贫血和脾大压迫引起的各种症状：乏力、食欲减退、左上腹疼痛2.代谢增高表现：低热、盗汗、体重下降等3.骨骼疼痛和出血4.痛风、肾结石四、实验室检查（一）血液1.正常细胞性贫血，外周血有少量幼红细胞。

2.成熟红细胞形态大小不一，常发现泪滴形红细胞。

3.白细胞数增多或正常，可见少数原始及幼粒细胞，中性粒细胞碱性磷酸酶活性增高。

4.晚期白细胞和血小板减少。

5.血尿酸增高。

（二）骨髓穿刺常呈干抽。

疾病早期骨髓有核细胞增生，但后期显示增生低下。

骨髓活检可见大量网状纤维组织，根据活检结果可将PMF分为4级（三）染色体无Ph染色体；半数以上病人有JAK2V617F 突变。

（四）脾穿刺表现类似骨髓穿刺涂片，提示髓外造血，巨核细胞增多最为明显且纤维组织增生。

（五）肝穿刺有髓外造血，肝窦中有巨核细胞及幼稚细胞增生。

（六）影像学检查1.X线检查平片：þ早期可见骨小梁模糊或磨玻璃样改变；þ中期呈现骨硬化现象；þ晚期在骨密度增高的基础上出现颗粒状透亮区。

2.磁共振成像对PMF的早期诊断敏感度很高。

五、诊断和鉴别诊断（一）诊断（2016 WHO诊断标准）pre-PMF 确诊需要满足以下3项主要标准及至少1项次要标准1.主要指标: ①骨髓活检有巨核细胞增生和异型巨核细胞，常常伴有网状纤维或胶原纤维化，或无显著的网状纤维增多（≤MF-1），巨核细胞改变必须伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低为特征的骨髓增生程度增高。

骨髓mf分级
骨髓MF分级是指对骨髓纤维化（MF）程度进行分级的一种方法。

骨髓纤维化是一种骨髓疾病，其特征是骨髓内纤维组织的增生，导致正常造血功能受损。

骨髓MF分级有助于评估疾病的严重程度、预测患者的预后以及确定治疗方案。

目前，国际上常用的骨髓MF分级系统是根据WHO（世界卫生组织）制定的，分为四个分级：MF-0、MF-1、MF-2和MF-3。

MF-0阶段是指骨髓中正常造血细胞数量正常，没有纤维化或者纤维化程度非常轻微。

患者在这个阶段通常没有明显的临床表现。

MF-1阶段是指骨髓中开始出现轻度的纤维化，但仍有一定数量的正常造血细胞存在。

患者可能出现贫血、乏力等症状，但一般不需要立即治疗。

MF-2阶段是指骨髓中纤维化进一步加重，正常造血细胞的数量明显减少。

患者出现更严重的贫血、出血倾向和感染等症状，需要积极治疗。

MF-3阶段是指骨髓中纤维化非常严重，几乎没有正常造血细胞存在。

患者出现严重的贫血、感染和出血等并发症，需要紧急治疗，甚至可
能需要考虑造血干细胞移植。

通过对患者进行骨髓MF分级，医生可以更好地评估疾病的进展情况和预测患者的预后。

这有助于制定个体化的治疗方案，包括药物治疗、造血干细胞移植等。

此外，骨髓MF分级还有助于监测治疗的效果和进行治疗策略的调整。

需要指出的是，骨髓MF分级只是评估骨髓纤维化程度的一种方法，临床上还有其他辅助检查如骨髓活检、造影等来全面评估疾病的严重程度和预后。

因此，在制定治疗方案时，医生需要综合考虑患者的临床症状、实验室检查结果以及其他检查的综合信息。

骨髓纤维化能活多久?从疾病症状来看，骨髓纤维化是一种较为严重的病情，如果危险系数较低的话一般情况下能活15年左右，但是如果病情比较严重的话最多能存活3年左右，最后具体时间要根据患者自身的体质来确定。

专家表示发现病情之后最好采用中西医结合的方法来治疗，效果不错。

★一、骨髓纤维化能活多久骨髓纤维化首先分为原发性骨髓纤维化和继发性骨髓纤维化，原发性骨髓纤维化一般低危组的中位生存期15年左右，高危组的中位生存期为3年左右。

但是，具体的情况要根据患者的个人体质和治疗效果而定。

一般积极的中西医结合治疗，可延长生存期。

继发性骨髓纤维化的具体生存期要根据详细的原发病而定。

★二、骨髓纤维化临床表现多数发病50-70岁，起病缓慢，早期多无症状或症状不典型，约30%患者诊断仅表现有乏力，多汗，消瘦，体重减轻等高代谢表现，或脾肿大引起上腹闷胀感，左上腹疼痛，纳差等，部分患者偶然发现脾肿大;病情进展的主要症状为贫血和脾肿大引起的压迫症状，代谢增高所致低热、出汗、心动过速等表现加重;严重贫血和骨痛为本病晚期表现，严重患者有发热，出血，高尿酸血症，个别患者因耳骨硬化可导致听力减退。

发热多数由感染引起，可有原因不明腹泻。

由于髓外造血引起相应器官的症状，几乎所有患者均有脾肿大，约50%患者就诊时脾大已达盆腔，脾大与脾血流量增加，肝内血流阻力增高及脾髓外造血有关，质多坚硬，表面光滑，无触痛，少数患者无脾肿大。

约30%患者有肝大，多为轻到中度肿大，个别病例可达脐下，质坚而不痛，表面光滑，多为肝脏髓外造血的表现。

约有10%-20%并例合并肝硬化，可能由于肝窦周围血管血栓性阻塞及肝窦内髓外造血所致。

因肝静脉或门静脉血栓形成可导致Budd-Chari综合征，胸骨压痛少见。

无效性红细胞生成可有轻度黄疸，因为淋巴结极少有髓外造血，故肿大不明显。

• 398 •Int J Blood Transfus Hematol. September 2020. Vol. 43. No. 5•专题论坛•Fedratinib治疗骨髓纤维化的研究新进展张喻堤肖志坚中国医学科学院血液病医院（中国医学科学院血液学研究所），实验血液学国家重点实验室，国家血液系统疾病临床医学研究中心，天津300020通信作者：肖志坚，E m a i l:z j x i a o@i h c a m s.a c.c n【摘要】骨髓纤维化（M F)属于P h呈阴性骨髓增殖性肿瘤（M PN)，包括原发性骨髓纤维化(P M F)、真性红细胞增多症后（p o s t-P V)M F和特发性血小板增多症后（p o st-E T)M F。

JAK2V617F基因突变是M F患者的主要致病基因突变。

针对J a n u s激酶（J A K)/信号转导和转录激活因子(S T A T)信号通路的第2代抑制剂fedratinib于2019年8月获美国食品与药品监督管理局（F D A)批准上市，用于治疗国际预后积分系统（IP S S)中危-2及高危M F成年患者。

该药既可用于一线治疗，也可用于第1代j A K/S T A T信号通路抑制剂芦可替尼耐药或者不耐受患者的二线治疗。

笔者拟就fedratinib的药理学特性及其治疗M F的作用机制、临床疗效、治疗相关不良反应和耐药机制的研究最新进展进行阐述。

【关键词】原发性骨髓纤维化；J A K激酶类；蛋白激酶抑制剂；抗药性；Fedratinib基金项目：国家自然科学基金（81530008、81770129);中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2016-I2M-1-001);天津市科技计划项目（15ZXLCSYOOO10)[)OI: 10_ 3760/cm a.j. cn511693-20200511-00099State of art：fedratinib for treatment of patients with myelofibrosisZhang Yucli »Xiao ZhijianState K ey Laboratory o f E x peri mental H em atology ^National Clinical Research Center fo r BloodDiseases»Institute o f H em atology Blood Diseases Hospital »Chinese A cadem y o f MedicalSciences &- Peking Union Medical College ^Tiatijin300030» ChinaCorresponding a u th o r：Xiao Zhijian , Email：zjjciao@ihcams. ac. cn【Abstract】Myelofibrosis (M F) is one of Ph negative myeloproliferative neoplasms (M P N). Itcould be present as primary myelofibrosis (PM F)» post-polycythemia vera (post PV) MP' and post­essential thrombocythemia (post-ET) MF. JAK2V617F mutation is the common driver gene mutationof MF. Fedratinib is a secondary generation inhibitor of Janus kinase (JA K)/signal transducer andactivator of transcription (S T A T) signaling pathway which have received approval by United StatesFood and Drug Administration (FDA) for the treatment of adult patients with International PrognosticScoring System (IPSS) intermediate-2 or high-risk MF in August 2019, both as a first-line therapy orsecond-line therapy following first generation J A K/S T A T signaling pathway inhibitor ruxolitinibintolerance or resistance. This article summarizes research progress of the pharmacological properties,mechanism of action, clinical efficacy, adverse reactions and drug resistance mechanism of fedratinibin the treatment of MF.【Key words】Primary myelofibrosis；Janus kinases; Protein kinase inhibitors；Drugresistance; FedratinibFund programs: National Natural Science Foundation of China (81530008，81770129); CAMSInitiative Fund for Medical Sciences ( 2016-I2M-1-001 ) ；Tianjin Key Natural Science Funds(15ZXLCSY00010)D O I：10. 3760/cma. j. cn511693-20200511-00099国际输血及血液学杂志2020年9月第43卷第5期• 399 •骨髓纤维化（m y e l o f i b r o s i s,M F)属于骨髓增殖性肿瘤（m y e l o p r o l i f e r a t i v e n e o p l a s m s，M P N)，包括原发性骨髓纤维化（p r i m a r y m y e l o f i b r o s i s，P M F)，真性红细胞增多症后（p o s t-p o l y c y t h e m i a v e r a，p o s t-P V)M F和特发性血小板增多症后（p o s t­essential t h r o m b o c y t h e m i a，p o s t-E T)M F。

骨髓纤维化dipss评分今天咱们来聊一个有点特别的东西，叫骨髓纤维化的dipss评分。

这听起来可能有点复杂，不过别担心，就像我们玩游戏有不同的关卡和得分一样，这个评分就像是给骨髓纤维化这个病的一种特殊打分。

我给你们讲个小故事吧。

有个小朋友的爷爷生病了，爷爷总是觉得很累，而且肚子还经常不舒服。

去了医院之后，医生就提到了骨髓纤维化这个病，还说到了这个dipss评分。

就好像我们在学校，老师给我们的作业打分一样，这个评分是为了更好地了解爷爷的病情到底有多严重。

那这个评分都看些什么呢？比如说爷爷的血红细胞的数量呀。

如果爷爷身体里的血红细胞变得很少，就像一个班级里本来有很多小朋友，突然走了好多，那这在这个评分里就是一个情况。

就像我们玩搭积木，少了很多重要的积木块，身体可能就会不太舒服啦。

还有爷爷的脾脏大小也很重要呢。

爷爷的脾脏变得很大，这就好像我们的肚子里有个气球越吹越大。

这在这个特殊的评分里也是一个重要的部分。

想象一下，我们的肚子里有个地方变得很大，是不是会感觉很奇怪，而且可能还会有点难受呢？这个评分就像一个小侦探，它把这些不同的情况都找出来，然后综合在一起。

比如说，如果血红细胞少，脾脏又很大，那这个评分可能就会比较高。

就像我们考试的时候，错了很多道题，分数就会比较低一样，这个病的评分高了呢，就说明病情可能比较严重。

再举个例子吧，有个邻居的叔叔也得了类似的病。

他的情况和爷爷有点不一样。

叔叔的血红细胞没有爷爷那么少，而且他的脾脏虽然大，但是没有爷爷的大得那么厉害。

所以叔叔的这个dipss评分就比爷爷的低一些。

这就像是叔叔在这个特殊的“病情考试”里，答错的题没有爷爷那么多。

这个评分对医生来说特别重要。

就像我们玩游戏的时候，要根据不同的分数来决定下一步怎么玩。

医生会根据这个评分来想办法给爷爷治病。

如果评分比较低，可能用一些比较简单的办法就能让爷爷感觉好一点。

如果评分高呢，医生可能就要想更多厉害的办法，就像我们遇到很难的数学题，要想很多不同的解题方法一样。