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肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展许智婷【摘要】肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差的临床特点,临床发现时大多已属晚期.随着对HCC分子信号通路研究的不断深入,靶向治疗在治疗晚期HCC方面已表现出明显优势,多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼已在临床上广泛应用.本文归纳了HCC 治疗的分子靶点、靶向治疗药物的作用机制、临床疗效、毒性作用和不良反应以及联合治疗方面的进展,并探讨目前研究中存在的机遇和挑战,以期为临床用药和进一步研究提供参考.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2019(046)002【总页数】5页(P276-280)【关键词】肝细胞癌(HCC);靶向治疗;酪氨酸激酶抑制剂;分子靶点;索拉非尼【作者】许智婷【作者单位】复旦大学附属中山医院超声科上海200032;上海市影像医学研究所上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌最常见的原发形式,也是仅次于肺癌和胃癌的全球第三大致死癌症类型。
全世界每年因HCC死亡人数超过74.5万,中国占55%[1]。
常用的肝癌治疗方案包括肝切除、肝移植、射频消融、经动脉化疗栓塞和放射性栓塞术,但大多数肝癌患者在晚期才被诊断,BCLC C期患者大多已丧失手术机会。
靶向治疗是在细胞分子水平上,针对致癌位点来设计相应的药物,药物进入体内会特异性地与致癌位点结合并发生作用,使肿瘤细胞死亡。
酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是目前唯一被美国FDA批准的HCC靶向治疗药物[2]。
在HCC的发生过程中,有几种分子相关的信号通路可以被激活,这些通路参与细胞分化(如Wnt)、增殖(如EGF、IGF、HGF/C-MET、RAF/MEK/ERK)、存活(如Akt /m-TOR)、血管生成(如VEGF、PDGF、FGF),有助于肿瘤生长和转移[3],为HCC 的靶向治疗提供了潜在的分子靶标。
原发性肝癌免疫治疗的现状及未来作者：刘淦，孙杰，张婷，卢姗姗，向姣，曾珍，陆荫英，白文林单位：中国人民解放军总医院第五医学中心肝脏肿瘤诊疗与研究中心原发性肝癌是中国第三位致死性肿瘤，其中85%～90%以上是肝细胞癌（HCC）。
根据巴塞罗那临床分期系统（BCLC）的定义，进展期/晚期HCC指失去手术切除可能，并出现门静脉侵袭，肝外转移的恶性原发性HCC。
晚期HCC通常缺少手术指征，除少数给予局部治疗降低肿瘤负荷，提高生存质量的姑息治疗外，主要采用系统性治疗。
晚期HCC治疗方法包括辅助化疗、靶向治疗、免疫治疗等。
近两年，随着相关临床试验的开展，肿瘤免疫治疗因其突出的有效性和安全性，在中晚期HCC的治疗中受到越来越广泛的关注。
本综述将着重介绍免疫检查点抑制剂（ICB）、肿瘤免疫疫苗、溶瘤病毒、溶瘤细菌、免疫细胞治疗及联合治疗等方法在HCC治疗中的应用及未来。
1肿瘤免疫治疗及HCC的免疫特征肿瘤免疫是一个复杂的过程，主要包括以下7个环节：①肿瘤抗原释放；②肿瘤抗原提呈；③启动和激活免疫细胞；④T细胞向肿瘤组织迁移；⑤肿瘤组织T细胞浸润；⑥T细胞识别肿瘤细胞；⑦清除肿瘤细胞等。
在正常状况下，免疫系统可以识别并清除肿瘤微环境中的肿瘤细胞。
病理状态下，随着肿瘤进展，肿瘤细胞可通过各种方式抑制人体免疫系统，使其不能正常杀伤肿瘤细胞，出现免疫逃逸。
肿瘤免疫治疗就是通过重新激活人体免疫系统，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，依靠机体自身免疫机能控制、清除肿瘤细胞和肿瘤组织的一种治疗方法。
肿瘤免疫治疗可以分为主动免疫治疗、被动免疫治疗两类（如图1所示）。
主动免疫治疗是通过作用于机体免疫系统，改善免疫功能来达到杀伤肿瘤的效果；被动（获得性）免疫治疗则是通过直接作用于肿瘤细胞本身来杀伤肿瘤细胞。
肝脏是人体重要的免疫器官，肝内富含巨噬细胞（Kuffer细胞）及各类天然免疫细胞，如NK细胞和NKT细胞等，在人体正常免疫功能的维持过程中发挥重要作用。
2024年原发性肝癌分子诊断市场发展现状引言原发性肝癌（Hepatocellular Carcinoma，HCC）是最常见的肝癌类型之一，也是全球肝癌导致死亡的主要原因。
其发病率和死亡率逐年上升，给全球医疗健康事业带来了巨大挑战。
传统的肝癌诊断主要依赖于临床症状、肝功能指标以及影像学检查，然而，这些方法在早期诊断和预测疾病进展方面存在一定的限制。
分子诊断技术的出现为原发性肝癌的诊断和治疗带来了新的希望。
本文将对原发性肝癌分子诊断市场的发展现状进行探讨。
原发性肝癌分子诊断市场概述原发性肝癌分子诊断市场是指通过检测和分析患者血液或组织样本中的分子标记物，以辅助肝癌的早期诊断、分型和预后预测。
该市场主要包括分子标记物检测技术、诊断试剂和设备、以及相关的临床应用和服务。
原发性肝癌分子诊断技术基因组学技术基因组学技术的发展为原发性肝癌的分子诊断提供了多种途径。
例如，通过基因芯片和下一代测序技术可以对肿瘤基因突变、基因表达和DNA甲基化等进行全面分析，发现与原发性肝癌相关的潜在标记物。
蛋白质组学技术蛋白质组学技术主要关注肿瘤相关蛋白的表达和修饰变化。
通过质谱和免疫组化等技术，可以筛选和鉴定与原发性肝癌发生和发展相关的蛋白标记物，从而提高诊断的准确性和敏感性。
微小RNA技术微小RNA在肝癌发生和发展中扮演重要角色。
利用高通量测序和实时荧光定量PCR等技术，可以检测和定量肝癌相关的微小RNA，为肝癌的早期诊断和进展预测提供可靠的分子标记。
原发性肝癌分子诊断市场的发展现状市场规模原发性肝癌分子诊断市场是一个快速增长的市场。
根据市场研究机构的数据，该市场的年复合增长率预计将超过10％，并在未来几年内达到数十亿美元。
主要参与者原发性肝癌分子诊断市场涉及众多公司和机构。
其中，一些大型跨国医疗器械公司在该市场具有较强竞争力，如Roche、Siemens Healthineers和Thermo Fisher Scientific等。
2019 Nov. , 46(6)814复S 学推(医学版)Fudan Univ J Med Sci 肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗肝细胞癌(HCC)的研究进展许书榕2(综述)陈荣新1⑵(审校)(1复旦大学附属中山医院肝内科 上海200032； 2复旦大学肝癌研究所 上海200032)【摘要】 肝动脉化疗栓塞、分子靶向治疗和免疫治疗是目前晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma ,HCC)的推荐治疗方法,但尚缺乏治疗无效或失败后的补救治疗。
晚期HCC 患者接受肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy,HAIC)有生存获益，提示HAIC 可能是各种肝癌治疗无效或失败后的一种补救治疗方法。
尽管既往研究表明HAIC 对晚期HCC 治疗有效，但是缺少大样本随机对照临床试验的数据。
为了使HAIC 成为晚期HCC 推荐治疗方法，须将HAIC 与其他标准治疗方法进行比较;寻找对HAIC 治疗有反应的预测指标，优化和统一 HAIC 治疗方案等。
本综述旨在提供HAIC 临床应用的研究进展。
【关键词】肝细胞癌(HCC)；肝动脉；经动脉灌注；化疗【中图分类号】 R735. 7【文献标识码】Bdoi ： 10. 3969/j. issn. 1672-8467. 2019. 06. 016Research advances in the treatment of hepatic arterial infusionchemotherapy (HAIC) for hepatocellular carcinoma (HCC)XU Shu-rong 1*2, CHEN Rong-xin 1,2^C 1 Department of Hepatology ,Zhongshan Hospital ,Fudan University ,Shanghai 200032,Chinas2Liver Cancer Institute , Fudan University , Shanghai 200032 ,CAina)[Abstract! Hepatic arterial chemoembolization , molecular targeted therapy and immunotherapy are currently recommended treatments for advanced hepatocellular carcinoma ( HCC). However , there is alack of remedial treatment after these treatments are ineffective or failed. Some studies have found thathepatic artery infusion chemotherapy (HAIC) has a survival benefit in patients with advanced HCC,suggesting that HAIC may be a salvage treatment for the failure or ineffectiveness of varioustreatments. Although previous studies have shown that HAIC is effective in the treatment of advancedHCC,data from large randomized controlled clinical trials are missing. In order to make HAIC as a recommended treatment for advanced HCC ?much more work needs to be done ： HAIC to be comparedwith current standard treatments for advanced HCC ； to delineate predictive indicators for efficacy ofHAIC ? to optimize and standardize HAIC treatment. This review aims to provide an introduction of theresearch progresses in clinical applications of HAIC treatment ・【Key words Jhepatocellular carcinoma ( HCC ) ； hepatic artery ； infusion, intra-arterial ；chemotherapy* This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81272723) and the Supporting Project of MedicalGuidance (traditional Chinese and Western Medicine) of Shanghai Science and Technology Commission (19411970400).国家自然科学基金(81272723)；上海市医学引导类(中、西医)科技支撑项目(19411970400)Corresponding author E-mail ： chen. rongxin@zs-hospital, sh. cn许书榕，等.肝动脉灌注化疗(HAIC)治疗肝细胞癌(HCC)的研究进展815肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是全球第4位癌症死亡原因⑷，25%〜70%的患者诊断时已为晚期，中位生存期仅为4.2-7.9个月［2-3\约75%的HCC发生在亚洲，中国占世界负担的50%以上⑷。
论文题目：肝癌放射治疗的新技术和效果评估摘要肝细胞癌（HCC）是全球癌症相关死亡的主要原因之一，尤其在亚洲和非洲地区。
随着医学技术的进步，放射治疗在肝癌的治疗中发挥了越来越重要的作用。
本文将详细探讨肝癌放射治疗的新技术及其临床效果评估，包括立体定向放射治疗（SBRT）、体部伽马刀、质子治疗和碳离子治疗等新兴技术，以及这些技术在肝癌治疗中的应用效果。
1. 引言肝细胞癌（HCC）是一种高度侵袭性的癌症，早期诊断困难，晚期治疗效果不佳。
传统的治疗手段包括手术切除、肝移植、经动脉化疗栓塞（TACE）和药物治疗。
然而，由于大多数患者在确诊时已处于晚期，手术切除和肝移植的适应症有限。
放射治疗因其对肝癌局部控制和症状缓解的优势，逐渐成为重要的治疗手段。
近年来，新技术的引入进一步提升了放射治疗的效果和安全性。
本文将重点介绍肝癌放射治疗的新技术及其临床效果评估。
2. 肝癌放射治疗的新技术2.1 立体定向放射治疗（SBRT）立体定向放射治疗（SBRT）是一种高精度放射治疗技术，能够在较短的时间内使用高剂量放射线集中照射肿瘤，同时最大程度地保护周围正常组织。
SBRT通过多方向、多角度的放射线束实现高精度定位，适用于小于5厘米的肝癌病灶。
2.1.1 技术原理SBRT通过计算机断层扫描（CT）和磁共振成像（MRI）进行肿瘤的三维重建，精确定位肿瘤位置，设计最佳的放射线入射路径。
治疗过程中，放射线束从多个方向集中照射肿瘤，实现高剂量的局部治疗。
2.1.2 临床效果研究表明，SBRT在局部控制和症状缓解方面效果显著。
治疗后1年和2年的局部控制率分别达到90%以上，生存期显著延长。
由于其高精度和高效能，SBRT在早期肝癌和不可手术患者中应用广泛。
2.2 体部伽马刀体部伽马刀是一种非侵入性、高精度的放射治疗技术，利用多个放射源同时照射肿瘤，实现高剂量集中于病灶区域，适用于小体积的肝癌。
2.2.1 技术原理体部伽马刀通过多个伽马射线源同时照射肿瘤，射线在肿瘤部位交汇，形成高剂量区，而周围正常组织受到的射线剂量较低。
中晚期原发性肝癌内科治疗的研究进展原发性肝癌（HCC）是世界范围内最常见的恶性肿瘤之一。
据统计，中国是全球HCC发病率最高的国家。
由于缺乏早期筛查和病因的控制措施，HCC在国内患者中的发病率和死亡率持续攀升。
中晚期HCC病人无法通过外科手段治疗，内科治疗是当前主要的治疗手段。
本文将探讨内科治疗中常用的药物治疗与靶向治疗的最新研究进展。
一、化学治疗中晚期HCC的标准内科治疗方案是使用口服的多西他赛（sorafenib）。
多西他赛是一种口服的小分子靶向药物，用于治疗HCC和一些肾细胞癌。
研究显示，多西他赛能抑制HCC细胞的增殖和血管生成，并通过抑制血管萎缩因子的受体来减少血管生成。
2017年，经过两项大型临床试验的评估，多西他赛已被证实是一种有效的治疗HCC的药物。
然而，该药物在治疗过程中可能会引起一些不良反应，如皮疹、腹泻、乏力、食欲不振等，因此需要密切监测患者体征及血液生化指标。
二、靶向治疗靶向治疗是一种治疗基因突变或异常表达的药物，这些基因突变或异常表达与肿瘤的发生和发展有关。
近年来，一些靶向药物在HCC治疗中取得了令人鼓舞的成果。
以下是一些靶向治疗药物的详细介绍。
1. 雷帕替尼（lenvatinib）：雷帕替尼可抑制多种类型的酪氨酸激酶受体（TKI），包括VEGFR1-3、FGFR1-4、PDGFRα、RET等，抑制细胞增殖及血管生成。
2018年，1项II 期研究表明，与索拉非尼相比，雷帕替尼在治疗中晚期HCC的效果显著提高，疗效相似，而且副作用较少。
2. 卡博替尼（cabozantinib）：卡博替尼是一种多靶点的酪氨酸激酶受体抑制剂，能有效抑制多种酪氨酸激酶受体（TKR），包括VEGFR2、MET和AXL等。
研究发现，卡博替尼可以抑制肿瘤的增殖和血管生成，并在中晚期HCC患者中显示出活力。
2018年，FDA批准了卡博替尼用于治疗具有B替换子缺陷的复发或难以治疗的成人肝细胞癌。
3. 纳武肝素（nivolumab）：纳武肝素是一种PD-1（程序性死亡-1）抑制剂，能激活机体的免疫系统来攻击肿瘤。
2024基于TACE联合治疗原发性肝细胞癌的研究进展（全文）肝细胞癌（hepatocellular carcinoma ，HCC）是常见的恶性肿瘤之一。
2020年统计显示，HCC是第六大常见癌症，病死率位居第三［1］。
根据病理学分类，HCC、肝内胆管细胞癌、混合型肝癌都是肝癌的亚型，其中HCC占原发性肝癌的75%～95%［2］。
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染是我国肝癌发病的主要危险因素［3］。
由于早期症状无特异性，大部分患者在确诊时已经处于疾病中晚期，只有约1/3的患者能够获得根治性治疗［4- 5］。
目前，以经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization，TACE）为代表的局部疗法是原发性肝癌常用的治疗方式之一［6］。
HCC 主要由肝动脉供血，TACE治疗的机制是在栓塞肝动脉的同时局部注射化疗药物以达到治疗效果［7］。
随着医学研究的发展，各种先进的治疗方法逐步纳入指南中，如肝动脉灌注化疗（hepatic artery infusion chemotherapy，HAIC）、靶向治疗、免疫治疗联合TACE等，这些也是近年来HCC临床研究的重点［8］。
研究表明，与单一疗法相比，TACE 联合疗法能提供更好的治疗反应［9- 11］。
现介绍以TACE为主的联合治疗HCC的最新进展及前景。
1TACE1978年，日本学者Yamada提出了TACE，通过使用碘油和明胶海绵栓塞肝动脉，并在局部注射化疗药物以诱导肿瘤缺血坏死以防止肝癌复发和转移［12］。
相较于系统治疗，TACE可以避免更多的不良反应。
TACE 主要适用于中晚期HCC患者，对于一些老年、肝功能不全或合并严重心脑血管疾病且无法耐受手术或肝移植等治疗的早期肝癌患者也是一个很好的选择［13］。
目前TACE主要有3种术式，①常规TACE（c- TACE）：通过碘油、化疗药物栓塞肿瘤血管床，再使用明胶海绵栓塞供血动脉。
②载药微球TACE（DEB- TACE）：将化疗药物载在可缓释的微球上作为栓塞剂，可以改善碘油不沉积的问题。
全球肝癌流行病学现状原发性肝癌是全球第六大最常见的癌症，也是2020年全球癌症死亡的第三大原因。
最新数据显示，全球范围内约有90.6万例新发病例，发病率为9.5/10万，其中83万例死亡，死亡率为8.7/10万。
这些趋势在很大程度上反映了肝细胞癌（HCC）的趋势，但也有显著的例外。
在泰国，HCC占肝癌的30%，自2000年以来，HCC的发病率急剧下降，而原发性肝癌的发病率持续上升。
此外，在以前风险较低的国家，大多数欧洲、北美、澳大利亚/新西兰和南美国家的发病率近年来已增加或稳定在较高水平。
肝癌的主要病因包括肝炎乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、酒精和非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。
过去十年中，肝病的负担和病因发生了很大的变化。
乙肝疫苗接种覆盖率的提高，加上抗病毒治疗的广泛使用，已在全球范围内降低了乙肝病毒相关肝癌的负担。
自2014年以来，安全有效的口服抗病毒药物已可用于HCV，同样可以显著降低肝细胞癌的风险。
然而，肝癌的病因并非一成不变，而是受到多种因素的影响。
不断增长的经济财富推动了全球人均酒精消费量的增加，这可能增加了与酒精相关的肝癌的负担。
而在美国、欧洲和亚洲，NASH的患病率也与肥胖和糖尿病同步上升，导致与NASH相关的肝癌发病率明显上升。
非酒精性脂肪性肝炎（NASH）也是一种常见的肝癌病因，特别是在西方国家，其与酒精性肝炎一样，主要与代谢相关。
这些因素导致肝癌的流行病学趋势发生了变化。
为了应对肝癌的流行病学变化，全球正在努力采取措施来预防和治疗肝癌。
例如，在疫苗接种方面，除了乙肝疫苗外，还有针对HCV的疫苗正在研发中。
此外，针对NASH的药物也在研发中，这些药物有望降低与NASH相关的肝癌发病率。
同时，全球也在推动健康生活方式的教育和宣传，如控制饮酒、健康饮食和增加运动等，以降低肝癌的风险。
然而，尽管有一些应对措施已经取得了一些成果，但肝癌的流行病学趋势仍然是一个全球性的挑战。
