PD-1和PDL-1信号通路阻断剂的研究

PD-1/PD-L1信号通路在多疾病中的研究进展PD-1属于免疫球蛋白超家族成员其以单体形式存在于细胞外表，通常与配体结合后，ITSM 区的酪氨酸发生磷酸化，蛋白酪氨酸磷酸酶分子那么被招募使下游的效应分子去磷酸化转导负性信号从而发挥负性调节作用抑制Ｔ细胞的增殖和细胞因子的产生。

在正常情况下PD-1/PD-L1信号通路可以诱导和维持外周组织的免疫耐受对防止组织的过度炎症反响以及自身免疫性疾病的发生具有积极作用而在不正常的情况下如血液系统疾病免疫系统疾病和心血管系统疾病时此信号通路也发挥着重要的调节作用。

程序性细胞死亡(processeddeath-1 PD-1)是一种50-55KD的I型跨膜糖蛋白属于免疫球蛋白超家族成员其显著的特点就是胞浆区分别含有N-端和C-端两个酪氨酸残基前者参与构成一个免疫受体酪氨酸抑制基序(immunorecertor tyrosine-based inhibitory motif ,ITIM)后者那么参与构成一个免疫受体酪氨酸转换基序(immunorecertor tyrosine-based inhibitory switch motif ,ITSM)其中ITSM在PD-1的负性调节中起了关键作用。

PD-1以单体形式存在于细胞外表，最早表达于胸腺中的双阴性细胞，也可表达于活化的T 细胞、B细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞以及活化的单核细胞。

PD-1通常与其配体共同组成信号通路，其配体有PD-L1和PD-L2，这两种配体有40%的氨基酸序列相同细胞外区有IgC和IgV型结构域，它们结构相似，但却不同。

PD-L1分布广泛表达于鼠源Ｔ细胞Ｂ细胞树突状细胞巨噬细胞间充质干细胞培养的骨髓细胞虽然人和鼠PD-1的核苷酸序列具有70%的同源性，都编码一个288个氨基酸残基组成的蛋白质，并且氨基酸水平上有60%的同源性，但人源PD-L1的表达较鼠源的低PD-L2分布相比照拟局限主要表达在活化的单核巨噬细胞和树突状细胞。

pd-1原理机制的研究实验PD-1是一种膜表面免疫共受体，其在免疫调节过程中起着重要的作用。

PD-1主要通过与其配体PD-L1相互作用，调节T细胞活化状态和非典型T细胞的功能。

PD-L1生物学分布广泛，可以被T细胞、B细胞、巨噬细胞、树突状细胞等多种免疫细胞表达。

研究表明PD-1与PD-L1之间的相互作用能够抑制T细胞的活化和增殖，从而减弱免疫应答。

因此，PD-1抑制剂已成为治疗多种癌症的重要手段之一。

PD-1与PD-L1在参与免疫调节过程中的作用机制目前还不清楚，但研究表明，PD-1与PD-L1在细胞膜表面相互结合后，通过调节一系列下游信号途径来实现免疫调节的作用。

为研究PD-1与PD-L1的作用机制，目前主要采用以下实验方法：1. PD-1或PD-L1单克隆抗体中和实验该实验方法是通过使用PD-1或PD-L1单克隆抗体，将PD-1或PD-L1与其配体相互作用被中和，从而探究其对T细胞活化和增殖的影响。

该方法的优点是操作简便，但不仅仅能够研究PD-1与PD-L1相互作用的机制，同时也包括其他免疫共受体相互作用的影响。

2. 免疫同沉淀实验免疫同沉淀实验是通过将目标蛋白与对应的抗体结合，然后用其它蛋白对待反应体系进行反应，在相互作用的蛋白沉淀出来后进行识别，用于探究PD-1与PD-L1相互作用的蛋白质结构和作用机制等方面。

3. 细胞培养实验细胞培养实验是将人类T淋巴细胞与微生物、肿瘤细胞等免疫活性细胞培养在一起，使用PD-1单抗、PD-L1单抗进行免疫治疗，然后检测细胞活性和增殖状态，从而探究PD-1与PD-L1的相互作用对T细胞免疫活性的影响。

该实验可模拟生物体内的免疫反应，而且可以用于研究PD-1抑制剂的作用机制。

总之，各种实验方法的发展，为研究PD-1抑制剂的作用机制提供了充分的手段和途径。

未来，通过逐步深入细胞水平的研究，我们可以更好地理解PD-1与PD-L1的作用机制，以及相关疾病的发病机制，在药物创新和开发中发挥重要作用。

第１２卷　第４期２０２１年７月Ｖｏｌ．　１２ Ｎｏ．４Ｊｕｌ．　２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ我国是原发性肝癌（肝癌）大国，每年新发肝癌例数达50万以上。

肝癌是我国肝移植的主要适应证之一，占成人肝移植原发病比例高达45.3%[1]，肝癌肝移植术后复发仍是影响我国成人肝移植受者长期生【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是肝移植主要适应证之一，但术后肝癌复发严重影响肝移植的长期疗效。

程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）是一种免疫抑制分子，PD-1/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）信号通路的激活在移植物免疫耐受中发挥重要作用。

近年来，以PD-1/PD-L1抑制剂为代表的免疫检查点抑制剂已成为治疗晚期肝癌病人的有效手段之一，但能否用于肝移植受者仍存在较大的争议，其有效性和安全性仍有待研究。

本文对PD-1/PD-L1在移植肝组织的表达、PD-1/PD-L1诱导移植免疫耐受的机制以及PD-1/PD-L1抑制剂在肝癌肝移植中的临床应用做一综述。

【关键词】 程序性细胞死亡蛋白1；肝移植；免疫耐受；免疫检查点抑制剂；原发性肝癌；纳武单抗；帕博利珠单抗；阿替利珠单抗；度伐单抗【中图分类号】R617，R735.7 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）04-0015-05·综述·PD-1/PD-L1信号通路在肝移植免疫应答中的作用陆晶 徐军明【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation. However, postoperative recurrence of liver cancer severely affects the long-term clinical efficacy of liver transplantation. Programmed cell death protein 1 (PD-1) is an immunosuppressive molecule. Activation of PD-1/programmed cell death protein-ligand 1 (PD-L1) signaling pathway plays a pivotal role in the immune tolerance of grafts. In recent years, immune checkpoint inhibitor(ICI), such as PD-1/PD-L1 inhibitor, has become one of the effective approaches to treat advanced liver cancer, whereas ICI can be applied in liver transplant recipients is highly controversial, and the efficacy and safety remain to be studied. In this article, the expression of PD-1/PD-L1 in liver allograft tissues, the mechanism of PD-1/PD-L1 inducing transplantation immune tolerance and clinical application of PD-1/PD-L1 inhibitor in liver transplantation for liver cancer were reviewed.【Key words 】 Programmed cell death protein 1; Liver transplantation; Immune tolerance; Immune checkpoint inhibitor; Primary liver cancer; Nivolumab; Pembrolizumab; Atezolizumab ; DurvalumabRole of PD-1/PD-L1 signaling pathway in immune response of liver transplantation Lu Jing, Xu Junming. Department of General Surgery, Shanghai General Hospital, School of Medicine, Shanghai Jiaotong University, Shanghai 200080, China Corresponding author: Xu Junming, Email: xjmsh@DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2021.04.015基金项目：国家自然科学基金面上项目（81970568、81670595）作者单位：200080 上海交通大学附属第一人民医院普通外科作者简介：陆晶，男，1997年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，Email ：lujing100@通信作者：徐军明，男，1971年生，博士，主任医师，研究方向为肝移植，Email ：xjmsh@存率的主要因素，预防及治疗肝癌肝移植术后复发是一项有待临床研究的重大课题。

PD-1和PD-L1在原发性肺淋巴上皮瘤样癌的表达情况和其临床意义张鑫;郭志华;李京沛;黄伟哲【摘要】目的检测分析PC组织中PD-1和PD-L1的表达情况及其与原发性肺淋巴上皮瘤样癌(LELC)患者临床病理生理特征的相关性.方法应用免疫组织化学法检测21例原发性肺LELC石蜡包埋组织标本中PD-1和PD-L1的蛋白表达情况,对肿瘤组织肿瘤细胞与免疫细胞中PD-L1和PD-1的表达进行分析评价.结果 21例患者中,原发性肺LELC肿瘤细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为14%(3/21)和57%(12/21),原发性肺LELC的肿瘤细胞PD-L1阳性表达率明显高于PD-1的阳性表达率(P<0.05).原发性肺LELC肿瘤细胞周围免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率分别为47.6%(10/21)和42.9%(9/21),免疫细胞的PD-1、PD-L1阳性表达率均较高,比较差异无统计学意义(P>0.05).原发性肺LELC肿瘤组织及肿瘤细胞周围T 细胞的PD-1、PD-L1的阳性表达在患者的不同性别、年龄、时期、TNM分期和有无淋巴结转移中差异均无统计学意义(P>0.05).结论 PD-L1在原发性肺LELC的肿瘤细胞与免疫细胞中有40%以上的阳性表达率,PD-1在原发性肺LELC肿瘤细胞阳性表达率较低,但在免疫细胞的阳性表达率>40%.表明PD-1和PD-L1的阳性表达可能与原发性肺LELC的发生、发展存在一定的相关性.【期刊名称】《中国现代药物应用》【年(卷),期】2017(011)016【总页数】3页(P25-27)【关键词】原发性肺淋巴上皮瘤样癌;PD-1;PD-L1【作者】张鑫;郭志华;李京沛;黄伟哲【作者单位】510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;510120 广州医科大学附属第一医院胸外科;汕头大学医学院胸外科【正文语种】中文原发性肺淋巴上皮瘤样癌(lymphoepithelioma-like carcinoma, LELC)是临床上较为少见的肿瘤, Begin等［1］首次报道该疾病, 有研究认为原发性肺LELC好发于不吸烟的青年, 较其他组织学类型肺癌平均年龄小、预后好［2］, 但仍具有侵袭和转移能力。

PD-1-PD-L1通路小分子抑制剂的发现PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的发现PD-1（Programmed Death 1）和PD-L1（Programmed Death Ligand 1）是细胞免疫调节的重要成员，对人体免疫系统的平衡发挥着重要作用。

PD-1是一种膜受体，而PD-L1是其配体，在体内的相互作用可以抑制T细胞的活化，从而减弱免疫反应，保护自身免受过度免疫活化所造成的伤害。

然而，某些肿瘤细胞可以利用PD-1/PD-L1通路来避免被免疫系统攻击。

它们通过过度表达PD-L1来与PD-1结合，使得肿瘤细胞能够逃避免疫系统的监测和攻击，进而促进肿瘤的生长和扩散。

为了应对这一现象，研究人员开始探索并发展PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂，以阻断PD-1和PD-L1之间的相互作用。

PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂的发现以及与癌症治疗的关系成为免疫治疗领域的热点研究。

通过深入理解PD-1/PD-L1通路在肿瘤中的作用机制，科学家们开始辨析这些关键成分的结构和相互作用模式。

利用计算机模拟、分子筛选和高通量筛选等技术，科学家们针对PD-1和PD-L1的结构进行药物发现和设计，以期发现具有高亲和力和特异性的小分子抑制剂。

在PD-1和PD-L1的结构研究中，科学家们发现，PD-1和PD-L1均包含一个免疫球蛋白结构域（IgV域），该结构域在两者之间有强烈的相互作用。

通过分析该结构域及其周围区域的氨基酸序列和立体构型，科学家们成功地设计和合成了一系列PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂。

这些抑制剂通过与PD-1结合，阻断它与PD-L1之间的亲和力，从而抑制PD-1/PD-L1信号通路的活性。

新型的PD-1/PD-L1通路小分子抑制剂被广泛应用于临床治疗中。

在实验证明PD-1抑制剂的有效性后，许多药物公司纷纷投入了相关抗肿瘤药物的研发。

临床试验结果表明，这些小分子抑制剂对肺癌、黑色素瘤、结直肠癌等多种肿瘤具有显著的临床疗效。

{史上最全的总结}免疫抑制剂的最全指南总结PD-1/PD-L1免疫疗法（immunotherapy）是当前备受全世界瞩⽬、正掀起肿瘤治疗的⾰命，引领癌症治疗的变⾰，为患者带来新的希望的新⼀类抗癌免疫疗法，旨在充分利⽤⼈体⾃⾝的免疫系统抵御、抗击癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜⼒，实质性改善患者总⽣存期。

如在⿊⾊素瘤患者的临床试验中，50%的患者在12个⽉内死亡，使⽤PD-1和CTLA-4的的患者70%能存活3年以上。

已上市的PD-1截⽌⽬前，已有6种PD-1抑制剂在欧美⼏⼗个国家上市，包括3种PD-1抗体和3种PD-L1抗体。

分别是：Nivolumab（商品名Opdivo，简称O药）；Pembrolizumab（商品名Keytruda，简称K药）；Cemiplimab-rwlc（Libtayo）；Atezolizumab（商品名Tecentriq，简称T药）；Avelumab（商品名Bavencio，简称B药）；Durvalumab（商品名Imfinzi，简称I药）。

在国内上市的分别是Opdivo和keytruda。

2018年是振奋⼈⼼的⼀年，两⼤PD-1治疗药物欧狄沃（Opdivo）、可瑞达（Keytruda）进⼊中国，并且在国内的价格已经有所下降，紧接着两⼤国产PD-1药物--特瑞普利单抗（拓益）、信迪利单抗（达伯舒）上市，7200元/⽀的价格可谓全球最低，让国内患者真正的看到了希望，中国的患者终于迎来了真正的免疫治疗元年！全球肿瘤医⽣⽹医学部将药物⽤药信息总结如下，供病友们参考。

药品名称⽣产商作⽤靶点FDA批准的适应症上市时间使⽤周期使⽤剂量剂型规格全球⽐价国内上市PD-1通⽤名帕博利珠单抗纳武利尤单抗特瑞普利单抗信迪利单抗商品名可瑞达欧狄沃拓益达伯舒上市时间2018年7⽉2018年6⽉2018年12⽉2018年12⽉适应症⿊⾊素瘤⾮⼩细胞肺癌⿊⾊素瘤经典型霍奇⾦淋巴瘤价格17918元9260元7200--关于PD-1癌症患者必须要知道的七点！⼀、PD-1抑制剂的疗效如何？在绝⼤多数、未经挑选的实体瘤中，单独使⽤PD-1抑制剂的有效率，其实并不⾼：10%-30%左右。