药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法

宜的分配系数logP在2左右。
2．酸碱性与生物活性
• 人体70%~75%是由水组成的，人服用药物后可按照稀 溶液理论解释和预测药物的酸碱性。
• 多数药物为弱酸或弱碱，其解离度由化合物的解离常数 pKa和溶液介质的pH决定。
• 药物解离后以局部离子型和局部分子型两种形式存在， 以乙酸和甲胺为例，pKa的计算方法为:
• logP是构成整个分子的全部官能团的亲水性和疏水性的 总和，分子中的每一个取代基对分子整体的亲水性和疏 水性都有影响，即logP＝∑π〔fragments〕。
• P值越大，则药物的亲脂性越高。对于作用于不 同系统的药物，对亲脂性的要求不同。一般来说， 脂水分配系数应有一个适当的范围，才能显示最 好的药效。例如，中枢神经系统的药物需要穿过 血脑屏障，适当增加药物亲脂性可增强活性，降 低亲脂性可使活性降低。易于穿过血脑屏障的适
第十三章 新药设计与开发
主要内容
1 第一节 药物的化学结构与生物活性的关系 2 第二节 先导化合物的发觉 3 第三节 先导化合物的优化 4 第四节 定量构效关系 5 第五节 计算机辅助药物设计
• 新药设计与开发的关键是发觉新药，也就是要发觉结构 新颖的、有自主知识产权爱护的新化学实体〔new chemical entities，NCE〕。
• 药物中光学异构体生理活性的差异反映了药物与受体结 合时的较高的立体要求。一般认为，这类药物需要通过 三点与受体结合，如图13-6中D-〔－〕- 肾上腺素通过 以下三个基团与受体在三点结合：①氨基；②苯环及其 两个酚羟基；③侧链上的醇羟基。而L-异构体只能有两 点结合。
• 有一些药物，左旋体和右旋体的生物活性类型都不一样， 如扎考必利〔zacopride〕是通过拮抗5-HT3受体而起作 用，为一类新型的止吐药。深刻的研究证明，R-异构体 为5-HT3受体的拮抗剂，而S-异构体则为5-HT3受体的冲 动剂;又如〔－〕 -依托唑啉〔etozoline〕具有利尿作用， 〔－〕-依托唑啉则有抗利尿作用。

药物化学结构修饰和新药开发的途径及优化方法
一、药物化学结构修饰的途径：
1.骨架调整：通过改变药物的骨架结构，可以影响其作用机制和生物分布特性。

如通过合成新的药物类似物，优化其生物可利用性和药代动力学特性。

2.侧团修饰：通过在药物分子的侧链上引入不同的官能团或改变它们的位置和性质，可以调节药物的活性和选择性。

如通过引入疏水基团提高药物的脂溶性，改善其生物利用度。

3.反应位点修饰：改变药物分子内部结构的化学反应位点，可以调节药物分子的活性和药理学特性。

如通过改变药物分子的氢键位点，可以影响药物与靶标的相互作用。

4.指导修饰：通过借鉴已知活性化合物的结构和作用机制，结合计算机辅助设计方法进行修饰，可以加速新药发现的过程。

二、药物开发的优化方法：
1.结构活性关系研究：通过系统地调查和比较一系列结构类似的化合物的活性和药理学特性，分析结构与活性之间的关系，从而指导药物分子的结构修改。

2.高通量筛选：通过自动化设备和方法，对数百上千个化合物进行高效筛选，快速评估它们的活性和选择性，筛选出具有潜在药物活性的候选化合物。

3.合理设计：结合药物分子的三维构象、药理学特性和分子模拟计算等信息，进行合理的药物设计和修饰，以提高药物的活性和选择性。

4.药物代谢动力学研究：通过研究药物在体内的代谢途径、代谢产物和代谢酶的作用机制，优化药物分子的代谢稳定性和代谢途径，提高药物的生物利用度和安全性。

药物化学的基本原理和新药研发药物化学是一门综合性学科，它研究有机化合物在药物方面的应用，其中涉及的原理和技术十分复杂。

在新药研发上，药物化学起到了至关重要的作用。

药物化学的基本原理药物化学是一门应用有机化学原理、方法、手段，开发和研究药物的科学技术。

药物化学主要研究药物的化学结构、性质、合成方法和作用机理等方面的问题。

药物分子的结构、物理化学性质、生物转化代谢等都直接关系着其药理学性质。

因此，药物化学旨在理解药物的结构与作用之间的关系，从而寻找有效治疗疾病的药物，并进行药物的优化和设计。

药物分子的结构对药物的活性及生物利用度影响很大，因此药物合成设计中需要考虑药物分子结构的因素，如分子的大小、极性、化合图式、有机骨架、官能团等。

例如，通常来说，小分子药物更容易进入细胞并抑制酶的活性。

药物研发的流程药物研发是一个复杂的过程，通常经过药物研发、临床试验和商业化等不同阶段。

药物化学在药物研发的各个阶段都有着重要的作用。

药物研发主要分为以下步骤：1.药物发现：药物发现是一项重要的初步药物研发阶段。

高通量筛选技术、计算机化学技术和分子模拟技术是现在广泛应用的药物发现技术。

2.药物优化：在药物发现的基础上，通过药物合成、结构修饰等方法，对主要手段的结构和药理活性进行优化，以提高其功能效果和药代动力学特性。

3.药物候选化合物选择：在药物优化的基础上，对候选物进行选择，主要是通过临床试验来验证药物的安全性、毒性、药代动力学等性质。

4.临床试验：临床试验是药物研发的重要环节。

其中包括Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验。

Ⅰ期临床试验主要是评估药物的安全性；Ⅱ期临床试验主要是评估药物的药效和安全性；Ⅲ期临床试验主要是评估药物的有效性、安全性和稳定性。

5.市场上市：根据临床试验的结果，经药品审批机关审批后，即可上市销售。

药物化学在新药研发中的应用药物化学在不同阶段均有重要作用。

在药物发现环节中，药物化学通过计算机化学技术和分子模拟技术等，对药物分子进行设计和预测，有助于提高发现的药物的效能和减少不必要的合成实验。

药物化学结构修饰的方法药物化学结构修饰是指通过改变已有药物分子的结构，使其具有更好的药理活性和药物代谢特性的方法。

结构修饰可以改变药物的溶解度、生物利用度、药理活性、药物代谢和体内稳定性等性质。

下面将介绍几种常见的药物化学结构修饰的方法。

1.引入取代基：改变药物分子的活性基团和取代基的位置、种类和数目，以增强或减弱药物的活性。

例如，通过引入羟基、氨基、氧化物或硝基等取代基来增强药物的亲水性，或通过引入苯环、氟原子或氨基甲酰（CONH2）等取代基来增加化合物的疏水性。

2.优化药物的立体结构：通过改变药物分子的手性中心或空间构型，来调节药物与目标受体的亲和力和选择性。

例如，开发立体异构体（如左旋和右旋异构体）可获得更好的药物效果。

3.分子片段拼接：将两个或多个药物分子的活性部分组合在一起，以合成更有效的多功能药物。

这种方法常用于抗癌药物的设计，如通过连接两个抗癌药物模块，可以增强药效并减少治疗副作用。

4.合成多个同分异构体：通过合成药物的多个同分异构体（同分异构体是指分子组成相同但结构不同的化合物），寻找具有更好活性和药代动力学特性的化合物。

这种方法可以通过调整化合物的临床前和临床后药物代谢途径、药动学参数和药理学效果来改进药物。

5.引入配体结构：通过合成含有活性金属离子的金属络合物，以提高药物分子探测特异性和活性。

这种方法常用于放射性药物的设计和开发，用于放射性标记和治疗。

此外，药物化学结构修饰还可以通过合成和设计新颖的杂环化合物、设计药物合成路线和合成策略、改变药物溶解度和稳定性、设计新的靶向药物传递系统等方法来改进药物的性能。

总之，药物化学结构修饰是一种重要的方法，通过改变已有药物分子的结构，可以改善药物的活性、稳定性和生物利用度。

这些方法为药物的发现和研发提供了有力的工具，为新药物的开发提供了启示。

什么是新药,新药的开发途径篇一：新药研发的定义及过程.2新药研发的定义及过程从新化合物的发现到新药成功上市的过程通常被称为新药研发。

新药研发是一项系统的技术创新工程，其通过试验不断改进药物性能，并证明该药物的有效性和安全性，同时经过严格的科学审查，最后取得发给的允许上市的证明文件。

从完整意义上说，新药的研发过程需要历经“药物发现”、“药物临床前研究”及“药物临床研究”三个阶段。

通常，“药物临床前研究”及“药物临床研究”这两个研究阶段又被统称为“开发阶段”，这三个阶段的工作相互关联并且各有侧重点。

“药物发现”环节是药物研发活动的开始，具有浓厚的科研探索性质，旨在找到并确定针对某一疾病具有活性的先导化合物。

此阶段工作内容包括作用机理的研究、大量化合物的合成、活性研究等以寻找先导化合物为目的的研究工作，涉及到分子生物学、微生物学、生物化学、有机化学甚至基因组学等学科。

药物发现处于新药研发早期，是一项创新程度及偶然性极高的科研活动，失败率极高，不但需要极高的科研水平，且投入巨大，所以往往由高校或者科研院所在从事基础研究中完成，研发经费来源主要依靠政府资助学校科研经费拨款，各级政府科研计划资助等，以及部分制药公司的资金投入。

“药物临床前研究”是药物研发过程中最为复杂的环节，是承上启下的关键阶段，其主要目的是针对己经确定的先导化合物进行一系列非人体试验的研究，这一阶段的工作完成后需要向政府监管部门提出临床试验申请并接受技术审评，审评通过后方可进入下一研究阶段。

此阶段工作内容包括药学研究，安全性评价、药代动力学评价等成药性研究内容参见图一，涉及到药物化学、药剂学、药物分析学、药理学、药物代谢动力学、药理毒理学等学科。

图1一1临床前研究工作结构获准临床试验许可后即进入“药物临床研究”，这一阶段主要将研究的药物应用于人体并观察药效和安全性，临床研究结束后需要将试验结果整理，然后向国家药监部门申请新药生产，获准后方可正式生产和上市销售。

第二章药物的化学结构与药效的关系本章以药物的化学结构为主线，重点介绍药物产生药效的决定因素、药物的构效关系、药物的结构与性质，药物的化学结构修饰和新药的开发途径及方法。

第一节药物化学结构的改造药物的化学结构与药效的关系（构效关系）是药物化学和分子药理学长期以来所探讨的问题。

由分子生物学、分子药理学、量子有机化学和受体学说等学科的进一步发展，促使药物构效关系的深入研究和发展一、生物电子等排原理在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体，在生物领域里表现为生物电子等排，已被广泛用于药物结构的优化研究中。

所以把凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。

利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。

生物电子等排原理中常见的生物电子等排体可分为经典生物电子等排体和非经典生物电子等排体两大类。

（一）经典生物电子等排体1．一价原子和基团如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。

2．二价原子和基团如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。

3．三价原子和基团如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。

4．四价基团如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。

这些电子等排体常以等价交换形式相互替换。

如普鲁卡因（3-1）酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺（3-2），二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。

(3-2)(3-1)O NHCH 2CH 2N(C 2H 5)2O C H 2N CH 2CH 2N(C 2H 5)2OCH 2N（二）非经典生物电子等排体常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如—CH ＝、—S —、—O —、—NH —、—CH 2—在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换，找到疗效更高，毒性更小的新药。

CH3 NHCH(CH2)3N(C2H5)2
氯喹 (Chloroquine)
Cl
N
CH3O N NHCH(CH2)3NH2 CH3
伯氨喹 (Primaquine)
（四）根据生理病理机制设计
随着人们对生理病理的深入了解，人们可能 在更多的生理病理知识的基础上提出相对合 理的假说，从而设计药物的化学结构。这称 为药物设计的理性途径，又称为合理药物设 计(Rational Drug Design)。 现代生理学认为，人体被化学信使（生理介 质或神经递质）所控制，体内存在一个异常 复杂的信息交换系统，每一个信使具备特殊 的功能，并在其作用的特定部位被识别。患 病时机体失去了平衡，而药物治疗就是用外 源性的化学物质来帮助机体恢复平衡。
二、新药设计简介
为了提高新药筛选的命中率，减少合成及 筛选工作量，运用已知的药物构效关系规 律，在70年代提出了新药设计的概念。其 研究方法一般分为两步：先导化合物的寻 求与先导化合物的优化。 所谓先导化合物，是指可以用来进行结构 改造从而获得预期药理作用的化合物。并 不要求先导化合物本身具有很强的生理活 性。
作用靶点选定后，需要建立对其作用可评价 的检验测定的生物模型。一般开始是用离体 方法，在分子水平、细胞水平或离体器官进 行活性评价，在此基础上用实验动物的病理 模型进行体内试验。 以上两个方面体现了创制新药中药理学的准 备，而化合物的准备则是药物化学和分子设 计的任务。 药物分子设计大体可分成两个阶段：先导化 合物（先导物，原型物，Lead Compound） 的产生（Lead Discovery）和先导化合物的 优化（ Lead Optimization）。
（五）幸运发现
1.青霉素的发现
Fleming幸运地、适时地抓住了数个凑在一起 的机遇，发现了青霉素。 青霉素产生青霉菌 青霉菌污染了培养基 培养基中有其它菌与青霉菌一起生长 培养条件合适 观察到细菌生长点及抑菌圈的出现

能写出新药开发基本途径，先导化合物、 前药、软药的定义，先导化合物发掘的基 本途径与优化的基本方法，有机药物化学 结构修饰的目的与基本方法
学习目标
能应用结构修饰的基本原理与方法解决药 物临床应用出现的问题
能解释药物结构修饰前后的不同点和对其 临床应用的意义
本章结构图
新药的研究与开发简介 先导化合物的发掘 先导化合物的优化
第一节 先导化合物的发掘
科学合理地发现或发明新药的首要过程是药物分子设 计：指通过科学的构思和科学的方法，提出具有特定药 理活性的新化学实体(new chemical entities, NCE) 或新化合物结构，即新分子实体（new molecular entilies, NME），因此先导化合物的发掘便成为现代 新药研究的出发点。
有机药物的化学结构修饰 同步测试 实训项目
药物化学研究的中心问题之一，是设计并合成 具有预期药理作用的化合物，即研制新药。其基本 思路是：在提高筛选命中率的前提下，发现活性化 合物，运用药物构效关系规律，寻求新的显效结构 或结构类型，预计和获得高效低毒的新药。研究这 些问题的内容和方法，便是新药研发的基本途径和 方法，简称新药设计(Drug Design)。
从海洋生物发现生物活性物质获得先导化合物
这是取得天然活性物质的重要途径。例如从海洋 中采集的海鞘类、贝类、海绵等的海洋无脊椎动物， 以及硅藻、蓝藻、绿藻类的海洋浮游生物，生息在海 洋里面的菌类等等都是科学家寻求生物活性物质的很 好材料。
从微生物的代谢产物中 发现生物活性物质获得先导化合物
这也是一条非常普遍和重要的发现先导化合物的途径。 自1928年弗莱明发现青霉素以来，数以千计的微生物代 谢产物被发现有生物活性物质，如洛伐他汀 （Lovastatin）是从土曲霉菌的发酵产物中分离出的一 种胆固醇生物合成抑制剂。尤其在当今的后基因组时代， 科学家能够利用微生物的基因情报对微生物进行改良， 从而能够控制微生物的发酵过程，最有效的产生出所需 要种类的发酵产物。

药物化学结构修饰方法药物化学结构修饰方法是药物研发领域中一项重要的技术手段，能够改善药物的药理性质、代谢途径、体内分布以及降低毒性等。

通过对药物分子进行结构的修饰，可以获得新的化合物，并对其进行深入研究和开发，为新药物的发现和设计提供有力支持。

药物化学结构修饰方法主要包括结构活性关系研究、拆分合成、化学修饰和药物代谢预测等。

下面将对这些方法逐一进行介绍。

首先，结构活性关系研究是一种常用的方法。

它通过对一系列结构类似的化合物进行药理活性测试，找出结构与活性之间的关系，以便针对活性较高的化合物进行化学修饰和优化。

这种方法可以帮助研究人员理解药物分子的活性机制，并指导后续的合成工作。

其次，拆分合成是一种常见的结构修饰方法。

这种方法通过对药物分子进行拆分，选择其中的一个或几个活性部分进行结构修饰，从而改变药物的生物活性。

通过合成和测试一系列拆分产物，可以逐步优化药物的活性和药代动力学特性。

化学修饰是一种常用的结构修饰方法。

它通过在药物分子的骨架上引入不同的化学基团，改变药物的物理化学性质和生物活性。

该方法通常使用有机合成化学的手段，通过改变化学键的连接方式、引入功能基团等手法，来修饰药物分子的结构。

通过合理设计化学修饰可以提高药物的选择性、活性和稳定性。

药物代谢预测是一种辅助结构修饰的方法。

药物在体内经过代谢作用而发生转化，药物代谢的结果对药物的药理活性和副作用具有重要影响。

因此，通过对药物代谢途径的预测和研究，可以为合理设计药物的结构修饰提供依据。

如药物代谢的主要途径是通过肝脏的细胞色素P450酶代谢，可以对药物进行结构修饰，以减少代谢酶的识别和清除，从而提高药物的生物利用度。

总的来说，药物化学结构修饰方法在药物研发中起着重要的作用。

通过结构活性关系研究、拆分合成、化学修饰和药物代谢预测等方法，可以优化药物的生物活性和药代动力学特性，为药物的研发和设计提供有力支持。

这些方法的应用将进一步推动药物发现的进程，为治疗疾病提供更有效的药物选择。

药物合成和结构修饰的新方法随着科学技术的不断发展，药物合成和结构修饰的方法也在不断创新和改进。

这些新方法为药物研究和开发提供了更多的选择和可能性。

本文将介绍一些药物合成和结构修饰的新方法，并探讨其在药物研究领域的应用。

一、点击化学点击化学是一种独特的反应方法，通过特定的化学键形成和解离，从而实现分子的连接和修饰。

这种方法可以高效地合成复杂的有机分子，并且反应条件温和，不需要使用有毒的试剂。

点击化学在药物研究中被广泛采用，用于制备药物的前体分子和药物的结构调整。

二、金属有机化学金属有机化学通过金属配合物的形成和分解来实现分子的连接和调整结构。

金属有机化学反应广泛存在于自然界中，而人工合成的金属有机化合物可用于药物合成和结构修饰。

金属有机化学能够提供一种高效的反应途径，并且可以在反应中实现多步骤的操作。

这种方法在药物研究领域具有重要的应用价值。

三、生物催化合成生物催化合成是利用生物催化剂（例如酶）来实现药物分子的合成和结构修饰。

酶具有高效、特异性和环境友好的特点，可以在温和的反应条件下高效催化化学反应。

生物催化合成具有广泛的应用前景，可以用于制备具有药理活性的天然产物和药物候选化合物。

四、可逆反应可逆反应是一种特殊的反应方式，通过适当的条件，使已形成的键在特定的环境中断裂，从而实现分子的重新组合和结构的修饰。

这种方法可以有效地控制药物分子的构型，提高活性和选择性。

可逆反应在药物研究中具有重要的应用潜力，并且为药物设计带来了新的思路和策略。

总之，药物合成和结构修饰的新方法为药物研究和开发提供了更多的选择和可能性。

通过点击化学、金属有机化学、生物催化合成和可逆反应等方法，可以高效、准确地合成药物前体分子，并对药物的结构进行调整和修饰。

这些新方法在提高药物活性、增强选择性和减少副作用方面具有重要的应用价值。

随着技术的不断进步和创新，相信药物合成和结构修饰的新方法将不断涌现，为药物研发带来更大的突破和可能。

第一章---第四章药物化学结构与药效关系以及新药开发的途径和方法一、单项选择题1.药物的解离度与生物活性的关系是（）A. 增加解离度，有利于吸收，活性增加B. 合适的解离度，有最大的活性C. 增加解离度，离子浓度上升，活性增强D. 增加解离度，离子浓度下降，活性增强2. 药物的亲脂性与生物活性的关系是（）A. 降低亲脂性，使作用时间延长B. 增强亲脂性，有利于吸收，活性增强C. 降低亲脂性，不利于吸收，活性下降D.适度的亲脂性有最佳活性3. 可使药物亲水性增加的基团是（）A.卤素B.苯基C.羟基D. 酯基4.可使药物亲脂性增加的基团是（）A.烷基B.巯基C.羟基D.羧基5. 用于测定脂水分配系数P值的有机溶剂是（）A.氯仿B.乙酸乙酯C.乙醚D.正辛醇6.药物与受体结合的构象称为A.反式构象B.优势构象C.最低能量构象D.药效构象7.前体药物的概念是（）A.指经化学结构修饰后，体外无活性或活性很低的化合物，在体内经酶或非酶作用能转变为原来的药物发挥药效B.药物经化学结构修饰得到的化合物C.将有活性的药物转变为无活性的化合物D.体外无活性或活性很低的化合物8. 药物本身是有治疗效用的化学实体，在体内起作用后，经预料的和可控制的代谢作用，转变成无活性或无毒的化合物，此药物称为（）A.硬药B.前药C.原药D.软药9.与前药设计的目的不符的是（）A.提高药物的稳定性B. 提高药物的生物利用度C. 提高药物的活性D. 延长药物的作用时间10.将氯霉素进行结构修饰制成氯霉素棕榈酸酯的目的是（）A.改善药物的溶解性B.消除不适宜的制剂C. 提高药物对靶部位的选择性D.提高药物的稳定性11.将二氢青蒿素制成青蒿琥酯的目的是（）A.延长药物的作用时间B. 改善药物的溶解性C. 降低药物的毒副作用D. 提高药物的稳定性12.先导化合物是指（）A.很理想的临床用药B.新化合物C.具有某种生物活性的化学结构，可作为结构修饰和化学改造的化合物D. 不具有生物活性的化合物13.不是发现先导化合物的途径是（）A.天然产物中B.组合化学C.前体药物原理D.随机筛选14.研究开发新药，首先需要（）A.研究构效关系B.进行剂型研究C.发现先导化合物D.进行药代动力学研究15.生物电子等排体是（）A.电子层数相同的原子B.理化性质相同的基团C.电子总数相同的原子、离子或分子D. 具有相似理化性质并产生相似或相反生理效应的基团或分子16.我国发现的抗疟新药青蒿素，作为开发抗疟疾药的先导化合物发现的途径是A.从随即机筛选中发现B. 从天然资源中发现C. 从生命基础研究中发现D. 经组合化学方法发现17. 以生物化学为基础发现先导物的是（）A.喜树碱B.长春碱 D.红霉素 E.卡托普利18.基于生物转化发现先导物的是（）A.维生素D3B. 青蒿素C. 红霉素D.卡托普利19.下列叙述为不正确的是（）A. 化合物旋光异构体的生物活性往往有较大的差别B. 脂溶性愈大的药物在体内愈易于吸收和转运C. 完全离子化的化合物在胃肠道不能完全吸收D. 化合物与受体相互结合时的构象称为药效构象20以下说法正确的是（）A.作用于中枢神经系统的药物，脂水分配系数在一个合适范围时作用最强B.脂水分配系数对作用于中枢神经的药物作用没有影响C.作用于中枢神经系统的药物，脂水分配系数越小，作用越强D.作用于中枢神经的药物，脂水分配系数越大，作用越强21以下说法不正确的是（）A.最合适的脂水分配系数，会使药物有最大活性B.适度增加中枢神经系统药物的脂水分配系数，活性会有所提高C.药物的脂水分配系数是影响药物作用时间长短的因素之一D.增加解离度，会使药物的活性下降22.药物分子与受体之间的作用力包括（）A.共价键和离子键B.共价键、离子键和氢键C.氢键、疏水作用和范德华力D.共价键、离子键、偶极作用、氢键、疏水作用和范德华力23在电荷丰富的分子与电荷相对缺乏的分子间发生的键合是（）A.电荷转移复合物B.共价键C.疏水键D.氢键24.两个非极性区的键合形式是（）A.电荷转移复合物B.共价键C.疏水作用D.氢键25以下说法正确的是（）A.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用一定相同B.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用可能相同C.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用强弱与取代基没有关系D.具有相同基本结构的药物，它们的药理作用时间长短与取代基没有关系26、将雌激素的酚羟基酯化，并将醇羟基制成烯醇醚的目的是（）A. 提高药物的选择性B. 增加水溶性C. 降低药物的毒副作用D. 延长药物的作用时间27利用肾脏中谷氨酸转肽酶较丰富的生化特点，将具有血管舒张作用的左旋多巴用谷氨酸酰化，制成谷氨酰左旋多巴的目的是（）A. 改善药物的溶解性B. 延长药物的作用时间C. 提高药物对靶部位的选择性D. 提高药物的稳定性28. 利用抗病毒药阿昔洛韦结构中9位侧链末端的羟基制备成水溶性增大，适用于制备滴眼液的甘氨酰酯，此化合物称为（）A. 前药B. 先导化合物C. 软药D. 硬药29. 将布洛芬进行结构修饰得到酯类化合物的修饰方法是（）A. 醚化修饰B. 成盐修饰C. 成酰胺修饰D. 成酯修饰30. 将氨苄西林进行结构修饰，得到新五酰氧甲基酯的修饰方法是（）A. 醚化修饰B. 成盐修饰C. 成酰胺修饰D. 成酯修饰31. 对氯洁霉素盐酸盐进行结构修饰制成2-磷酸酯二钠盐，水溶性增大，肌注无疼痛，氯洁霉素-2-磷酸酯二钠盐是（）A. 软药B. 前药C. 硬药D. 先导化合物32. 羧苄青霉素进行结构修饰制成羧苄青霉素茚酸酯，对酸稳定，可以口服，这种修饰方法是（）A.成环修饰B.成酰胺修饰C.成酯修饰D.成盐修饰]33. 新药开发中属于药物化学研究范畴的是（）A. 先导化合物的发现和结构优化B.剂型研究C. 临床研究D.临床前药动学研究34. 以下论述错误的是（）A.青蒿素是由天然资源中发现的先导物B.先导物的发现和结构优化属药物化学研究范畴C.弱酸和弱碱类药物的吸收不取决于药物的总浓度而和它们的解离度有关D.在有蛋白结合的情况下，药物的活性，依然取决于药物的总浓度35. 具备占有所有受体的能力，但呈现较弱的内在活性的药物是（）A. 激动剂B. 部分激动剂C. 拮抗剂D. 部分拮抗剂39. 由于药物与特定受体相互作用而产生某种药效的药物是（）A. 结构特异性药物B. 前药C. 软药D. 结构非特异性药物36. 酮羰基是药物结构中常见的基团，通常在体内经（）作用，生成仲醇。

药物化学与药物设计的新理论与方法药物化学和药物设计是研发和设计新药的重要领域。

随着科学技术的不断进步，许多新的理论和方法被引入到药物化学和药物设计中，为药物研究带来了新的突破和挑战。

本文将从药物分子设计、计算化学、高通量技术和纳米药物等方面讨论药物化学与药物设计的新理论与方法。

一、药物分子设计药物分子设计是指通过设计合成新的分子结构，以优化药物的疗效和副作用。

近年来，深度学习和人工智能技术的快速发展为药物分子设计提供了新的机会。

利用深度学习算法，可以通过学习已知药物分子的结构和活性信息，为新的分子设计提供指导。

此外，还可以利用机器学习算法，根据已有的大量生物活性数据和药物分子描述符，建立预测模型，加速药物分子设计的过程。

二、计算化学计算化学在药物化学和药物设计中发挥着重要作用。

传统的计算化学方法主要包括分子力学、量子力学和分子动力学等。

然而，随着计算技术的进步，新的计算化学方法被提出，如密度泛函理论和混合量子力学/分子力学方法。

这些新方法可以更准确地预测药物分子的结构和性质，为药物设计提供更精确的指导。

三、高通量技术高通量技术是指通过快速、自动化和并行化的方法，对大量化合物进行筛选和分析。

这些技术包括高通量筛选、高通量合成和高通量筛查等。

高通量技术的应用可以大大提高药物研究的效率和速度。

例如，通过高通量筛选，可以快速测试数千个分子的活性和选择性，从中筛选出具有潜力的药物候选物。

四、纳米药物纳米药物是指将药物通过纳米技术进行封装和传递的药物形式。

纳米尺度的尺寸和表面性质使得纳米药物具有独特的物理化学特性。

纳米药物可以通过改变纳米颗粒的尺寸、形状和材料性质来调控药物的释放行为和靶向性。

此外，纳米药物还可以通过改变纳米载体的表面化学修饰，实现药物的靶向输送和控制释放。

纳米药物被广泛应用于癌症治疗、控释药物输送和生物成像等领域。

总结起来，药物化学与药物设计的新理论和方法为药物研究带来了新的可能性和挑战。

4先导化合物的优化和结构修饰药物化学先导化合物是指在新药研发过程中，通过构建与目标靶点相互作用的化合物库筛选得到的具有一定生物活性的化合物。

优化和结构修饰是指对先导化合物在活性、选择性、药物性质等方面进行进一步研发，以提高其药理学效应和药代动力学性质。

本文将以四个典型的例子为基础，阐述先导化合物优化和结构修饰的相关内容。

第一个例子是对利帕韦林的优化和结构修饰。

利帕韦林是一种用于治疗HCV感染的直接作用抗病毒药物。

该化合物作为HCVNS5BRNA依赖性RNA聚合酶的非核苷酸类抑制剂，可以阻断HCV的复制过程。

然而，利帕韦林的口服生物利用度低，半衰期短，需要剂量高，且易发生耐药性。

为了改善其药物性质，研究人员进行了一系列的优化工作。

其中一项关键的结构修饰是引入酮基，通过增加化合物与血浆蛋白的结合能力以延长药物体内半衰期，提高药物的生物利用度和药代动力学性质。

第二个例子是费洛司布敏的优化和结构修饰。

费洛司布敏是一种选择性磷酸胆碱酯酶（AChE）抑制剂，广泛应用于阿尔茨海默病的治疗。

然而，费洛司布敏的肾脏代谢和泵运输限制了其药物代谢和排泄。

为了改善其药物性质，研究人员设计合成了一系列的代谢可逆修饰半胱氨酸骨架的化合物。

这些化合物通过增强与AChE的结合能力，提高了抑制AChE的选择性，同时降低了与草酰胆碱酯酶（BuChE）的亲和力，从而减轻了不良反应。

第三个例子是培美曲塞的优化和结构修饰。

培美曲塞是一种选择性5-HT3受体拮抗剂，用于治疗化疗引起的恶心和呕吐。

然而，培美曲塞的溶解度低，生物利用度不佳，且易引起心律失常。

为了改善其水溶性和药物性质，研究人员通过优化分子结构，引入不同功能团来调节其物化性质。

例如，将片段化合物与多个氨基酸残基连接，可以增加其溶解度和活性。

此外，引入二芳基乙氧基基团可以减少与心肌钠通道的相互作用，从而减轻不良反应。

最后一个例子是拉帕替尼的优化和结构修饰。

拉帕替尼是一种小分子酪氨酸激酶（c-Met）抑制剂，用于治疗肺癌。

24
“Me-too”药物
特指具有自己知识产权的药物
– 其药效和同类的突破性的药物相当
以现有的药物为先导物进行研究
– 避开“专利”药物的产权保护的新药研究，
25
Me-too drug
A me-too drug is a compound that is structurally very similar to already known drugs, with only minor pharmacological differences.
H N N N
44
N N H
S
H N
成功的例子
在半合成抗生素中，环内等价电子等排 体（噻吩环、噻唑环、四氮唑环）也应 用较多。 局部麻醉药 巴比妥类药物 抗代谢类抗肿瘤药物 精神病治疗药物
45
一般方法
利用生物电子电子等排体对先导化合物 中的某一个基团逐个进行替换得到一系 列的新化合物 对得到的化合物进行药理筛选 得到比先导化合物更优的化合物或药物
15
增强机体的免疫功能的药物
苯丁亮氨酸已上市
– 用于恶性肿瘤的免疫辅助治疗
苯丁亮氨酸结构类似物的研究，现已成 为发展免疫增强剂类抗肿瘤药物的一个 新领域
NH2 O N H OH O
16
2、以现有的药物作为先导物
（1）、用药物的副作用开发新药 （2）、通过药物代谢研究得到先导物 （3）、以现有突破性药物作先导
– =C=、=N=、=P=
42
非经典的电子等排体
（1）、可替代性基团
– -CH=CH-、-S-、-O-、-NH-、-CH2-
（2）、环与非环结构的替代
– 多巴胺分子中所含的扁平形氢键儿茶酚环可

药物化学中的天然产物药物开发与优化药物化学是指将天然产物，包括植物、动物和微生物产生的有生物活性的化合物，通过化学手段进行分离、鉴定和优化，以获得具有更好疗效和药物性质的化合物。

在天然产物中发现的药物候选化合物具有丰富的化学结构和多样的药理活性，因此成为药物研发领域的重要资源。

天然产物作为药物研发领域的宝库，具有以下几方面的优点。

首先，天然产物通常具有更广泛的生物活性，包括抗微生物、抗肿瘤、抗炎症等多种活性，因此可以用于不同疾病的治疗。

其次，天然产物在进化过程中通过与细菌、真菌、植物等的相互作用逐渐形成了一套天然的合成途径，这使得天然产物的结构具有较高的立体化学复杂性，也为药物设计和优化提供了更多的可能性。

再次，天然产物广泛存在于自然界中，可以通过矿物、植物、海洋等渠道进行采集，因此具有丰富的来源和可持续的产量。

然而，天然产物在药物研发过程中也面临一些挑战。

首先，天然产物的来源和采集具有一定的限制，特别是稀有物种的采集更加困难。

其次，天然产物具有较大的结构复杂性和分子尺寸，这给化学合成和逐步优化带来了挑战。

再次，天然产物的活性通常较高，但也伴随着副作用和毒性风险，因此需要通过药物化学的手段对其进行改良和优化。

为了克服这些挑战，药物化学家通过合成和生物转化等方法对天然产物进行改造和改良，以获得更好的药物性质。

其中，化学合成是药物化学中的基础手段之一，通过有机合成化学反应对天然产物的结构进行修饰，以增强其活性、改善其性质，进而获得更好的药物候选化合物。

生物转化则是利用微生物、酶等生物催化剂对天然产物进行改造，以获得更有效的药物分子。

这些方法的结合，能够提高天然产物的合成效率和产量，同时降低其成本和环境风险。

在天然产物药物开发与优化中，还需要与生物学、药理学等学科的交叉合作。

通过依托生物学手段，研究天然产物的作用机制和生物活性，可以为药物优化提供重要的方向和依据。

与此同时，通过药理学的研究，可以了解药物在生物体内的代谢、吸收、分布、药效学等方面的表现，为天然产物的合理应用和优化设计提供科学依据。

新药研发的六个主要步骤新药研发是一个复杂而费时费力的过程，通常分为六个主要步骤。

下面将详细介绍每个步骤。

步骤一：发现和验证潜在的药物靶点新药研发开始于对潜在药物靶点的发现。

这可以通过多种方法来实现，包括基因组学、蛋白质组学、分子生物学和生物信息学等技术。

一旦找到了一个潜在的药物靶点，就需要验证它是否可以成为有效的治疗目标。

这通常通过实验室内体外和体内动物试验来进行。

步骤二：药物发现和制备一旦找到了一个有效的药物靶点，接下来就需要进行药物发现和制备。

这包括使用化学合成方法合成大量的化合物库，并通过高通量筛选技术来评估这些化合物的活性。

最有活性的化合物将进行结构修饰和优化，以提高其活性、选择性和药用性。

步骤三：临床前研究在将新药进入人体之前，必须进行一系列的临床前研究。

这包括在体外和体内评估药物的药理特性、生物利用度、代谢途径等，以及进行非临床安全性评估。

同时，还需要进行动物试验来评估药物的毒性和药效，并确定合理的剂量范围。

步骤四：临床试验一旦通过了临床前研究，新药将进入临床试验阶段。

临床试验分为三个阶段：1.第Ⅰ期临床试验：这是药物首次在人体中进行测试。

主要目的是评估药物的安全性、耐受性和药动学特性。

2.第Ⅱ期临床试验：在第Ⅰ期试验成功之后，药物将进入第Ⅱ期试验。

这一阶段主要评估药物的有效性和安全性，通常在较大范围的患者群体中进行。

3.第Ⅲ期临床试验：如果第Ⅱ期临床试验成功，药物将进入第Ⅲ期试验，这是最后一个临床试验阶段。

这一阶段通常在数千名患者中进行，目的是更全面地评估药物的疗效、安全性和可应用性。

步骤五：药物注册和审批如果在第Ⅲ期临床试验中药物显示出显著的疗效和较低的风险，制药公司将提交注册申请，以便将新药纳入市场。

这个过程包括向监管机构提交临床试验结果、质量控制数据和药物制造信息等。

监管机构将评估这些数据，并根据其安全性和有效性，决定是否批准该药物上市销售。

步骤六：市场监测和后续研究一旦药物获得批准上市，制药公司将继续进行市场监测和后续研究。

新药研制的分子设计和化学策略随着科学技术的不断发展，新药研制已成为医学领域的热点问题之一。

在新药研制的过程中，分子设计和化学策略起到了至关重要的作用。

本文将从分子设计和化学策略两个方面探讨新药研制的关键技术。

一、分子设计分子设计是指根据已知的药物作用机制和分子结构信息，在计算机模拟中设计新的分子结构，从中筛选出有望成为新药的分子，并最终通过实验验证。

这种方法可以大大缩短新药研制的时间和降低成本，并避免一些不必要的药物试验。

分子设计主要有以下几种方法：1. 三维结构-活性关系（3D-QSAR）方法这是一种最为常用的分子设计方法，它基于配体与受体之间的作用力，结合三维分子结构信息，建立药效团-三维空间结构(Pharmacophore-3D)关系模型，以此来预测药物分子的生物活性。

3D-QSAR 方法将能量场作为能量表达形式之一，从而使得药物分子的生物活性和分子结构之间建立起了联系。

通过该方法，研究人员可以对候选分子中的高效药物进行大规模筛选，找出最有潜力的分子结构。

2. 分子对接（Molecular Docking）方法分子对接方法主要是针对受体与配体结合的问题进行研究，通过计算机模拟预测药物分子与受体之间的相互作用方式，进而预测药物分子的生物活性。

分子对接的过程就像一次“锁定”配对的游戏，要求设计者在配体和受体的局部部位进行多次模拟，预测药物分子在受体上的配位状态，以求最终获得最佳的分子设计。

3. 分子混合（Molecular Hybridization）方法利用各类已知的药物结构和功能关系，通过对于化合物中各个片段进行合理调整，设计合成具有目标结构和生物活性的能效化合物。

通过这种方法，可以在原有药物分子中提取出特定的活性团而得到新的分子结构，从而提高药物分子的结构活性。

二、化学策略在新药研制的过程中，化学策略也是一个非常重要的方面。

它涵盖了药物分子的化学结构创新、拉开了天然物质和高效合成的鸿沟，并不断发展着先进的合成和分析技术。