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T细胞过继免疫治疗法在肿瘤疾病治疗中的应用进展郭宁宁;王辉;肖兰凤【摘要】目前T细胞过继免疫治疗技术已应用于治疗各种疾病,尤其是在肿瘤领域的应用,具有肿瘤抗原特异性的T细胞过继免疫疗法不仪可以在体外实验中诱导肿瘤细胞死亡,而且已经部分应用于临床患者并达到一定的治疗效果,有望成为从基因水平上解决肿瘤疾病的前沿武器.本文对近年来T细胞过继免疫疗法在肿瘤疾病治疗方面的研究进行综述.%T cell adoptive immunotherapy has been employed to treat a variety of malignant diseases, especially tumors. Adoptive transfer of tumor-specific T cells induces the death of tumor cells in vitro, and has been applied to treat certain clinical patients and obtained successful therapeutic effects. Now,T cell adoptive therapy may become one of frontier weapons for treating tumors.【期刊名称】《广东药学院学报》【年(卷),期】2011(027)004【总页数】5页(P441-445)【关键词】T细胞过继免疫治疗;T细胞受体(TCR);基因治疗;肿瘤【作者】郭宁宁;王辉;肖兰凤【作者单位】广东药学院临床医学院,广东广州510006;广东药学院生命科学与生物制药学院,广东广州510006;广东药学院临床医学院,广东广州510006【正文语种】中文【中图分类】R730.3迄今为止，肿瘤疾病治疗的问题仍是人类医学史上最难攻克的难题之一，在继传统的手术、放疗和化疗方法之外，生物治疗逐渐成为近些年来医学上热门的话题。
肿瘤免疫细胞治疗：前景与挑战
施明;谢云波;王福生
【期刊名称】《中国肿瘤生物治疗杂志》
【年(卷),期】2024(31)1
【摘要】免疫细胞治疗通过修复患者机体免疫系统、激发免疫功能成为肿瘤的一种新的治疗方法,已经被证实具有较好的安全性,在部分肿瘤患者中取得了良好的治疗效果。
本文聚焦近年来国内外开展的CAR-T细胞、TCR-T细胞、NK细胞、TIL 等免疫细胞治疗方法在肿瘤中的临床安全性和有效性,同时从技术、产业化、政策等三个层面,提出中国免疫细胞治疗领域存在的关键问题、挑战及相应的解决策略,包括原创性基础理论研究的加强,新技术的应用和转化,细胞产品制备及临床研究的规范,先进的自动化、工业化细胞生产工艺体系的完善,细胞治疗产业上游产品保障,创新能力强的高水平科研、临床研究队伍的培养和壮大,以及与细胞治疗技术发展相适应的政策法规、科学监管体系的建立和完善等。
这些问题的解决,可确保中国免疫细胞治疗的良性发展。
【总页数】9页(P1-9)
【作者】施明;谢云波;王福生
【作者单位】解放军总医院第五医学中心感染病医学部;解放军总医院解放军医学院
【正文语种】中文
【中图分类】R730.51
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过继免疫治疗名词解释
过继免疫治疗是一种新型的免疫疗法，旨在帮助患者拥有更强大的免疫系统来对抗癌症以及其他疾病。
该治疗方法通过从患者的体内采集免疫细胞，经过特定处理后再重新注入患者体内，以提升免疫细胞的活性和效力。
过继免疫治疗的过程主要包括以下几个步骤：
1. 免疫细胞采集：通过采集患者的外周血或其他免疫器官中的免疫
细胞，如淋巴细胞或树突状细胞。
这些细胞将作为治疗的原料。
2. 免疫细胞处理：采集到的免疫细胞经过一系列的处理步骤，包括
培养、激活和增殖等，以提升其活性和数量。
同时，也可以对这些免疫细胞进行基因改造，以增强其针对特定疾病细胞的识别和攻击能力。
3. 免疫细胞注入：经过处理后的免疫细胞再次注入患者体内，通常
是通过静脉注射的方式。
这些免疫细胞将在体内寻找并攻击癌细胞或其他异常细胞，以达到治疗的效果。
通过过继免疫治疗，患者的免疫系统可以得到有效的增强，从而更好地对抗癌症和其他疾病。
相比传统的化疗和放疗等治疗方法，过继免疫治疗具有更少的副作用和更高的治疗成功率。
同时，该治疗方法还
具有个体化的优势，可以根据患者的具体情况进行调整和优化，提高治疗的精准度和效果。
尽管过继免疫治疗在临床应用中已经取得了一些成功，但仍然存在一些挑战和限制。
其中包括治疗过程中的副作用和安全性问题、治疗效果的持续性、治疗费用的高昂等。
因此，目前仍需要进一步的研究和临床实践来完善和推广这一治疗方法。
总的来说，过继免疫治疗是一种有望革新癌症和其他疾病治疗方式的新兴领域。
通过加强患者自身的免疫力，可以有助于抑制病情的发展和扩散，为患者提供更长久的生存机会。
免疫治疗对肿瘤转移的影响及预防策略肿瘤转移是影响肿瘤患者预后的主要因素之一。
免疫治疗作为近年来兴起的治疗方法，已证实对于肿瘤转移具有一定的疗效。
本文将探讨免疫治疗对肿瘤转移的影响，并介绍一些预防策略。
肿瘤转移是肿瘤细胞在原发病灶脱落后通过循环系统或淋巴系统抵达其他部位，并形成新的病灶的过程。
在癌症发展过程中，免疫系统的紊乱是促进肿瘤转移的重要因素之一。
因此，免疫治疗的目标是通过增强免疫系统的功能抑制肿瘤的转移。
免疫治疗对肿瘤转移的影响主要体现在以下几个方面：1. 抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭：免疫治疗可以通过增强肿瘤细胞的凋亡和抑制其迁移能力来抑制肿瘤的转移。
例如，特定的免疫细胞可以识别和杀死肿瘤细胞，从而阻止其进一步的迁移和生存。
2. 抑制转移相关炎症反应：肿瘤转移常伴随着炎症反应的增加，而炎症反应又可以促进肿瘤细胞的侵袭和迁移。
免疫治疗可以通过抑制炎症反应，降低转移的风险。
例如，通过干扰素的治疗，可以抑制转移相关炎症反应的发生，从而减少肿瘤转移。
3. 激发免疫系统的抗肿瘤活性：一些免疫治疗方法可以激发免疫系统的抗肿瘤活性，从而阻止肿瘤转移。
例如，使用免疫检查点抑制剂可以抑制肿瘤细胞对免疫系统的逃避机制，使免疫系统能够更好地识别和杀死肿瘤细胞。
然而，免疫治疗并非对所有肿瘤患者都有效。
一些患者可能无法获得持久的治疗效果，甚至可能出现肿瘤转移的加速。
为了预防肿瘤转移并提高免疫治疗的疗效，我们需要采取一些预防策略：1. 多学科团队协作：肿瘤转移是一个复杂的过程，需要多学科的团队协作来制定最佳的治疗方案。
免疫治疗需要与其他治疗方法相结合，如手术、放疗和化疗等，以最大限度地提高疗效。
2. 个体化治疗：免疫治疗应根据患者的个体差异来进行，包括病理特征、免疫状态和基因变异等。
通过个体化治疗，可以选择最适合患者的免疫治疗方法，并预防肿瘤转移的发生。
3. 监测和早期干预：对于正在接受免疫治疗的患者，定期监测肿瘤的生长和转移情况是至关重要的。
免疫细胞克隆扩增技术及其在肿瘤治疗中的应用随着医学技术的不断进步，免疫治疗被越来越多的科学家和医生看做是未来治疗癌症的有效手段。
而免疫细胞克隆扩增技术（Immune Cell Clonal Expansion）则是实现免疫治疗的一项核心技术。
本文将会介绍该技术的原理和在肿瘤治疗中的应用。
免疫细胞克隆扩增技术原理作为人体对细胞异常增殖的反应，免疫系统会产生针对癌细胞的攻击。
研究发现，其中的效应T淋巴细胞是实现人类自然免疫的关键。
然而情况并不总是如此理想，因为T细胞可能无法识别肿瘤细胞。
而肿瘤细胞能够通过多种机制逃避T细胞免疫的攻击，从而避免被清除。
为了解决这个问题，科学家们想到使用免疫细胞克隆扩增技术。
这项技术可以从患者体内采集到一群T细胞，然后在实验室进行分离纯化、鉴定、扩增和增殖，得到充足的T细胞，再通过一定的方法引导这些T细胞去攻击癌细胞。
这样就可以进行个体化肿瘤免疫治疗，而不需要使用传统的放射治疗、化学治疗等疗法。
具体地，免疫细胞克隆扩增技术包括以下几个步骤：1.采集样品：从患者体内采集外周血、腫瘤、脂肪等组织样品。
2.纯化、鉴定：使用流式细胞术（FACS）或磁珠分选等方法来纯化出患者体内的T细胞，并对这些T细胞进行鉴定。
3.合成：将患者体内T细胞的表面上的抗原（Peptide）与一种分子（MHC分子）结合，从而制成一种复合物。
接着，将复合物放入细胞培养基中培养。
4.扩增和增殖：通过将上述合成的Peptide-MHC复合物与刺激T细胞的物质一同作用，促使T细胞内的免疫元件活跃起来，不断增殖。
经过若干次的增殖和筛选之后，得到大批能够针对某抗原发生反应的T细胞。
5.治疗：将扩增和增殖出的T细胞注入患者体内进行治疗。
免疫细胞克隆扩增技术在肿瘤治疗中的应用肿瘤是一类常见的疾病，目前治愈率较低，因此免疫细胞克隆扩增技术被广泛应用于肿瘤的治疗。
目前，免疫细胞克隆扩增技术在肿瘤治疗方面被广泛应用，特别是对于晚期肿瘤、难治性肿瘤和复发转移性肿瘤都有较好的效果。
肿瘤过继性细胞免疫治疗的研究进展王如岭;吴永娜;王黎明;李莹;严祥【摘要】过继性免疫细胞能调节并增加肿瘤患者的免疫功能,有效克服肿瘤免疫逃逸机制.细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、自然杀伤细胞(NK)、肿瘤浸润性淋巴细胞(TIL)、树突状细胞(DC)、T细胞受体修饰的T细胞(TCR-T)和嵌合抗原受体修饰的T细胞(CAR-T)分别以不同的机制直接杀伤或激发机体免疫反应杀伤肿瘤细胞,达到治疗肿瘤的目的.%Adoptive immune cells can regulate and strengthen immune function of cancer patients,thus effectively inhibit tumor escaping.Cytokine induced killer cells (CIK),natural killer cells (NK),tumor infiltrating lymphocytes (TIL),dendritic cells (DC),T cell receptor-modified T cells (TCR-T) and chimeric antigen receptor-modified T cells (CAR-T) eliminate tumor by killing tumor cells directly or stimulating the immune response against tumor cells through different mechanisms.【期刊名称】《基础医学与临床》【年(卷),期】2017(037)007【总页数】4页(P1055-1058)【关键词】肿瘤;免疫疗法;基因修饰;T淋巴细胞【作者】王如岭;吴永娜;王黎明;李莹;严祥【作者单位】兰州大学第一医院老年病科,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院甘肃省生物治疗与再生医学重点实验室,甘肃兰州730000;兰州大学第一医院老年病科,甘肃兰州730000【正文语种】中文【中图分类】R730.5近年来，肿瘤免疫治疗取得了很大的进步，患者长期存活率有所提高，但仍不能免于转移或复发。
免疫细胞工程技术与抗肿瘤绿色医疗模式的建立摘要尽管科学技术的发展日新月异，各国政府在生命科学领域的投入不断增加，但对于恶性肿瘤的治疗一直未能突破。
从1975年到2005年这30年间，肿瘤的总体死亡率并没有发生太大的变化。
人们不禁要问为什么许多肿瘤病人经历了手术、化疗、放疗所带来的种种痛苦，付出了昂贵的医疗费用，却未能明显地延长生命。
肿瘤病人的希望在哪里？肿瘤是一种慢性疾病，全身性疾病，且为多基因改变，其实质是体内突变细胞与免疫细胞之间的一场内部战争，二者的博弈贯穿医疗过程的始终，也决定了该个体的生存与否。
同时人体局部的微环境，整体内环境，外部自然环境以及社会心理因素都对肿瘤的发生和预后产生重大影响。
因此，恶性肿瘤决不是手术可以切的干净，放、化疗可以根治的。
为探索新的医疗模式，本研究团队在国家“863”计划、国家自然科学基金和企业资金的资助下，经过十余年的探索和研究，以免疫细胞工程技术为切入点，并成功进行临床转化，走出了一条绿色抗癌的新路。
1．建立肿瘤疫苗及多种人体免疫细胞(肿瘤抗原致敏DC、靶向肿瘤干细胞DC疫苗、DC 诱导特异性T细胞、肿瘤浸润T细胞、引流区淋巴结T细胞、NK、CIK和B细胞)制备与体外扩增技术的研究与临床应用平台，以及适用于免疫细胞过继转移的疗效评价体系。
在临床应用中不断进行打破DC耐受，降低Treg，抑制炎症反应等方面研究，以提高免疫细胞过继转移治疗的疗效。
2．我们尝试的抗肿瘤绿色医疗模式基于对肿瘤局部的积极处理与全身抗肿瘤免疫功能恢复/重建并举的理念，综合运用常规手术、各种微创技术、细胞工程技术、化疗和放疗。
对于一位初诊肿瘤患者，首先进行个体化总体治疗方案的顶层设计，然后分步实施，系统跟踪。
1）通过外科及其它微创技术，或适当方式与剂量的放疗，最大限度减少肿瘤负荷。
2）术前抽血大规模扩增免疫细胞，术中留取肿瘤组织制备DC疫苗，术后全身创伤炎症反应过后免疫低下时，亦是干细胞及大量细胞因子（IL-1/IL-6/EGF/VEGF/TGF-等，往往促进肿瘤生长）释放，进行组织修复时，尽早开始多种免疫细胞联合输注，保护和调动预存免疫功能，加强免疫监视，清除残留肿瘤细胞。
免疫细胞过继转移在肿瘤临床治疗中面临的挑战
徐迎新教授中国人民解放军总医院普通外科研究所
近来随着CAR-T治疗复发的急性B淋巴细胞白血病取得重大进展，以及保护体内T细胞的PD-1单克隆抗体临床试验取得一定疗效，吸引了众多国际知名大药厂和资本市场向肿瘤免疫治疗领域进发。
人们开始认识到免疫治疗特别是免疫细胞过继转移在抗肿瘤治疗中的巨大前景。
虽然免疫治疗突然热起来了，给一直以来坚持在该领域耕耘的科学家带来了发展的机会；但另一方面，我们必须保持清醒的头脑，客观的分析免疫细胞过继转移在肿瘤临床治疗中面临的挑战。
肿瘤免疫治疗的复杂性
实体肿瘤的治疗是集手术（包括各种微创术）、化疗、放疗、生物免疫治疗、中医药、心理治疗、营养代谢调整于一体的综合治疗。
要使生物免疫治疗获益，首先要重视对每一肿瘤患者首诊时的总体治疗方案的顶层设计，生物免疫治疗与其它治疗方法的交互作用和相互协调。
选择何种手段处理局部病灶，生物免疫治疗的时机，如何将免疫细胞过继转移与靶向抗体结合应用,如何利用化疗或抗体减低抑制性免疫因素（包括Treg等）都对免疫治疗的疗效产生影响。
根据我们的经验，免疫细胞过继转移应从围手术期开始，贯穿术后全程。
要获得长期生存还要不断进行免疫功能监测随访，以便在必要时进行加强免疫。
因此，负责实施免疫细胞过继转移治疗的医师，应该对肿瘤综合治疗的各个方面有一个完整的认识,并能提出适合病人具体情况的建议方案.
在免疫细胞治疗过程中，我们发现，细胞制备使用统一培养体系，每个患者的细胞会反应不同，包括数量和表型。
这与肿瘤的病种，疾病分期，是否合并
其它病毒感染，是否进行过其它治疗，免疫细胞初始治疗还是继代治疗，以及心理状态等因素有密切关系。
因此，一方面需要从临床角度分析和把握；另一方面需要在细胞制备过程中，对不同患者的细胞培养条件进行必要的调整。
肿瘤免疫细胞治疗的靶向性问题
当前解决肿瘤免疫细胞过继转移治疗的靶向性或特异性问题主要依靠荷载肿瘤抗原的DC在体内诱导或在体外诱导并扩增特异性细胞毒性T细胞（CTL），直接从肿瘤内浸润淋巴细胞（TIL）或引流区淋巴结内淋巴细胞（TDLN）中扩增CTL，基因工程技术构建CAR-T和T细胞受体工程化T细胞（TCRT）。
目前治疗复发的急性B淋巴细胞白血病获得了90%的完全缓解率，治疗慢性B淋巴细胞白血病也获得了87%的完全缓解率，说明经基因修饰的CAR-T具有强大和比较持久的杀瘤效果。
但细分析起来，其靶向的分子CD19和CD20是人体正常B 淋巴细胞的表面标志。
这就意味着该治疗的目标是清除血液甚至骨髓中所有的B 细胞，包括淋巴瘤细胞。
该治疗的实质相当于清髓。
当然，B淋巴细胞的重要生理功能可以长期由外源性补充免疫球蛋白来部分替代。
然而，对实体肿瘤来说，它们缺乏具有普遍意义的特异性靶点。
已发现的实体肿瘤细胞的一些相关抗原表位与正常组织细胞相比只是表达量的高低不同。
CAR-T对具有低表达量靶点的正常组织细胞的攻击会产生“脱靶效应”，其副作用是很严重的。
特别要指出的是实体肿瘤组织细胞的高度异质性（包括具有不同干性或不同分化程度的肿瘤细胞，支持肿瘤生长的可能异化的间质细胞和血管内皮细胞）、多基因改变、在免疫压力下的自我调变等生物学特性，使得抗单一靶点的治疗在临床上很难大范围奏效。
因此，笔者认为：
1）从特异性免疫源头的抗原提呈细胞（如DC）切入，打破免疫耐受，恢复正
常的免疫监视功能和精准启动并活化自身T细胞，仍然是抗肿瘤免疫治疗不可或缺的一部分。
2）非强效的多靶点肿瘤相关抗原特异性T细胞联合治疗可能更加安全并有效。
3）开发靶向肿瘤干/祖细胞的DC疫苗或诱导并扩增该靶点的CTL也十分重要。
肿瘤免疫细胞治疗的持久性问题
研究表明无论在体内还是体外均可以诱导出个体化的CTL，但都存在如何改善CTL在体内存活的问题，即在体内长期发挥作用的问题。
肿瘤一旦在局部构建起适宜自己生长的微环境，会释放一系列抑制因素，阻止T细胞进入肿瘤区域或诱导进入肿瘤区域的T细胞凋亡。
研究表明阻断共抑制通路分子(PD-1与PDL-1,CTLA4)和/或激活共刺激分子（4-1BB、D28、OX4）等，有助于改善CTL 在体内存活并发挥作用。
已知抗CTLA-4抗体虽然有其积极的抗免疫抑制因素的作用，但副作用也十分明显。
抗PD-1抗体临床试验表现出了一定的疗效，但大部分初期试验的有效率仍比较低，与临床期望还有很大差距。
如何将PD-1抗体及抗PDL-1抗体与T细胞过继转移治疗有机结合，获得更好的疗效，亟需开展临床前和临床试验。
本研究小组正在进行这方面的工作。
影响免疫细胞治疗效果的其它因素
神经-免疫-内分泌系统是一个整体，它们之间相互影响并具有调节作用。
临床治疗中可以明确观察到精神活动或心理变化对免疫系统的影响。
相当比例的肿瘤病人患有抑郁症或有抑郁倾向，可以直接影响免疫治疗的效果。
因此，神经免疫学方面的研究对提高免疫治疗的疗效有非常重要的意义。
临床医生对于肿瘤病人心理的辅导对于解除免疫抑制亦有十分重要的作用。
免疫细胞治疗的效果还依赖全身内环境的改善。
通常肿瘤患者常合并有其它代谢方面的障碍，包括脂类代谢障碍，糖尿病及营养素摄入的非均衡等等。
需要医生给予所需的膳食及均衡营养方面的指导。
对于晚期肿瘤或化疗病人，重视肠内营养，对提高机体免疫功能也非常重要。
中医认为人体是高度发展的一个既封闭又与外界紧密联系的生态体系，有其独特而高效的生态调节系统（自愈系统）。
人体对任何来自外界或内部的异常变动，都能通过自身的生态调节系统进行调理，最终达成人体需要的阴阳平衡状态。
对于肿瘤病人，中医着眼于人体而不是肿瘤。
其目标在于促进生命过程自我调节及自行和谐，最终成为“平人”（阴阳平衡和谐的人）。
中医在诊疗过程中通过疾病的表象分析出人体本质上的功能失衡情况，然后通过对整体功能的调整，修补和激发自身的防御体系和自愈系统，从而使自身的抗病能力与病邪达到相安无事的共存状态。
而神经-免疫-内分泌调节系统正是西医整体观的体现，也是架设中医与西医之间的桥梁。
免疫细胞过继转移治疗是西医四大抗肿瘤治疗手段中唯一具有整体考量和“扶正培本”功效的疗法。
但由于肿瘤病人具有毒、瘀、痰、湿等病邪积滞的邪实因素，免疫活性细胞过继转移到人体内，如体内这些病邪不驱除，整体内环境不改善，亦不能充分发挥作用且不能持久，无法修复与重建自身抗肿瘤免疫功能。
中医药与免疫细胞技术结合，可更快获得中医药的“扶正培本”效应，中医药多靶点的综合作用以及对整体内环境的调节可巩固免疫细胞疗法的疗效。
二者相得益彰，可能发挥1+1>2的协同作用，有望恢复和重建患者自身抗肿瘤能力，明显改善生存质量，大大延长现有恶性肿瘤患者的生存期，甚至使肿瘤病人痊愈。
