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关根博士-过继免疫疗法降低肝癌术后复发率

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肝细胞癌术后复发的精准防治现状及对策

肝细胞癌术后复发的精准防治现状及对策

肝细胞癌术后复发的精准防治现状及对策贾户亮;钦伦秀【摘要】术后复发已成为影响肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)预后的主要障碍.HCC术后复发转移的机制及其预测和干预是近年来的研究热点.影响HCC术后复发因素包括肿瘤临床病理特征、分子生物学特性、肝病背景及肿瘤微环境等.可依据肿瘤临床分期、相关分子标志物、多分子预测模型对HCC复发风险进行精确评估、识别及预测,用液体活检技术进行术后复发转移监测.对HCC高复发风险患者及早给予综合有效的精准防治有助于降低其复发风险,改善患者预后;术后抗病毒治疗和干扰素辅助治疗亦可降低HCC患者复发风险;辅助性TACE和索拉非尼靶向治疗的作用尚需进一步评估.近年来免疫治疗技术不断发展,必将为HCC 转移复发预测和防治带来无限光明的前景.【期刊名称】《中国癌症防治杂志》【年(卷),期】2017(009)006【总页数】7页(P432-438)【关键词】肝肿瘤;复发;转移;液体活检;辅助治疗【作者】贾户亮;钦伦秀【作者单位】200040上海复旦大学附属华山医院普外科;复旦大学肿瘤转移研究所;复旦大学附属华山医院肝病中心;200040上海复旦大学附属华山医院普外科;复旦大学肿瘤转移研究所;复旦大学附属华山医院肝病中心【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，发病率在男性恶性肿瘤中排第5位，女性排第9位；肿瘤死亡原因在男性中排第2位，女性中排第6位，每年中国肝癌新发病例数和死亡人数均超过全球的一半［1］。

经过数十年的努力，HCC临床治疗取得明显进展，根治术后5年生存率可达40%～60%，但HCC术后转移复发率较高，已成为进一步提高生存、改善预后的主要障碍（5年复发率达60%，即使小肝癌也达40%）［2］。

HCC术后复发的高峰时间在术后1～2年，以肝内复发最常见。

肝癌转移复发的防治新策略

肝癌转移复发的防治新策略

肝癌转移复发的防治新策略作者：樊嘉来源：《祝您健康》 2016年第12期【专家简价】樊嘉医学博士，享受国务院特殊津贴专家。

现任上海市肝病研究所所长，上海市肝肿瘤临床医学中心主任，复旦大学器官移植中心主任，复旦大学附属中山医院院长兼肝外科主任、主任医师、教授、博士生导师。

同时兼任中华医学会肿瘤分会副主任委员、中国抗癌协会肝癌专业委员会副主任委员、上海市抗癌协会副理事长、上海市医学会肿瘤分会副主任委员、上海市医学会器官移植分会委员等职务。

老百姓都知道，肿瘤一旦复发转移，其凶险程度极大，随时可能夺人性命。

而造成肿瘤复发转移的病理机制却异常复杂，目前尚未完全清楚，有细胞本身的原因，也有身体内外环境的影响，这是世界医学界的一大难题。

针对中国第一大癌“肝癌”，究竟该如何将复发转移率控制在最低水平？●留心肝炎病毒感染史肝癌以其高死亡率，历来都被肿瘤业内称为是“癌症之王”。

据相关流行病学调查显示，目前，我国每年肝癌新发病人超过了34.7 万。

而之所以肝癌死亡率高居不下，主要是因为早期肝癌患者一般无明显症状，而当患者出现肝痛、乏力、食欲缺乏、消瘦等特征性临床症状时再去就诊，大多数已经是中晚期，80% 的患者失去了手术治疗的机会。

每年几乎都会有超过10% 的肝硬化患者进展为肝癌。

目前临床上能遇到的早期肝癌，大多是通过集体体检或因患其他疾病到医院做相关检查时被发现的；也有一小部分早期肝癌是因为了解自己属于肝癌高危人群，主动定期做检查而查出的，但遗憾的是，肝癌的早期确诊率相比整个肝癌人群，依然很低。

此外，值得提醒的是“二对半检查”中除了表面抗体阳性是保护性抗体，其他四项指标出现阳性者都属于肝炎病毒感染者或者曾经感染者，应该引起高度警惕，要有防癌意识。

●根据临床分期，选择治疗方案一旦确诊后，如何根据肝癌分期选择个体化治疗方案，是肝癌防控的关键所在。

临床上，通常把肝癌分为早、中、晚及终末期（BCLC分期）。

早期肝癌是指一个肿瘤、直径小于3 厘米，或不超过3 个肿瘤、最大径小于3 厘米；中期肝癌是指肿瘤大于3厘米以上、多个结节；晚期肝癌则是指肿瘤侵犯血管或发生肝外转移；此外，早、中、晚期肝癌患者的肝功能为Child-Pugh A-B 级、PST 评分为0-2 分。

肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展 李艳

肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展 李艳

李艳，等． 肝细胞癌过继细胞免疫治疗研究进展
１８５３
子刺激后可扩增到原来的１０００ 倍左右［５］，这就增加了ＣＩＫ 过 疫疗法分为自体ＮＫ 细胞免疫疗法和同种异体ＮＫ 细胞
继免疫治疗的可行性。最新研究［６］指出ＣＩＫ 中ＮＫＴ 细胞占比 （ＣＤ３４ ＋ 造血干细胞、ＮＫ９２ 细胞等）免疫疗法。自体ＮＫ 过继
得到的，不具备肿瘤特异性靶向杀伤作用，抗肿瘤活性较弱；另 种异体ＮＫ 细胞表面ＫＩＲ 的不同匹配程度预测ＮＫ 细胞的临床
一方面则是因为肝脏“免疫特赦”的特点，ＨＣＣ 患者的肿瘤免疫 疗效，结果显示，在ＫＩＲ 不匹配的肿瘤患者中有７５％ 获得了完
微环境处于抑制状态，使回输的ＣＩＫ 耗损较多。Ｙｕ 等［１０］研究 全缓解；而在ＫＩＲ 匹配的情况下，只有１３． ３％ 的患者获得了完
ｄｒｉｔｉｃ ｃｅｌｌｓ ａｎｄ ｃｙｔｏｋｉｎｅ － ｉｎｄｕｃｅｄ ｋｉｌｌｅｒ ｃｅｌｌｓ ＤＣ － ＣＩＫ
跟踪研究发现，肝癌切除术后５ 年生存率为３６． ９％ ［２］；而其 ５ 年复发率却高达７０％ ［３］。因此，急需开发新的个体化治疗方 案，以改善患者生存率。
润性淋巴细胞（ ， ）以及嵌合抗 Ｔ
比于对照组（未经ＣＩＫ 辅助治疗），ＨＣＣ 患者的无进展生存期 明显的临床疗效；随后的一项Ⅰ期临床研究结果也表明自体
和总生存期都得到了有效延长［８］。然而，近期一项临床研究［９］ ＮＫ 细胞的临床疗效甚微［１６］。从分子水平上分析，肿瘤细胞表
报道却指出ＣＩＫ 治疗在改善ＨＣＣ 患者无进展生存期的同时并 面往往高表达与自身ＮＫ 细胞表面相匹配的ＮＫ 细胞表面抑制
关键词：癌， 肝细胞； 免疫疗法， 过继； 治疗学 中图分类号：Ｒ７３５． ７ 文献标志码：Ａ 文章编号： （ ） １００１ － ５２５６ ２０２０ ０８ － １８５２ － ０６

肝癌的免疫治疗进展

肝癌的免疫治疗进展

肝癌的免疫治疗进展肝癌是一种世界范围内常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率一直处于上升趋势。

过去，传统的治疗方式如手术切除、放射治疗和化学药物疗法在一定程度上可以控制肝癌的发展，但是对晚期肝癌疗效十分有限。

然而，随着免疫治疗的不断发展，人们对于肝癌的治疗前景充满了希望。

免疫治疗作为一种新型的癌症治疗方式，通过调节和增强人体免疫系统的功能，帮助身体抵抗和杀灭肿瘤细胞。

相较于传统治疗方式，免疫治疗具有以下优势：1. 针对个体差异性：免疫治疗可以根据患者的个体特征来制定治疗方案，提高疗效；2. 持久的抗肿瘤效应：免疫治疗可以激活免疫系统，使其产生持久的抗肿瘤效应，避免了传统治疗后容易出现的复发问题；3. 减少副作用：免疫治疗相对于放化疗来说，副作用较小，患者的生活质量更高。

目前，肝癌的免疫治疗主要包括免疫检查点抑制剂、白细胞介素和肿瘤疫苗等。

免疫检查点抑制剂是近年来最为热门的肝癌免疫治疗方法之一。

它通过抑制免疫细胞表面的抑制信号，激活免疫系统，从而增加对肝癌细胞的攻击力。

白细胞介素作为一种免疫调节剂，可以刺激和增强自然杀伤细胞的活性，提高机体免疫力。

肿瘤疫苗则是通过注射肝癌相关抗原来刺激患者的免疫系统，使其对肿瘤产生特异性免疫反应。

在免疫治疗的研究领域，科学家们也在不断寻找新的突破，以进一步提高治疗效果。

近年来的研究表明，适当的联合用药可以大大提高免疫治疗的疗效。

例如，将免疫检查点抑制剂与其他治疗方法如放疗、化疗或靶向治疗结合使用，可以有效地增加肝癌患者的存活率。

此外，借助基因工程和生物技术的进展，个体化肝癌免疫治疗也开始逐渐走向临床实践。

人们可以根据患者的基因组信息，定制个体化的治疗方案，以提高疗效并减少副作用。

虽然肝癌的免疫治疗取得了令人瞩目的进展，但是仍然面临许多挑战。

首先，对于一些肝癌患者来说，免疫治疗可能无效或疗效有限。

其次，免疫治疗的副作用可能对患者的生活质量造成负面影响。

因此，科学家们需要进一步深入研究，寻找新的治疗靶点和方法，以提高免疫治疗的安全性和疗效。

肝癌过继性免疫疗法(LAK疗法)

肝癌过继性免疫疗法(LAK疗法)

肝癌过继性免疫疗法(LAK疗法)
佚名
【期刊名称】《广州医学院学报》
【年(卷),期】1990(000)003
【摘要】过继免疫疗法(adoptive immunothera-py、LAK 疗法)是用淋巴因子活化杀伤细胞(lymphokine—activated killer 细胞、LAK细胞)进行,在体外把恶性肿瘤患者的淋巴球通过淋巴球分化诱导成长因子的淋巴因子和白细胞介素-2(IL-2)的培养,被诱导成了非特异的杀伤细胞,再输回给患者,从而进行恶性肿瘤治疗的方法。

美国国家癌症研究所(NCI)的 Rosenberg 等从1985年开始在人体身上进行这种疗法,在25例其他治疗方法无效的晚期癌肿患者中,有11例癌肿缩小,1例癌肿消失,取得了较好的效果。

【总页数】1页(P82-82)
【正文语种】中文
【中图分类】R
【相关文献】
K／rIL—2过继免疫疗法临床应用现状与展望 [J], 金振良
2.白细胞介素2／LAK细胞过继性免疫疗法在肿瘤治疗中的应用 [J], 徐从高
3.肺癌患者IL—2／LAK细胞过继免疫疗法的护理 [J], 李海珠;高萌
K,TIL细胞过继性免疫疗法及其在肾癌治疗中的应用 [J], 李晓飞
5.中药对IL-2/LAK细胞过继免疫疗法的调节作用 [J], 赵勇;崔正言
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肿瘤过继免疫疗法的现状及展望

肿瘤过继免疫疗法的现状及展望

肿瘤过继免疫疗法的现状及展望
李利
【期刊名称】《中日友好医院学报》
【年(卷),期】1991(000)004
【摘要】通过输入抗肿瘤的效应细胞治疗恶性肿瘤,称为过继性免疫疗法(adoptive immunotherapy,AIT)。

以往由于难以获得大量自身的免疫淋巴细胞,输入同种异体来源的淋巴细胞又可引起排斥反应或移植物抗宿主反应,限制了AIT的应用与发展。

1976年白细胞介素2(interleukin-2.IL-2)的发现使人们能够在体外进行长期培养和大量扩增淋巴细胞,克服了效应细胞数量不足的困难。

1982年Grimm等将淋巴细胞在含IL-2的培养基中诱导,得到一种新型的杀伤细胞,它能杀死抵抗自然杀伤细胞活性(natural killer cell,NK)的癌细胞,定名为淋巴因子激活的杀伤细胞(1ym-
【总页数】3页(P243-245)
【作者】李利
【作者单位】中日友好医院临床医学研究所免疫室
【正文语种】中文
【中图分类】R
【相关文献】
1.肿瘤生物治疗(第二讲)Ⅲ、过继免疫疗法 [J], 何荣根
2.头颈肿瘤中肿瘤浸润淋巴细胞及其过继免疫疗法 [J], 边岩松
3.CAR-NK细胞过继免疫疗法治疗肿瘤的研究进展 [J], 蒋亚楠;于怀海;孙雨飞;付强
4.TCR-T过继免疫疗法及其在妇科肿瘤中的研究进展 [J], 石金明;张颐
5.过继性细胞免疫疗法在血液系统恶性肿瘤中的研究进展 [J], 马瑞雪;杨晶月;姜子怡
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★肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗

第１２卷　第３期２０２１年５月Ｖｏｌ．　１２ Ｎｏ．３Ｍａｙ　２０２１器官移植Ｏｒｇａｎ　Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ【摘要】 原发性肝癌（肝癌）是我国肝移植的主要适应证之一，但肝癌肝移植受者术后5年生存率不足50%，术后复发转移是影响受者长期生存的主要原因。

目前，以程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）/程序性细胞死亡蛋白配体1（PD-L1）免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在中晚期肝癌治疗中取得显著疗效，但其在肝癌肝移植术后肿瘤复发转移受者中能否应用尚有较多争议，主要原因在于其在发挥作用的同时可能会引起急性排斥反应。

本文总结了免疫治疗在肝癌肝移植术后复发转移受者中的应用进展，以期通过免疫治疗改善肝癌肝移植受者的生存率。

【关键词】　原发性肝癌；肝移植；复发转移；程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）；免疫治疗；免疫检查点抑制剂（ICI ）；急性排斥反应；免疫逃逸；纳武单抗；帕博利珠单抗【中图分类号】 R617，R735.7　【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2021）03-0004-08肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗刘少儒 许磊波·专家论坛·【Abstract 】 Primary liver cancer (liver cancer) is one of the main indications of liver transplantation in China. Nevertheless, the 5-year survival rate of liver transplant recipients is lower than 50%. Recurrence and metastasis after operation are the main causes affecting the long-term survival of the recipients. At present, immunotherapy, represented by programmed cell death protein 1(PD-1)/programmed cell death protein-ligand 1(PD-L1) immune checkpoint inhibitor, has achieved remarkable clinical efficacy in the treatment of middle-stage and advanced liver cancer. However, whether it can be applied in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer remains controversial. The main reason is that it may cause acute rejection at the same time. In this article, the research progresses on the application of immunotherapy in recipients with recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer were reviewed, aiming to improve the survival rate of recipients undergoing liver transplantation for liver cancer.【Key words 】 Primary liver cancer; Liver transplantation; Recurrence and metastasis; Programmed cell death protein 1 (PD-1); Immunotherapy; Immune checkpoint inhibitor (ICI); Acute rejection; Immune escape; Nivolumab; PembrolizumabImmunotherapy of recurrence and metastasis after liver transplantation for liver cancer Liu Shaoru, Xu Leibo. Department of Biliary and Pancreatic Surgery, Organ Transplantation Center , the Memorial Hospital of Sun Yat-sen University, Guangzhou 510288, China DOI ：10.3969/j.issn.1674-7445.2021.03.004基金项目：国家自然科学基金（81772597）作者单位：510288 广州，中山大学孙逸仙纪念医院胆胰外科暨器官移植中心作者简介：刘少儒，男，1996年生，硕士研究生，研究方向为肝移植，通信作者：许磊波，刘少儒等．肝癌肝移植术后复发转移的免疫治疗第３期·２７３·原发性肝癌（肝癌）的发病率和死亡率居高不下，每年全球有超过70万例肝癌患者死亡，给人类社会带来了沉重的负担[1]。

肝癌系统性治疗-2014-5


7.2 months (95 % CI, 5.6– 9.1 months)
N/R N/R N/R N/R 6.3 months (95 % CI 5.5– 7.7 months)
Dufour et al. [16] N/R Qu et al. [17] Zhao et al. [18] N/R RECIST
随机 1:1
索拉非尼 400mg bid.
主要终点 无复发生存时间 次要终点 • 至复发时间 • OS • 患者报告的结果 • 生物学标记
n =1115
安慰剂
今年ASCO将公布最终结果，拭目以待！ 入组条件相对苛刻（小于5cm）
. NCT00692770
生存百分比 时间 (天)
75
50 (中位)
170.0
415.0 715.0
TACE + sorafenib联合治疗效果良好 - 总体应答率69% - 疾病控制率93%
25
95% CI上限
生存患者
95% CI下限
Adapted from Chao Y, et al. Presented at ILCA 2012, Berlin, Germany [abstract O-016].
分子靶点
RAF,VEGFR,PDGFR EGFR抑制剂 EGFR抑制剂，单抗 EGFR，Her2/nu PDGFR，VEGFR，KIT PDGFR＋VEGFR VEGF抑制性单抗 PDGFR，VEGFR
临床试验分期
Ⅲ期-阳性 Ⅱ期—已关闭 Ⅱ期---已关闭 Ⅱ期—已关闭 Ⅲ期—失败 Ⅲ期—已关闭（不优于sorafenib) Ⅱ期—已关闭 Ⅲ期—失败（未达到主要终点） Ⅲ期—失败（未达到主要终点） Ⅱ期—START、SPACE Ⅲ期—ASCO（STORM） Ⅲ期—正在进行中 Ⅲ期—失败

老年肝癌根治性切除术后肝癌复发的高危因素分析

老年肝癌根治性切除术后肝癌复发的高危因素分析
陈希希
【期刊名称】《益寿宝典》
【年(卷),期】2021()30
【摘要】目的:综合分析老年肝癌根治性切除术后肝癌复发的高危因素。

方法:随机选择 2020 年 2 月 ~2021 年 7 月我院收治的 60 例接受肝癌根治性切除术治疗的老年肝癌患者,随访患者 1 年的疾病复发情况,确诊依据为影像学检查明确存在肿块,对患者术后复发危险因素进行多因素分析。

结果:60 例患者中有 12 例患者一年后复发,复发率为 20.00% 。

单因素分析发现肿瘤包膜以及血管侵犯、肿瘤直径是影响老年肝癌根治性切除术后肝癌复发的高危因素(P<0.05),在多因素分析中纳入具有统计学意义的单因素发现,上述四个因素是老年肝癌根治性切除术后肝癌复发的独立高危因素。

结论:多种因素都会导致行肝癌根治性切除术治疗的肝癌患者疾病复发。

【总页数】3页(P0005-0007)
【作者】陈希希
【作者单位】浙江大学附属第一医院肝胆外科
【正文语种】中文
【中图分类】TS
【相关文献】
1.原发性肝癌根治性切除术后复发相关因素分析
2.腹腔镜肝癌根治性切除术后肝癌复发的影响因素分析
3.老年肝癌根治性切除术后肝癌复发的高危因素分析
4.肝癌根治性切除术后复发的高危因素分析
5.不同中国肝癌分期患者根治性切除术后的复发及生存因素分析
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过继免疫细胞治疗预防肝癌肝移植术后复发的新思路探究


（ ｈ ｔ ｔ ｐ ：／ ／ ｗ ｗ ｗ ． ｃ ｌ ｔ ｒ ． ｏ ｒ ｇ ） 的统 计 数 据 显 示 ，肝 癌 患
者 占我 国肝 移 植 受 体 总 数 的百 分 率 超 过 ４ ０ ％ 。 随
着 近年来 肝移 植外 科手 术成 熟和 术后管 理 的不断 完 善 ，肝癌 肝移 植 患者 的生存 率有 所提 高 ，但 肝癌 复 发仍 是影 响肝 癌肝 移植 远期 疗效 的核 心 问题 。随着 肝移 植 适 应 证 标 准 的 拓 展 （ 肿 瘤 数 目、肿 瘤 直
恶性肿瘤之一 ，其死亡率居恶性肿瘤 死亡率 的第２ 位，
每 年大 约有 １ １万人 死 于 Ｈ Ｃ Ｃ， 占全世 界 Ｈ Ｃ Ｃ死亡 人数 的 ４ ５ ％【 １ － ２ ］ 。２ ０ １ １ 年 中 国 肝 移 植 注 册 网
径） ，肝 癌复发 风 险增加 ，生存 率 下 降 ，即使 是 符 合米 兰 （ Ｍｉ ｌ ａ ｎ） 标 准 的 肝 癌 ，肝 移 植 术 后 仍 有
科 手术 学电子杂 志》 、《 新 医学》 总编辑 ；《 中 国实用外科 杂志》 、《 中华 消 化 外科 杂志》 、 《 中 华普 通 外科 文献 ：电子 版》 、《 循 证 医学》 副 总 编辑 ；
《 中华外科 杂志》 、《中华器官移植 杂志》 、《 中华显微 外科 杂志》 、 《中华肝 胆 外科 杂 志》 、《中华普 通外科 杂志》 、《 肠外与 肠 内营养杂 志》 、《中国普 外基 础与 临床 杂志》 等 杂志编 委。近 年来承担 了国家 ９ ７ ３计划 项 目、８ ６ ３计 划项 目、十一五科技计 划项 目、 国家 自然科 学基金 、教 育部 、卫 生部 （ 现 更名为卫 生和计 划 生 育委 员会 ） 、广 东省科 学技 术厅等 多项基金 资助 项 目，总 资助金 额超 过 １ ０ ０ ０万元 。其研 究课题 曾荣获 “ 国家科 学技 术进 步二等 奖” 、“ 教育部科 学技 术进 步一 等 奖” 、“ 广 东省 科 学技 术进 步一 等 奖” 、“ 广州 市科 学技 术 进 步一等 奖” 等 。 同时还 获 “ 中国 医院优 秀院 长奖” 、“ 卫 生部 有 突出贡献 中青年 专 家” 、“ 全 国卫 生 系统先 进工作 者” 、“ 第二届 中国医师 奖” 、“ 第四届柯麟 医学奖”、“ 中国医院 ‘ 先 声杯 ’ 突出贡 献奖和优 秀院长” 、“ 广 东省丁颖科技 奖”及 “ 广 东省 医学会 突 出贡献 专家奖” 等 荣誉称 号 主编专 著有 《 移植肝 脏病 学》 、《 消化 外科 手术 图谱 》 ；作 为 副主 编 出版 专 著有《 临床 肝 脏 移植 》 、《 肝脏 移植理 论与 实践》、《胃肠 外科 》 、《门诊 外科疾病诊 断与 治疗 》 等。
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45 (61%) 29 (39%)
57 (77%) 17 (23%)
32 (43%) 42 (57%)
53 (72%) 21 (28%)
50 (68%) 24 (32%)
41 (55%) 33 (45%)
61 (82%) 13 (18%)
42 (57%) 32 (43%)
异常发育的组织
无
60 (79%)
免疫治疗组 (n=76)
26 (34%) 50 (66%)
15 (20%) 50 (66%) 11 (14%)
54 (71%) 22 (29%)
69 (91%) 7 (9%)
49 (64%) 27 (36%)
58 (76%) 18 (24%)
38 (50%) 38 (50%)
51 (67%) 25 (33%)
结果：
在 1992 年 5 月到 1995 年 9 月间，我们共对 216 例患者进行了肝切除。其中，61 例患者 由于不符合条件而未包含在本研究范围内，其原因主要包括：姑息性切除（46 例）、非肝癌 肿瘤（6 例）、肿瘤分期为 IVB（4 例）或其它原因（5 例）。因此共有 155 例患者参与了本 研究，但在随机分组后又有 5 例患者被发现不符合条件，其主要原因为手术切口边缘肿瘤阳 性（3 例）、胆管癌（1 例）和腹膜转移（1 例，见图 1）。两组患者的最初特征基本相似。
方法：
患者： 在东京国家癌症中心进行治疗的患者中，适合该临床实验的都需满足下列条件：组织学
上确认的肝癌；UICC TNM 临床分期为 I, II, IIIA 或 IVA 期；肝功能 Child-Pugh 分级为 A 或 B；经历了根治性的肝癌切除；骨髓和肾功能储备充足（白细胞数>3×109/L, 血小板>5×1010/L, 肌氨酸酐>88.4 μmol/L）；年龄介于 18-80 岁之间。而符合以下条件的患者则被排除在外：临 床上确认的肝外转移（分期为 IIIB 或 IVB）；既往或同时发生其他的恶性病变；既往接受过 癌症的相关治疗或手术后出现任何器官的功能紊乱。 研究方案：
癌的进展。我们对手术后的免疫治疗是否可以降低复发率进行了评估。 方法：
在 1992 到 1995 年间，我们进行了一项随机的临床实验，共对 150 例曾经经历根治性肝 癌切除的患者进行了过继性的免疫治疗（76 例）或无佐剂治疗（74 例）。患者于前六个月共 回输了五次自体的经体外白细胞介素 2（IL-2）和抗 CD3 抗体活化的淋巴细胞。主要的疗效 指标为首次复发和无复发的生存时间，分析方法则采用意向分析法。 发现：
表 1. 患者基本特征 特征 年龄 (岁) <60 ≥60 肝损伤原因 乙型肝炎 丙型肝炎 未知 Child-Pugh 分级 A B 丙氨酸转氨酶 (IU/L) <100 ≥100 靛氰绿清除 (%) <20 ≥20 甲胎蛋白 (ng/mL) <400 ≥400 肿瘤大小 (mm) <30 ≥30 肿瘤数目 单个 多个 肝切除术 1 小部切除 大部切除 TNM 分期 2 I or II IIIA or IVA Edmondson 分级 1 or 2 3 肿瘤播散 3 阴性 阳性
在临床实验开始之前，我们可以确定的是：经我们培养活化的 T 细胞在体外可以杀伤自 体的肝癌细胞 19，在体内可停留在肿瘤部位 13 并且在重复回输后并无毒副作用 20。免疫治疗 组的患者于手术后 2，3，4，12 和 24 周接受静脉内的自体淋巴细胞输注（最后 2 或 3 次回 输作为门诊患者）。正如在 2 期临床试验中所确认的那样，这种进度的设计是为了能够回输 足够量的细胞（>3×1010）以产生抗肿瘤应答 21。我们对所有的不良反应都进行了记录，并 依据世界卫生组织制定的毒性尺度对严重性进行了分级。在治疗的过程中，如果发现了肝外 的转移、出现了 3 或 4 级的毒性反应或患者提出中途退出，则其治疗过程就会终止。我们将
56 (76%)
存在
16 (21%)
18 (24%)
背景肝组织
慢性肝炎
41 (54%)36 (49Fra bibliotek)肝硬化
35 (46%)
38 (51%)
1.小部切除包括局限性切除术或亚区段切除术；大部切除包括大区段切除术或叶切除术；
2.分期建立的方法主要包括手术前的影像学方法（肝部超声、动态 X 线断层摄影术、血管造影术、碘化油
X 线断层摄影术和胸部 X 光照相）和应用术中超声波检查的手术探查法。
3. 阳性被定义为在切除的肝脏标本中存在组织学证实的血管浸润和转移，而未发现这两种情况的则被定义
为阴性。
72 例患者接受了全部 5 次淋巴细胞回输，2 例患者由于检测到了肝外转移而接受了 4 次 回输，另外 2 例患者则由于其后拒绝治疗而仅接受了 1 次回输。在计划的 380 次回输中，共 有 370 次（97%）顺利完成。平均每次回输的细胞数为 1.5×1010（标准差 0.4），平均每位患 者回输的细胞数为 7.1×1010（标准差 2.1）。在 45 位患者中共出现了 62 次不良反应，所有均 为 1 或 2 级并且具有自限性（表 2）。未有患者出现肺或肾部的症状、任何迹象的感染、肝 功能衰退或自身免疫失调。
在预定日期一周内进行淋巴细胞回输的情况视为坚持治疗 11。 主要的疗效指标为出现首次复发的时间和无复发的存活率，次要疗效指标为疾病特异的
存活率和整体存活率。手术后，我们对两组内的所有患者进行了筛查，包括每两个月一次的 肝部超声和甲胎蛋白测定，每 4 个月一次的动态 X 光断层摄影和每 6 个月一次的胸部 X 光 照像。如果怀疑复发，则进行碘化油肝血管造影、胸部 X 光断层摄影或骨扫描检查。在出 现复发之前，所有的患者均未接受任何其他的癌症疗法。
图 1. 临床试验资料
免疫治疗组中所有 76 例患者的自体淋巴细胞均培养成功。经过 2 周的培养，平均细胞 数从 1.0×107增加到了 1.4×1010，共增长了 1400 倍，并且大部分细胞为 T 细胞标志物阳性（CD3 87% [10], CD3 and HLA-DR 78% [16], CD4 25% [13], CD8 72% [8]）。所有患者的最终细胞制 品均有很高的活率（97%[2]）并且未被污染。
我们随机的将符合条件的患者分配到过继性免疫治疗组或无佐剂治疗组。随机分配的过 程是通过置换模块在没有分层、接收到病理确认的 T 分类以及不迟于术后一周的情况下完 成的。我们获得了公共伦理委员会的正式批准，并且得到了每位患者的书面同意。
肝切除术是在基于肿瘤扩展和肝功能储备的标准指导下进行的 17。若所有明显的肿瘤组 织均被切除，并且切除边缘经组织学证实并未发现肿瘤细胞，这种手术则被定义为根治性切 除；若有任何明显的肿瘤组织残余或在任意切除边缘残余肿瘤细胞，这种手术则被定义为姑 息切除。显微镜下对手术切除的样品进行检查的项目包括：依据 Edmondson 系统评估肿瘤 细胞的分化程度；分析肿瘤播散的状态（定义为样品内经组织学证实的血管浸润或肝内转移） 和观察是否存在代表肝癌前体的发育异常的组织（腺瘤状增生或发育异常的结节）18。
背景：
肝癌在慢性乙型或丙型肝炎病毒感染的高危患者中日益增长的发病率是发达国家面临 的一项严重问题 1。尽管早期的诊断和治疗可改善生存率 2，肝癌目前仍然很少能被治愈， 并且在局部治疗和移植后频繁复发 3－8。肝切除可最高将 5 年的无复发存活率提高到 25％3－
7，而复发后的平均存活期大约为 7－28 个月 2,5,6。应用分子生物学技术，88％的患者在手术 时可检测到肝癌的微转移 9，这可能就是导致手术后复发的重要原因。
A 日本东京大学外科 B 日本东京大学国家癌症中心医院 c 日本东京大学国家癌症中心研究所实验医学部 d 日本东京大学国家癌症中心研究所实验病理学部 e 日本东京大学生命科学与护理学院生物统计系 f 日本东京大学医学系外科
摘要
背景： 肝细胞癌（肝癌）手术后的复发是频繁且致命的。过继性的免疫疗法可以有效地对抗肝
The Lancet, Volume 356, Issue 9232 , 2 September 2000, Pages 802-807 研究论文
过继性免疫疗法降低肝癌手术后的复发率：一项随机的临床实验
Tadatoshi Takayama MDa, Teruaki Sekine PhDc, ProfMasatoshi Makuuchi MDf, Susumu Yamasaki MDa, Tomoo Kosuge MDa, Junji Yamamoto MDa, Kazuaki Shimada MDa, Michiie Sakamoto MDd, Setsuo Hirohashi MDd, ProfYasuo Ohashi PhDe and Tadao Kakizoe MDb
48 (63%) 28 (37%)
40 (53%) 36 (47%)
62 (82%) 14 (18%)
42 (55%) 34 (45%)
对照组 (n=74)
32 (43%) 42 (57%)
14 (19%) 49 (66%) 11 (15%)
50 (68%) 24 (32%)
69 (93%) 5 (7%)
我们于手术前一天从所有适合的患者中抽取 50 毫升外周血，分离单个核细胞并在重组 白细胞介素 2（700 IU/mL；Shionogi 制药，大阪，日本）和固相包被的抗 CD3 单克隆抗体 （5 μg/mL；Janssen-Kyowa，东京，日本）存在的条件下培养两周 16。对于免疫治疗组的患 者，细胞培养继续进行，保存的细胞（约 2x108）可用于第二到第五次细胞回输；而对于无 佐剂治疗组的患者，细胞培养则不再进行。应用适当的单克隆抗体，我们对体外培养前后的 淋巴细胞表型进行了测定。最终的细胞制品的活率则采用染色细胞排除法进行评估，并且对 可能存在的污染，如细菌、真菌和内毒素进行了重复检测。