蒽环类药物概述及心脏毒性

蒽环类药物的心脏毒性及防治 (zz) 3五、心脏毒性的监测（一）左心室射血分数（Left ventricular ejection fraction LVEF）：为最佳的动态监测指标。

当LVEF基数正常（即LVEF》50%）者：阿霉素达250-300mg/m2时行第二次测定；阿霉素达450 mg/m2或400mg/m2但存在相关危险因素时，行第三次测定；之后每次用阿霉素前均需测定；如果LVEF≤50%，或绝对值下降≥10%，则需停用阿霉素。

对于LVEF基数异常（即LVEF30-50%）的患者：不论是否存在危险因素，每次用阿霉素前均需监测；如果LVEF≤30%，或绝对值下降≥10%，则停用阿霉素。

Schwartz等对281例具有CHF发生高危险的接受阿霉素治疗者采用此法临床观察，按原则用药后CHF的发生率为3%，而未遵循者的发生率为21%。

（二）多普勒超声心动图可发现心包积液、心脏大小及室壁运动异常，但对轻度和早期心脏毒性敏感性较差。

此提示可用来对病人进行初步检查，以决定是否进行更进一步的准确性更高的检查。

（三）ECG及酶学变化：是非特异性的检查，不能表明心肌受损程度。

ECG发现6个导联QRS波群的绝对值降低30-40%以上时，应立即停药；如果治疗后降低超过30%，应积极的保护心肌并密切观察。

（四）心内膜活检：即能够及早发现亚临床毒性，又能与其他原因的心脏损伤相区别，是最为精确的监测手段。

缺点是有创性。

六、防护与治疗为了解决蒽环类抗癌药的心脏毒性问题，各国学者提出了不同的对策，主要有以下方面：（一）化疗前应了解患者有无心脏病史，检查心电图，掌握用药适应证；（二）严格控制用药剂量，如阿霉素目前推荐剂量不超过550mg/m2；（三）选用改型换代产品，例如，表柔比星或吡柔比星与阿霉素相比抗肿瘤活性相当或更高，但心脏毒性、胃肠道毒性、脱发等不良反应相对较低。

近年来出现的脂膜包裹的蒽环类药物经研究能减少全身毒性，同时增加靶器官的药物浓度，国外临床试验中证明服用该制剂的患者较服用一般制剂者发生心脏毒性的数量少。

[文章编号]1002-0179(2003)01-0147-02蒽环类药物心脏毒性的研究进展张宏丽,周静综述羊裔明审校(四川大学华西医院血液内科,四川成都610041) [中图分类号]R97911[文献标识码]D蒽环类药物包括阿霉素(AD M),阿克拉霉素(ACM),柔红霉素(DNR),米托蒽醌(MIT),去甲柔红霉素(IDNR)等,是一类对造血系统肿瘤和实体肿瘤具有高效作用的抗癌药物,在临床化疗方案中呈现出明显的剂量)效应线性关系,但其心脏毒性却限制了它的临床应用,国内外对此进行了大量基础与临床研究,现就其心脏毒性作用的临床表现、机理、监测及防治等综述如下:1蒽环类药物心脏毒性的临床类型及特征111急性或亚急性心脏毒性急性或亚急性心脏毒性在治疗中或治疗后立即产生,具有以下几种特征性表现:(1)非特异性ST-T 段改变,QR S波低电压,QT间期延长等。

(2)一过性心律失常:以窦性心动过速最常见,亦有关于各种室上性、交界性、室性心律失常的报道。

(3)各型房室和束支传导阻滞。

这些电生理学改变很少导致临床症状,较少情况下可出现亚急性心脏毒性导致急性左心衰竭、心包炎或致命的心包炎-心肌炎综合征。

Dazzi等[1]通过对使用蒽环类药物而出现急性心脏毒性的白血病患者的回顾分析(其中6例死于左心衰竭),认为急性心脏毒性虽少见,但致死率极高。

112慢性心脏毒性慢性心脏毒性通常是指发生在化疗结束后1年以内出现的心脏损伤。

临床最为常见,其发生率与总剂量密切相关,以充血性心力衰竭和(或)心肌病为特征,多为不可逆改变,临床症状发作多隐匿,实验室检查可见心脏增大、ST-T段改变、左心室射血分数(LVEF)降低等,可迅速进展为双室心衰,多在8周内死亡,死亡率高达30%~60%。

113迟发性心脏毒性迟发性心脏毒性见于化疗结束1年以后,主要包括隐匿性心室功能障碍、充血性心力衰竭及心律失常。

Stei n-herz等[2]通过对201例实体瘤或白血病患者化疗后4~10年所进行的随访发现,其超声心动图左室短轴缩短分数出现降低者达18%,有9例出现心力衰竭。

《中国蒽环类药物特性专家共识》要点蒽环类药物是在肿瘤内科治疗发展历程中具有里程碑意义的药物，得到了广泛应用，即使在靶向治疗、免疫治疗等新疗法不断涌现的今天，仍然是很多实体肿瘤和血液系统恶性肿瘤治疗的基础性药物。

1 蒽环类药物的发展历程蒽环类抗肿瘤抗生素或称蒽环糖苷类抗生素，于1950年由H.Brockmann 所命名，指的是化学结构上具有7，8，9，10-四氢丁省醌-5.12骨架的各类糖甙，四氢丁省醌部分即甙元，又称为蒽环酮。

蒽环类药物，以阿霉素、表阿霉素和吡喃阿霉素为例，基本结构为蒽环与一个氨基糖以糖苷键相连（图1）。

从化学结构分类，蒽环类药物属于抗肿瘤抗生素，是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。

蒽环类药物包括：柔红霉素（DNR）、阿霉素（ADM）又称多柔比星、表阿霉素（EPI）又称表柔比星、吡喃阿霉素（THP）又称吡柔比星、米托蒽醌（MIT）和卡柔比星等。

1963年，DNR首先被合成，立即被应用于血液系统恶性肿瘤等的治疗，至今仍发挥重要作用。

1968年ADM问世，其具有同时抑制RNA与DNA 合成作用，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱最广，对各种生长周期的肿瘤细胞均有效。

THP、EPI与ADM相比，其疗效相当，心脏毒性更低，获得广泛应用；脂质体ADM的问世，使心脏毒性进一步降低，同时药物具有了某些肿瘤靶向性的特点。

蒽环类药物广谱、有效且广泛地用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体肿瘤，包括急性白血病、淋巴瘤、乳腺癌、卵巢癌、胃癌及软组织肉瘤等。

其不良反应主要表现为脱发、骨髓抑制、胃肠道反应和心脏毒性。

2 蒽环类药物特性2.1 作用机制蒽环的母核蒽醌环通过非特异性插入双链DNA的碱基对之间并与之平行，形成相对稳定的蒽环DNA复合物。

蒽环类药物的作用机制包括：嵌入DNA碱基对之间，干扰DNA转录、信使核糖核酸（mRNA）合成；促使拓扑异构酶裂解DNA，破坏其3级结构；抑制DNA多聚酶，抑制DNA合成；产生氧自由基，破坏细胞膜功能，这与心脏毒性相关；主要由多药耐药基因（MDR1）介导耐药，部分药物之间有不完全交叉耐药；抑制RNA合成所需浓度仅为抑制DNA合成浓度的1/10～1/6；增殖期细胞对阿霉素的敏感性比静止期细胞约高出5倍。

蒽环类药物心脏毒性蒽环类药物以其严重的心脏毒性而著称。

这种心脏毒性可能由许多因素引起，包括对心肌细胞肌质网上兰尼碱受体的影响、心脏中自由基的产生及药物代谢产物的蓄积。

它们的心脏毒性通常表现为心电图变化尤其是QRS复合波的频率变化和心律不齐;心肌病及其引发的心力衰竭有时数年后才表现出来也时有发生。

毒性主要与患者终生累积剂量有关。

因此，在治疗的过程中，医生会根据药物种类及患者情况计算所适用的终生剂量，当剂量达到上限的时候，一般来说会停止继续使用蒽环类药物或者重新估算上限。

有研究显示蒽环类药物引起心力衰竭的几率不仅与剂量有关，还随着接受治疗之后的时间的推移而增加——由2年之后的2%到15年之后的5%。

除了保持在累积剂量上限以下之外，肿瘤科医生还会使用许多其他方法降低心脏毒性。

一般来说，在化疗结束的3、6、9个月之后医生会建议检查一次心脏。

此外，保护心脏的措施还包括了使用右雷佐生辅助化疗，使用脂质体药物，和改用持续静脉滴注：● 右雷佐生是一种心脏保护剂，能够通过竞争性螯合铁离子来减少蒽环类药物产生的自由基数目。

研究显示它能够将心脏毒性发生几率减少约三分之二，同时并不影响化疗的效果或者是总体生存率。

● 相对于普通蒽环类药物来说，较少的脂质体药物会被运输到心脏，因此毒性较小。

● 持续静脉滴注能够减小药物在心脏尤其是左心室中的的峰浓度。

为了有效预防蒽环类药物导致的心脏毒性，应在第1次使用蒽环类药物前联合应用右丙亚胺。

另外还有其他的心脏保护剂，包括辅酶Q10，左卡尼汀，N-乙酰半胱氨酸，抗氧化剂VC、VE以及其他的铁螯合剂如去铁敏等，或许具有一定的心脏保护效果，但是用于防治蒽环类药物所致心脏毒性尚需进一步研究，目前只有右丙亚胺可使经过蒽环药治疗的病人心衰的发生率明显降低。

蒽环类药物用法用量多柔比星--5%葡萄糖注射液溶解后静脉冲入或滴注，可进行腔内注射或膀胱灌注，但不能鞘内注射;表柔比星--0.9%氯化钠注射液250~500ml溶解后静脉冲入或滴注;如选用葡萄糖注射液稀释，其含量下降速度很快，1h后的含量平均下降率大于5%，放置12h后，剩余含量仅为原含量的50%，因此建议选用生理盐水配伍吡柔比星--建议选用5%葡萄糖注射液溶解稀释静脉冲入或滴注，也可以膀胱灌注及动脉给药吡柔比星难溶于氯化钠注射液，因此不宜选用生理盐水作溶剂蒽环类药物适应症均为广谱抗肿瘤药，适用于急性白血病、乳腺癌、肺癌、卵巢癌等。

蒽环类药物是什么大家听说过蒽环类药物吗，知道蒽环类药物是什么吗?下面是店铺为你整理的蒽环类药物是什么的相关内容，希望对你有用!蒽环类药物是什么自1957年从链霉菌中分离出第一代蒽环类抗肿瘤药物柔红霉素以来，蒽环类抗肿瘤药物目前成为临床上广泛使用的一类最为有效的化疗药物，随后通过化学结构的修饰得到多柔比星、表柔比星及吡柔比星。

它们能够治疗的癌症种类比任何其他类型的化疗药物都要多，并且使用它们的化疗目前最有效的抗癌疗法之一; 可用于治疗的癌症包括白血病、淋巴瘤、乳腺癌、子宫癌、卵巢癌和肺癌等。

这类药物的主要副作用是心脏毒性，这极大程度地限制了它们的进一步使用。

其他副作用包括骨髓抑制、呕吐、脱发等。

第一个被发现的蒽环类抗生素是柔红霉素，由放线菌门的波赛链霉菌(Streptomyces peucetius)自然产生。

不久之后科学家研制出了阿霉素，随后又有很多衍生物被合成出来(尽管只有很小一部分在临床上被投入使用)。

蒽环类药物的种类● 柔红霉素(道诺霉素)● 阿霉素(多柔比星)● 阿柔比星● 表阿霉素(表柔比星)● 伊达比星● 戊柔比星(仅用于治疗膀胱癌)● 米托蒽醌(属衍生物蒽醌类)作为抗生素的一种，蒽环类药物也具有抗菌活性，但由于毒性过大，它们从未被用于治疗感染。

蒽环类药物的作用机理蒽环类药物主要有三种作用机理：⒈通过嵌入DNA双链的碱基之间，形成稳定复合物，抑制DNA 复制与RNA合成，从而阻碍快速生长的癌细胞的分裂。

⒉抑制拓扑异构酶II，影响DNA超螺旋转化成为松弛状态，从而阻碍DNA复制与转录。

有研究显示拓扑异构酶II抑制剂(除蒽环类药物还包括依托泊苷等)能够阻止拓扑异构酶II的翻转，而这点对于它从它的核酸底物上脱离是必需的。

这就意味着，拓扑异构酶II抑制剂使拓扑异构酶II的复合物在DNA链断裂之后才能更稳定，导致后者催化了DNA的破坏;同时，拓扑异构酶II抑制剂还能阻碍连接酶对DNA的修复。

⒊螯合铁离子后产生自由基从而破坏DNA、蛋白质及细胞膜结构。

蒽环类药物心脏毒副作用研究及防治的进展分析蒽环类抗肿瘤药物(anthracylinc, ATC)自上世纪60年代应用于临床以来,己成为血液病及实体肿瘤治疗中不可替代的基石药物,但其使用中可能出现的心脏毒副作用影响患者的远期生活质量并加重社会经济负担,因此早期有效的监测手段将对ATC所致心脏毒性有积极意义。

目前关于ATC所致心脏毒性的检测手段有了长足的进步,木文综述如下。

1发病机制蒽环类药物属于细胞毒性药物,主要以静脉注射形式给药,为细胞周期非特异性药物,对各期细胞均有作用,其中5期的早期细胞最为敏感,作用机制是嵌入DNA碱基对之间使DNA双链裂解,同时也干扰DNA和RNA多聚酶活性,阻碍DNA和RNA的合成。

蒽环类药物造成心脏病变的确切机制目前还不十分清楚。

可能与以下几种机制有关。

1. 1自由基损伤学说既往的大部分研究认为蒽环类药物对心肌的损伤与其在体内形成大量自由基有关。

蒽环类药物中的蒽酮基团在多种酶系的作用下,还原为半酮自由基,然后经一系列电子传递过程生成超氧阴离子轻自由基(OH-),从而对多种细胞产生强烈的损伤作用。

Simunck等认为活性氧在心肌内产生,蒽环类药物可促进苷元循环,经过氧化还原作用和活性氧形成蒽环铁螯合物,因其与心脏磷脂的亲和力较高,故结合后可导致细胞器膜功能损伤而产生心脏毒性。

1. 2钙超载及能量代谢障碍正常情况下,心肌细胞中的C a2+大部分储存在线粒体及肌浆网等处,它对维持心肌细胞兴奋收缩偶联有着重要作用。

蒽环类药物经激活肌浆网上的C a2+通道,使其释放到胞浆中的C a2+增加,从而影响心电活动导致各种心律失常,此为钙超载。

蒽环类药物还可抑制心肌细胞肌浆网膜上的C a2+ -APT酶基因表达,使其活性降低,使肌浆网摄取C a2+的能力下降,导致线粒体产生的ATP减少,影响心肌能量代谢,加重细胞损伤,甚至可导致心肌细胞死亡。

1. 3铁离子代谢紊乱CusackBJ等研究发现,铁调节蛋白与失效应原件结合的改变可能是蒽环类药物所致心脏毒性的另一重要机制。