下载文档原格式
安定的生产工艺路线组长：石珍组员：洪小苹、任世娇、朱旭琳、王守亮、王景林COCI +NHClCH3ZnCl2ClCH2NHCOCO CH2NH COO CH2CICOCOCH3CH2NH2NH4OHNC NCH3COCH2<1><2><3><6><8><9>一、药品基本信息安定中文别称：地西泮，苯甲二氮卓；化学名称：7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮化学式：C16H13CLN2O随着安定药的出现和使用，精神病治疗进入了化学治疗阶段。
安定药能使精神病人的狂躁症状缓解，幻觉妄想消失、神志错乱得以纠正，达到了“安神定志”，缓解精神病的效果，其副作用小、毒性低而受到公众极大欢迎。
二、制备安定的合成路线制法一：<1>苯甲酰氯<2>对（甲氨基）氯苯<3>2-甲氨基-5-氯二苯酮<4>苄氧羰基甘氨酸<5>N,N-二环己碳二亚胺<6>【2-（2-苯甲酰）-4氯苯基-N-甲基氨基甲酰甲基】氨基甲酸苄酯<7>乙酸<8>5-氯-2-（N-甲基甘氨酰胺基二苯酮<9>7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5苯基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，地西泮工艺技术：1、将苯甲酰氯[1]482g放入装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应器中，加热至110℃，搅拌下加入对甲氨基氯苯【2】194g。
将混合物加热到180℃后添加氯化锌230g。
然后慢慢将反应物质温度提升到220～230℃，于此温度保持到不再产生氯化氢气体为止（约1～2h）。
然后冷却至120℃，注意与水混合并将混合物加热、回流。
反复倾出上部的水层2～3次。
最后将不溶于水的褐色物质悬浮于35ml水、500ml醋酸与650ml浓硫酸的混合液中，加热回流17h。
冷却至将均匀的暗色溶液倒入冰水中。
安定合成工艺的优化探究作者：王景润田华牛丽亭孙清亚来源：《科技资讯》2018年第30期摘要：安定临床应用十分广泛，并且副作用甚微，然而传统工业中合成安定的工艺却相对复杂。
本课题采用一种以2-氨基-5-氯二苯酮为初始原料，先关环再甲基化的策略，步骤减少至三步，总收率高达73%。
此优化工艺原料易得，反应条件温和，实验可操作性强。
关键词：安定合成工艺优化中图分类号：G63 文献标识码：A 文章编号：1672-3791（2018）10（c）-0-07安定，学名苯甲二氮卓，又称地西泮。
安定具有良好的催眠作用，有肌肉松弛的作用，抗癫痛的作用。
对动物神经系统具有一定的抗忧郁作用，且其副作用较微[1]。
安定被广泛应用于临床，例如当咪达唑仑、安定、盐酸哌替啶的联用可使无痛胃镜检查经济实惠，让操作简单、方便[2]。
又例如在第一产程中，安定的使用具有扩宫颈口、降低子宫血管的作用，改善子宫内的血液循环，为胎儿提供大量氧气，使产程缩短，可避免胎儿窒息，有助于胎儿顺利娩出[3]。
阿托品和安定还可以帮助孕妇在负压吸引人工流产术中减少迷走神经反射及镇静、止痛，有效降低不良反应[4]。
功能性消化不良是一种常见的临床症候群，患者常伴有精神心理障碍。
小剂量安定联合护理干预辅助治疗，能有效缓解患者的抑郁焦虑等不良情绪，可明显改善患者的临床症状，提高疗效，操作简单，适用于临床应用[5]。
小剂量安定辅助治疗老年冠心病心绞痛，可以使患者的疼痛感得到最大限度地降低，对其临床疗效的提高有着积极意义，具有在临床上广泛推广的价值[6]。
由此可见，探究如何在更简单、温和的条件下合成安定便显得尤为重要。
1 安定的合成路线的分析1.1 国内已经采用多年的生产合成路线如图1所示，将苯甲酰氯与先甲基化的对甲氨基氯苯通过傅克反应生成2-甲氨基-5-氯二苯酮，再将生成的2-甲氨基-5-氯二苯酮与卞氧羰基甘氨酸缩合反应生成[2-（2-甲苯酰）-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯，再通过溴化钾与醋酸脱除苄基，最后经过脱水反应生成地西泮。
稳定剂生产过程稳定剂是一种能够延长产品保存期限、提高产品质量的重要添加剂。
它在食品行业、医药领域、化妆品制造等方面得到广泛应用。
稳定剂的生产过程对于产品的质量和稳定性具有重要影响。
以下将介绍稳定剂生产过程的主要步骤和关键技术。
稳定剂生产过程的第一步是原料选择和准备。
稳定剂的成分通常包括活性物质、辅助物质和溶剂。
活性物质是稳定剂的主要功能成分，它能够阻止产品中物质的分解和氧化。
辅助物质是起到助剂和稳定助力的作用，能够改善产品的质地和稳定性。
溶剂则用于将其他成分溶解并形成稳定的混合物。
在选择原料时，需要考虑其性质和相互作用，以确保最终产品的质量和性能。
接下来是稳定剂的制备。
这一步骤通常包括混合、加热、搅拌和过滤等操作。
首先，将原料按照一定比例混合，并进行预处理，如过滤、溶解等。
然后，将混合物加热至一定温度，以促进反应的进行和成分的溶解。
在加热的同时，需要进行搅拌，以确保混合物均匀受热和反应。
搅拌的速度和时间需要根据具体的稳定剂配方进行调整，以获得最佳的反应效果和产品质量。
稳定剂制备过程的关键是温度和时间的控制。
温度的选择取决于反应的类型和反应速率。
过高的温度会导致反应速度过快，从而影响产品的质量和稳定性；而过低的温度则会使反应速度过慢，延长生产周期。
因此，需要通过实验和数据分析来确定最佳的反应温度。
同时，控制反应时间也是确保产品质量的关键。
反应时间过长可能导致成分的分解和变质，而时间过短则可能无法完全发挥稳定剂的效果。
稳定剂制备完成后，需要进行后处理和包装。
后处理包括冷却、过滤、浓缩等步骤，以去除杂质和溶剂，使产品更加纯净。
冷却的速度和温度需要控制，以避免影响产品的稳定性和质量。
完成后处理后，将稳定剂装填到适当的容器中，并密封保存，以确保产品在运输和储存过程中的稳定性。
稳定剂生产过程中的关键技术还包括仪器设备的选择和操作。
例如，搅拌设备需要具备充分的混合效果和温度控制功能，以确保反应物质的均匀分布和温度的稳定。
文件系统——技术标准1/211、品名、剂型、规格1.1 品名：地西泮片英文名：Diazepam Tablets汉语拼音：Dixipan Pian1.2 剂型：片剂1.3 规格：2.5mg2、批准文号：国药准字H3、处方与依据3.2 处方依据：中国药典2010年版二部4、产品概述4.1 产品特点：本品为白色片。
4.2 适应症：1.主要用于焦虑、镇静催眠，还可用于抗癫痫和抗惊厥；2.缓解炎症引起的反射性肌肉痉挛等；3.用于治疗惊恐症;4.肌紧张性头痛;5.可治疗家族性、老年性和特发性震颤。
6.可用于麻醉前给药。
4.3 用法用量：成人常用量：抗焦虑，一次2.5-10mg,一日2-4次；镇静,一次2.5mg,一日3次；催眠,5-10mg睡前服；急性酒精戒断，第一日一次10mg，一日3-4次，以后按需要减少到一次5mg，每日3-4次。
小儿常用量：6个月以上，一次1-2.5mg或按体重40-200ug/kg或按体积表面积1.17-6mg/m2，每日3-4次，用量根据情况酌量增减。
最大剂量不超过10mg。
4.4 贮藏：密封保存。
4.5 有效期：暂定三年5﹑生产工艺流程及环境区域划分示意图为D级区为一般生产区6﹑片剂在生产与贮藏期间均应符合以下规定6.1 片剂生产所用原、辅料应按照工艺要求进行处理。
6.2 配料时应检查原、辅料的颜色、臭味等，发现异常现象应及时向有关人员反映，研究处理。
6.3 片剂生产中所用原、辅料均应为药用。
6.4 生产过程中原、辅料应混合均匀。
6.5 片剂的崩解度，应符合崩解时限检查的规定。
6.6 片剂外观要完整光洁，色泽均匀，应有适宜的硬度，以免在包装、贮运过程中发生碎片。
6.7 片剂应贮存于干燥、洁净、密闭的容器内，防止受潮发霉、变质。
6.8 配方中批用量的粘合剂或湿润剂等赋形剂的用量供操作人员参考，重要的是根据药品的物理性状和实践经验及适应压片的颗粒合理使用。
7﹑常用辅料的要求7.1片剂所用辅料均应符合药典规定的或经卫生部门批准的质量标准，并按处方规定量投料，某些易降低药效的原料，应根据实际情况适当增加投料量，以保证药品质量。
2022 年地西泮片曾经用名：安定片产量(产值)地区分布统计图从质量部门批准的供货单位购进原辅材料。
原辅料须检验合格由 质量部门放行后,方可使用。
原辅料生产商的变更应通过小样试验， 必要时须通过验证。
编号 设备名称 1 高速混合制粒机 2 高效沸腾干燥机 3 旋转压片机 4 旋转式数片灌装机 5 三维运动混合机6 二维运动混合机7 快速整粒机8 旋振筛 9 万能粉碎机 10 回转式自动塞纸机 11 自动理瓶机 12 铝箔封口机 13 圆盘定位式旋盖机生产能力 100kg/次 50- 100kg/批 15 。
9 万片/小时48 瓶/分 300kg1000kg100—500kg/小时180-2000kg/小时 100-300kg/小时 45 瓶/分 80 瓶/分 60 瓶/分 60 瓶/分数量(套)1 1 4 1 1111 1 1 1 1 1规格型号 GHL-250 GFG —300 ZP37A XSG SYH-600 EYH — 4000KZL-200ZS-650 30B SZ45 LPJ- Ⅱ LBF — Ⅱ XS —Ⅲ材料 不锈钢 不锈钢 不锈钢 不锈钢 不锈钢不锈钢不锈钢不锈钢 不锈钢 不锈钢 不锈钢 不锈钢 不锈钢物料应经缓冲区脱外包装或者经适当清洁处理后才干进入备料室. 原辅料备料室的环境和空气洁净度与生产一致，并有捕尘和防止交叉污染措施。
原辅料使用前应目检，核对毛重.称量用的衡器应定期校验,做好校验记录,并在已校验的衡器上贴上合格证，称量衡器使用前应由操作人员进行校正。
筛网每次使用先后，应检查其磨损和破裂情况，发现问题要追查原因并及时更换。
配料前应按领料单先校对原辅料品名、规格、批号、生产厂家、包装情况。
按处方量将地西泮、淀粉、糊精分别称量，盛放在清洁的容器内，容器内外都应有标签，写明物料品名、批号、分量、日期和操作者姓名.将称量好的原辅料按等量递加法混合后再加入三维运动混合机内. 充分混合15 分钟。
年产40000吨苯酐(安定)的车间工艺设计第一章文献综述1.1苯酐简述苯酐，全称为邻苯二甲酸酐（Phthalic Anhydride）,常温下为一种白色针状结晶（工业苯酐为白色片状晶体），易燃，在沸点以下易升华，有特殊轻微的刺激性气味。
苯酐能引起人们呼吸器官的过敏性症状，苯酐的粉尘或蒸汽对皮肤、眼睛及呼吸道有刺激作用，特别对潮湿的组织刺激更大。
苯酐主要用于生产PVC 增塑剂、不饱和聚酯、醇酸树脂以及染料、涂料、农药、医药和仪器添加剂、食用糖精等，是一种重要的有机化工原料。
在PVC 生产中，增塑剂最大用量已超过50％，随着塑料工业的快速发展，使苯酐的需求随之增长，推动了国内外苯酐生产的快速发展。
最早的苯酐生产始于1872 年，当时德国BASF 公司以萘为原料，铬酸氧化生产苯酐，后又改用发烟硫酸氧化生产苯酐，但收率极低，仅有15%。
自1917 年世界开始以氧化钒为催化剂，用萘生产苯酐后，苯酐的生产逐步走向工业化、规模化，并先后形成了萘法、邻法两种比较成熟的工艺[1]。
1.2苯酐的性质[2]苯酐，常温下为一种白色针状结晶（工业苯酐为白色片状晶体），易燃，在沸点以下易升华，有特殊轻微的刺激性气味。
分子式C8H4O3，相对密度1.527(4.0℃)，熔点131.6℃，沸点295℃（升华），闪点（开杯）151.7℃，燃点584℃。
微溶于热水和乙醚，溶于乙醇、苯和吡啶。
1.3苯酐的合成方法比较及选取1.3.1合成苯酐的主要工艺路线1.3.1.1 萘法[1]1.3.1.1.1反应原理萘与空气在催化剂作用下气相氧化生成苯酐。
+O OO 2V 2O 5CO 2OH 29/2++221.3.1.1.2 工艺流程空气经净化、压缩预热后进入流化床反应器底部，喷入液体萘，萘汽化后与空气混合，通过流化状态的催化剂层，发生放热反应生成苯酐。
反应器内装有列管冷却器，用水为热载体移出反应热。
反应气体经三级旋风分离器，把气体携带的催化剂分离下来后，进入液体冷凝器，有40%－60%的粗苯酐以液态冷凝下来，气体再进入切换冷凝器（ 又称热融箱）进一步分离粗苯酐，粗苯酐经预分解后进行精馏得到苯酐成品。
安定的生产工艺路线组长：石珍组员：洪小苹、任世娇、朱旭琳、王守亮、王景林C O C I +N HC lC H32C lC H2N HC ON C N CIC ON C OC H3C H2N H C O O C H2C I C OCOC H3C H2N H2N H4O HC INC NC H3C OC H2<1><2><3><5><6><8><9>一、药品基本信息安定中文别称：地西泮，苯甲二氮卓；化学名称：7-氯-1-甲基-5-苯基-1,3-二氢-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮化学式：C16H13CLN2O随着安定药的出现和使用，精神病治疗进入了化学治疗阶段。
安定药能使精神病人的狂躁症状缓解，幻觉妄想消失、神志错乱得以纠正，达到了“安神定志”，缓解精神病的效果，其副作用小、毒性低而受到公众极大欢迎。
二、制备安定的合成路线制法一：<1>苯甲酰氯<2>对（甲氨基）氯苯<3>2-甲氨基-5-氯二苯酮<4>苄氧羰基甘氨酸<5>N,N-二环己碳二亚胺<6>【2-（2-苯甲酰）-4氯苯基-N-甲基氨基甲酰甲基】氨基甲酸苄酯<7>乙酸<8>5-氯-2-（N-甲基甘氨酰胺基二苯酮<9>7-氯-1,3-二氢-1-甲基-5苯基-2H-1,4-苯并二氮杂卓-2-酮，地西泮工艺技术：1、将苯甲酰氯[1]482g放入装有温度计、搅拌器及回流冷凝器的反应器中，加热至110℃，搅拌下加入对甲氨基氯苯【2】194g。
将混合物加热到180℃后添加氯化锌230g。
然后慢慢将反应物质温度提升到220～230℃，于此温度保持到不再产生氯化氢气体为止（约1～2h）。
然后冷却至120℃，注意与水混合并将混合物加热、回流。
反复倾出上部的水层2～3次。
最后将不溶于水的褐色物质悬浮于35ml水、500ml醋酸与650ml浓硫酸的混合液中，加热回流17h。
冷却至将均匀的暗色溶液倒入冰水中。
混合物用乙醚提取，乙醚提取物用2mol·L-1的氢氧化钠溶液中和。
将乙醚溶液浓缩，加少量石油醚混合时可得2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】2、将2-甲氨基-5-氯二苯酮【3】4.5g和苄氧羰基甘氨酸【4】3.9g溶于二氯甲烷125ml的溶液冷却至0℃，在30min内分四次添加N,N-二环己基碳二亚胺【5】3.9g。
反应混合物冷却6h，于室温放置一夜。
为了分解过剩的N,N-二环己基碳二亚胺，将反应物与约4ml的醋酸相混合，搅拌30min，过滤，除去二环己脲，滤液用稀重碳酸钠溶液洗涤。
用硫酸钠干燥后，减压，浓缩至干。
用苯与己烷的混合物再结晶，得[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯[6]。
3、将[2-(2-苯甲酰)-4-氯苯-N-甲基-氨甲酰甲基]-氨基甲酸苄酯[6]2.4溶于含有20%溴化氢的醋酸[7]溶液30ml中，于室温搅拌30min.。
慢慢添加无水乙醚时析出橡胶状沉淀，生出5-氯-2-N-甲基-甘氮酰胺二苯酮[8]。
倾出上层溶液，残渣和水及乙醚一起搅拌，加氨水使呈微碱性反应。
分离乙醚层，用硫酸钠干燥，再加些苯后，减压浓缩，得7-氯-1,3-双氢-1-甲基-5-苯基-2H-1,4-苯井二氮杂卓-2-酮，地西泮[9]（DIAP）。
A 法：C lCC H 2NC H 3C H H C H 3C H 3C OOC H 3C O N<14><15><16>C lCC H 2N C H 3C H C H 3N C H 3C O H C C lC C H 2NC H 3C O<17><13>制法二：<10>2-甲氨基-5-氯二苯酮-β-肟<11>氯乙酰氯<12>2-（N-甲基氨乙酰胺基）-5-氯二苯酮-β-肟<13>7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2（1H ）-酮-4-氧化物化合物<13>也可以按照下面的各种方法制取：法：B N HC H 3CC lN O HC lC H 2C O C l<11>CC O C lNC H 2C H 3C lN O H N aO H<10><12>C lC OC C H 2NC H 3H 2/R aneyN i地西泮<13>C 法：<10>2-甲氨基-5-氯二苯酮-β-肟<11>氯乙酰氯<12>2-（N-甲基氨乙酰胺基）-5-氯二苯酮-β-肟<13>7-氯-1-甲基-5-苯基-3H-1,4-苯并二杂氮卓-2（1H ）-酮-4-氧化物化合物<14>7-氯-1-甲基-2-甲氮基-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-氧化物<15>醋酐 <16>吡啶<17>7-1-甲基-2-（N-甲基乙酰胺基）-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物 <18>7-氯-5-苯基-3H-1,4-苯并二氮杂卓-4-氧化物<19>重氮甲烷<20>甲醇<21>6-氯-2-氮甲基-1-甲基-4-苯基喹唑啉-3-氧化物盐酸盐制法三：C lCC H 2N C H 3C OHN NC H 23<18><19><20>C lCC H 2N C OH<13>C H3C lC NC H 2ON HC lC OC O C O<3><22>NC H 2C O C OC H 3C lC ON<23>C OH 2N N H 2H 2O <24>地西泮<22>α-邻苯二甲酰胺基乙酰基<23>2-（N-甲基邻苯二甲基酰亚胺基乙酰胺基）-5-氯二苯酮<24>苯肼水合物制法四：对硝基氯苯和苯乙氰为其实原料经缩合制得，再经硫酸二甲酯化，铁粉还原，氯乙酰氯酰化而生成甲基酰化合物，甲基酰化合物和乌洛托品发生环合反应，在经过回收，精制而制得成品安定。
N H2C l+CN aO H NC lNONO(C H3)2SO4OHC lNNOC H3N O2C H2C NC2H5O H2C l C2H5O H C l环己烷N H C O C H2C l乌洛托品碳酸铵C lC O三、合成路线的选择试验方案的实施过程中，不断地优化改进，最终获得“优质、高产、低耗、环保”的合成工艺。
合成路线的选择原则（一）、可行性原则1、各步反应须可行合成路线中每步反应都应确保是可行的，若所选合成路线某步反应不可行，则很难获得最终产物。
2、关键反应应尽早出现关键反应越早出现，越有利于成功制取目标化合物。
若一条合成路线中到最后几步才出现关键反应，一旦合成失败就会造成人力物力的极大消费。
3、中间体稳定易纯化，易分离，稳定性好，易存放。
一个理想的合成路线，其中间产物应稳定易纯化，尤其是在反应后处理时间长、操作条件不易控制的情况下。
4、合成路线宜采用多线策略多线策略是指在决定了主要中间体以后，最好能有几条分支达到同一目标分子。
（二）、经济性原则1、合成反应步数少，总收率高2、原料价廉易得，利用率高3、反应条件温和，设备简单（三）、安全环保性原则选择合成路线应充分考虑各合成路线在生产中产生的危害，产生废气、废液和废渣的多少以及处理方法，优先考虑“三废”排放量少、处理容易的合成路线，绿色生产。
已下是我组采用表格的形式对以上四种合成路线做的比较：综上所诉，根据“优质、高产、低耗、环保”原则，我组一致认同采用制法四来合成安定，即地西泮。
小试实验：（1）5-氯-3-苯基-苯骈异恶唑（5-Chloro-3-phenyl-benzoisoxazole)的制备：在装有搅拌、回流冷凝器和温度计的500毫升三颈烧瓶中，加入95%乙醇200毫升、氢氧化钠42.5克，开动搅拌，以水浴加热，回流半小时，温度不超过75℃，降温至42℃，然后投入对-氯硝基苯72克，在40~45℃搅拌保温半小时，降温至28℃左右，开始滴加氰苄【用量为对-氯硝基苯的1.1倍（克分子比）】，滴加温度控制在25~35℃，然后搅拌反应3小时，降温至25℃左右，开始滴加次氯酸钠，温度不超过30℃，至测定无氰根为止，抽滤，滤饼用水洗至中性，干燥，即得-氯-3-苯基-苯骈异恶唑23.5克，熔点：113~117.3℃，收率90%。
（2）2-氨基-5氯-二苯酮（2-Amino-5-Chloro-benzophenone)的制备：在装有搅拌和回流冷凝器的500毫升三颈烧瓶中，假如-氯-3-苯基-苯骈异恶唑35克、铁粉20.7克、95%乙醇220毫升，搅拌、升温至回流，约20分钟，开始滴加盐酸乙醇溶液（盐酸5.7毫升加乙醇25毫升），半小时加完，继续回流2小时。
反应完毕，加氢氧化钠溶液调节PH=7~8，稍冷，加入活性炭2.5克，回流半小时，趁热过滤，滤液浓缩，蒸出乙醇约80~120毫升，停止加热。
冷冻结晶，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤一次，抽干，干燥，得黄色针状结晶；母液经浓缩，冷冻，还可回收部分产品，共得2-氨基-5氯-二苯酮（简称二苯酮）31.5克，熔点96~98℃，收率89.5%。
（3）2-氨基-5-氯-二苯酮（2-Chloroacetamido-5-Chloro-benzophenone）的制备：在装有搅拌，回流冷凝器、滴液漏斗和温度计（仪器都须经过干燥无水）的500毫升三颈瓶中，依次加入二苯酮20克、环己烷240毫升，在不断搅拌下，滴加氯乙酰氯8.6毫升，控制反应温度在28℃左右，滴加完后，将水浴温度提高到81℃，继续回流3小时，反应中有大量氯化氢气体产生。
反应完毕，除去水浴，用冷水降温，待出现黄色结晶，用水浴冷却至10℃以下，抽滤，滤饼用乙醇洗一次，再用水洗到PH=7，最后用乙醇洗两次，抽干，干燥，得浅黄色2-氯乙酰胺基-5-氯二苯酮结晶（简称酰化物）25克，熔点：117~118℃，收率94%。
（4）7-氯-5-苯基-苯骈二氯杂草酮（7-Chloro-5-pbcnyl-benzodiaze）的制备：在250毫升圆底烧瓶中，加入酰化物10克、乌洛托品和碳酸铵适量、乙醇100毫升，装置回流冷凝器，在97~107℃的油浴上，加热回流15小时，停止加热，冷后，加入活性炭0.5克，回流半小时，趁热过滤，滤液浓缩至瓶壁有结晶出现，冷却，抽滤，滤饼用甲醇洗，然后用水反复洗，再用少量甲醇洗，干燥，即得7-氯-5-苯基苯骈二氯杂草酮（简称环化物）5.7克，熔点：213~215℃，收率65%。
