Apelin信号与动脉粥样硬化

上海交通大学剿：惬姜引

．９１７ＪＯＵＲＮＡＬ

ＯＦＳＨＡＮＧＨＡＩＪＩＡＯＴＯＮＧＵＮＶＥＲＳＩＴＹＭＥＤＩＣＡＬＳＣＩＥＮＣＥ１．

Ｉｆ）

ＡＣＥ２／Ａｐｅｌｉｎ信号与动脉粥样硬化

张振洲。宋蓓，钟久昌

上海交通大学医学院附属瑞金医院医学基因组学国家重点实验室，上海市高血压研究所，上海２０００２５

［摘要］动脉粥样硬化性疾病已成为人类死亡的首要病因。肾素血管紧张素系统是促进粥样硬化性心血管

疾病的发生及发展的重要圉素。研究表明ＡＣＥ２／Ａｐｅｌｉｎ信号发挥心血管保护作用。文章就ＡＣＥ２／Ａｐｅｌｉｎ信

号研究新进展及其在动脉粥样硬化病程中的调控作用作一综述。

［关键词］动脉粥样硬化；肾素血管紧张素系统；血管紧张素转换酶２；Ａｐｅｌｉｎ

［ＤＯＩ］１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－８１１５．２０１６．０６．０２６［中图分类号］Ｒ５４３．５［文献标志码］Ａ

ＡＣＥ２／Ａｐｅｌｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ

ＺＨＡＮＧ

Ｚｈｅｎ—ｚｈｏｕ，ＳＯＮＧＢｅｉ，ＺＨＯＮＧＪｉｕ—ｃｈａｎｇ

Ｓｔａｔｅ

ＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｏｆＭｅｄｉｃａｌ

Ｇｅｎｏｍｉｃｓ，ＲｕｉｊｉｎＨｏｓｐｉｔａｌ，ＳｈａｎｇｈａｉＪｉａｏ

ＴｏｎｇＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙＳｃｈｏｏｌ

ｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｈａｎｇｈａｉＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆ

Ｈｙｐｅｒｔｅｎｓｉｏｎ，Ｓｈａｎｇｈａｉ２０００２５，Ｃｈｉｎａ

【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｄｉｓｅａｓｅｓｈａｖｅｂｅｃｏｍｅｔｈｅ

ｌｅａｄｉｎｇｃａｕｓｅｏｆｈｕｍａｎｄｅａｔｈ．Ｔｈｅ

ｒｅｎｉｎ—ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ

ｓｙｓｔｅｍｉｓ

ａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｆａｃｔｏｒｆｏｒ

ｐｒｏｍｏｔｉｎｇｔｈｅ

ｏｃｃｕｒｒｅｎｃｅａｎｄ

ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｔｉｃｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ

ｄｉｓｅａｓｅｓ．Ｓｔｕｄｉｅｓｈａｖｅｒｅｖｅａｌｅｄｔｈａｔｔｈｅ

ＡＣＥ２／Ａｐｅｌｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇｐｌａｙｓａ

ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｒｏｌｅｉｎ

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ｓｙｓｔｅｍ．Ｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ

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ＡＣＥ２／Ａｐｅｌｉｎｓｉｇｎａｌｉｎｇａｎｄｉｔｓ

ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙｒｏｌｅｉｎ

ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ．

【Ｋｅｙ

ｗｏｒｄｓ】ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ；ｒｅｎｉｎ—ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ；ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ—ｃｏｎｖｅｒｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ２；Ａｐｅｌｉｎ

动脉粥样硬化（ａｔｈｅｒｏｓｃｌｅｒｏｓｉｓ，ＡＳ）是一种可致

心血管功能紊乱的慢性炎症反应，已成为心脑血管

疾病及人类死亡的首要病因。肾素血管紧张素系统

（ｒｅｎｉｎ—ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎｓｙｓｔｅｍ，ＲＡＳ）在动脉粥样硬化性心

血管疾病的病理变化中具有重要作用。“。作为ＲＡＳ

的关键酶，血管紧张素转换酶２（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉｎ．ｃｏｎｖｅｒ—

ｔｉｎｇｅｎｚｙｍｅ２，ＡＣＥ２）可特异性催化血管紧张素Ⅱ

（ＡｎｇⅡ）生成Ａｎｇ（１—７）’２。ＡＣＥ２／Ａｐｅｌｉｎ信号通过

减轻血管粥样斑块的形成及改善心肾功能，可延缓

动脉粥样硬化的发病过程Ｈ～。。本文对ＡＣＥ２／Ａｐｅｌｉｎ

信号的新进展及其在动脉粥样硬化发生及发展过程

中的调控作用作一综述。研究表明ＲＡＳ的异常激活及其介导的炎症、氧

化应激及内皮功能紊乱参与动脉粥样硬化的发

病。。３。ＡｎｇⅡ是ＲＡＳ的关键效应分子，其生物学效

应主要由ＡｎｇⅡｌ型（ＡＴｌ）受体介导１２。。。ＡｎｇＩＩ可

直接促进血管炎症和氧化应激反应，促进血管内皮

细胞及平滑肌细胞的迁移、增殖，最终导致ＡＳ＿ｌ。

ＡＣＥ２是人类ＡＣＥ的第一个同源酶，在体内具有重

要的抗炎症、抗氧化及抗动脉粥样硬化等功效。

Ａｐｅｌｉｎ是Ｇ蛋白偶联受体ＡＰＪ的内源性配体，广泛

表达于心、肾、肝、脂肪及血管组织，其表达和活性异

［基金项目］国家重大研究计划资助项目（９１３３９１０８）；国家重点基础研究发展计划（２０１４ＣＢ５４２３００）；国家自然科学基金（８１３７０３６２；８１１７０２４６）

上海市卫生局科研课题（２０１４４０３６８）（Ｎａｔｉｏｎａｌ

ＭａｊｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＰｌａｎ

ＴｒａｉｎｉｎｇＰｒｏｇｒａｍ，９１３３９１０８；ＮａｔｉｏｎａｌＢａｓｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ

ＰｒｏｇｒａｍｏｆＣｈｉｎａ

２０１４ＣＢ５４２３００；ＮａｔｉｏｎａｌＮａｔｕｒａｌＳｃｉｅｎｃｅ

Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎｏｆ

Ｃｈｉｎａ，８１３７０３６２，８１１７０２４６；ＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＲｅｓｅａｒｃｈ

ＰｒｏｊｅｃｔｏｆＨｅａｌｔｈＢｕｒｅａｕｏｆ

Ｓｈａｎｇｈａｉ

２０１４４０３６８）。

［作者简介］张振洲（１９８８一），男，博士生；电子信箱：ｚｈａｎｇｂｏｃｈｕａｎｌ２２７＠１６３．ｃｏｍ：

［通信作者］钟久昌，电子信箱：ｊｉｕｅｈａｎｇｚｈｏｎｇ＠ａｌｉｙｕｎ．ｃｏｒｎ：

上海交通大学学报（医学版），２０１６，３６（６）

万方数据・９１８・

上海交通大学学报（医学版）

常参与动脉粥样硬化、高血压及冠状动脉粥样硬化

性心脏病（简称冠心病）发病。在心血管系统中，

Ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ主要分布于血管平滑肌细胞、内皮细胞

和心肌细胞，参与血压稳态、血管形成、细胞增殖及

炎症免疫的调控…。Ａｐｅｌｉｎ与ＡｎｇⅡ均为ＡＣＥ２的

催化底物，且两者的序列具有一定的同源性ｐ。通

常情况下，ＡＰＪ和ＡＴｌ受体共同表达于多种心血管

组织，Ａｐｅｌｉｎ－１３可促进ＡＰＪ和ＡＴｌ受体形成异质二

聚体，由此降低ＡｎｇＩＩ与ＡＴｌ受体的亲和力曲；而

ＡｎｇⅡ／ＡＴｌ受体信号并不会抑制Ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ轴的活

性‘６

ｏ。此外，Ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ激活后能够上调ＡＣＥ２的表

达并增强其活性；同时研究发现＠ｄｉｎ基因缺失小鼠

体内的ＡＣＥ２表达水平明显下降，提示ＲＡＳ与Ａｐｅｌｉｎ／

ＡＰＪ存在交互作用”…。

ＡＣＥ２／Ａｐｅｌｉｎ信号可通过改善内皮功能和抑制

炎症反应，发挥其抗动脉粥样硬化的作用４’卜９Ｉ。血

管炎症在动脉粥样硬化的起始和发展过程中均起关

键作用。粥样硬化性血管的炎症反应由附着于内皮

部位的被修饰过的胆固醇脂蛋白激发，继以炎症细

胞和脂质附着并沉积于内膜，逐步形成粥样斑块¨１。

研究发现，ＡＣＥ２过表达可抑制ＡＰＯＥ基因敲除

（ｋｎｏｃｋｏｕｔ，ＫＯ）小鼠血管粥样斑块的发生，同时还可

显著减弱人血管内皮细胞中ＡｎｇＩＩ诱导的氧化应激

和单核细胞黏附，改善内皮功能，提示ＡＣＥ２具有一

定的抗动脉粥样硬化效应Ｌｇ］。ＡＣＥ２基因缺失可上

调血管细胞中白介素（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ，ＩＬ）．１、ＩＬ．６及肿瘤

坏死因子Ｏｔ（ｔｕｍｏｒ

ｎｅｃｒｏｓｉｓｆａｃｔｏｒ．０【，ＴＮＦ一０【）等炎症因

子和细胞黏附分子的表达，同时提高血管对炎症反

应的敏感性，伴有血管粥样斑块数量的明显增加‘１…。

ＡＣＥ２过表达可有效降低人单核细胞中的炎症反应，

促进人脐动脉内皮细胞的迁移，抑制单核细胞黏附

和单核细胞趋化蛋白．１（ｍｏｎｏｃｙｔｅｃｈｅｍｏａｔｔｒａｃｔａｎｔ

ｐｒｏｔｅｉｎ．１，ＭＣＰ．１）的表达及粥样斑块的发展…‘。

ＡＴｌ受体拮抗剂（ＡＲＢ）可抑制ＡＰＯＥＫＯ小鼠体内血

管核因子（ｎｕｃｌｅａｒｆａｃｔｏｒ，ＮＦ）一ＫＢ等炎症因子的表

达，同时下调粥样斑块的数量’”。。另外，ＡＲＢ治疗

在降低自发性高血压大鼠（ＳＨＲ）血压的同时，能上

调血管组织中ＡＣＥ２的表达，提示ＡＲＢ可通过提升

ＡＣＥ２发挥其血管保护作用‘１

３］。Ｄｏｎｇ等。１４ｊ报道，

ＡＣＥ２过表达可降低粥样斑块中的ＡＣＥ、Ａｎｇ１１、

上海交通大学学报（医学版），２０１６，３６（６）ＭＣＰ一１水平及巨噬细胞聚集，同时增加血管粥样斑

块的稳定性。Ａｎｇ（１．７）或Ｍａｓ激动剂ＡＶＥ０９９１干

预后，大鼠内皮功能显著改善伴有一氧化氮（ＮＯ）的

释放增加。”Ｊ。采用Ａ７７９阻断内源性Ａｎｇ（１－７）后，

斑块组织中促炎症因子以及基质金属蛋白酶（ＭＭＰ）

的表达均明显升高‘”。。由此可见，ＡＣＥ２不仅阻滞

Ａｓ的起始和发展，还增加已成型斑块的稳定性，降低

ＡＳ并发症的发生率。Ａｐｅｌｉｎ可抑制ＡＰＯＥＫＯ小鼠

体内的ＡｎｇＩＩ／ＡＴｌ活性，延缓ＡＳ的发生…。。ＡＰＪ

基因缺失可提高血管对ＡｎｇⅡ的敏感性，并且ＡＰＪ和

ＡＴｌ受体双敲除小鼠的血压明显高于ＡＴｌ受体单敲

除者，进一步证明ＡＰＪ可拮抗Ａｎｇ１１的升压效应¨…。

Ｌｅｅｐｅｒ等。１９。发现，Ａｐｅｌｉｎ下调ＡＰＯＥＫＯ小鼠体内血

管ＭＣＰ．１与ＩＬ一６等炎症因子表达，抑制腹主动脉粥

样硬化及动脉瘤的形成。Ａｐｅｌｉｎ还可诱导血管内皮

细胞内皮源性一氧化氮合酶（ｅＮＯＳ）磷酸化及ＮＯ的

合成，促进血管舒张，下调血压水平。２…。

冠状动脉粥样硬化的主要危害在于引起血管狭

窄或阻塞，造成心肌缺血、缺氧或坏死，导致冠心病

和心力衰竭的发生¨“。ＡＣＥ２广泛表达于心肌细

胞、心肌成纤维细胞及心肌内血管的平滑肌细胞。２。。

ＡＣＥ２过表达可改善ＳＨＲ大鼠及ＡＰＯＥＫＯ小鼠的心

肌纤维化及心功能，而ＡＣＥ２基因缺失则加重心肌肥

厚、心功能紊乱及纤维化重构，造成心肌结构功能损

伤‘２“。ＡＣＥ２基因缺失可上调心肌ＮＡＤＰＨ氧化酶

活性及活性氧簇（ＲＯＳ）生成，进一步加重心肌损伤

和功能紊乱；２１。ＡＣＥ２激动剂ＸＮＴ能够阻滞冠状动

脉血栓形成和粥样硬化发生，降低心肌梗死风险’２“。

Ａｐｅｌｉｎ是一种具有正性变力和心血管保护作用的内

源性多肽，通过与受体的结合而参与调节心血管系

统多种病理生理活动。４ｊ。研究表明，Ａｐｅｌｉｎ／ＡＰＪ信

号具有抗炎症及抗冠状动脉粥样硬化的功效”’。心

肌梗死后冠状动脉侧支循环的建立可以缩小梗死范

围，防止心室瘤的形成并改善左心室收缩功能，而

Ａｐｅｌｉｎ在侧支循环的建立和心功能改善中起重要作

用”。。此外，Ａｐｅｌｉｎ介导的冠状动脉血管新生能够

显著改善心肌梗死后的心肌功能¨“。Ａｐｅｌｉｎ．１３是

心血管组织中活性最高的Ａｐｅｌｉｎ亚型，可提高心肌

细胞膜的稳定性，抑制心肌细胞凋亡，清除氧自由基

并调节超氧化物歧化酶、ｅＮＯＳ和胞外调节蛋白激酶

万方数据