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山东医药2020年第60卷第24期miRNA对心肌细胞肥大的调控作用及在心肌肥厚发病中的分子生物学作用机制研究进展朱贲贲，白在先,杨鹏杰内蒙古医科大学附属人民医院，呼和浩特010020摘要:心肌肥厚是由多种因素引起的心肌组织超负荷的适应性反应，为了维持心脏稳态及预防病理性心肌肥厚需要严格控制心肌细胞和非心肌细胞的信号通路。
微小RNA(miRNA)是真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,长度为19~25个核昔酸。
miRNA可通过调节细胞代谢、增殖、免疫反应等参与调节心肌肥厚的发生发展。
miRNA影响心肌肥厚的分子生物学机制是多途径的,其参与miRNA正调控或负调控心肌肥厚都是多方面、多靶点的。
关键词：微小RNA;心肌肥厚;心肌细胞;miRNA再表达疗法;miRNA抑制疗法doi佛0.3969/j.issn.1002-266X.2020.24.030中图分类号:R541文献标志码:A文章编号心肌肥厚是由多种因素引起的心肌组织超负荷的适应性反应，可分为生理性和病理性。
生理性心肌肥厚常见于儿童、运动员以及妊娠期妇女,疾病进展缓慢且具有可逆性。
病理性心肌肥厚多是由高血压、心肌梗死等引起的，是心脑血管事件的独立危险因素。
持续的病理性心肌肥厚最终可导致扩张性心肌病、心力衰竭和猝死。
微/J、RNA(miRNA)是真核生物中发现的一类内源性的具有调控功能的非编码RNA,长度为19~25个核昔酸。
miRNA存在多种形式，最原始的Pri-miRNA,长度为300~1000个碱基。
Pri-miRNA经过一次加工后，成为Pre-miRNA 即microRNA前体,长度为70~90个碱基。
miRNA 在调控发育过程中具有抑制靶mRNA转录、翻译或者通过剪切靶mRNA促进其降解等重要作用。
近年来，因miRNA在生物过程中的调节作用及其在各类疾病(视网膜病症、神经退行性疾病、心血管疾病和癌症等)发生发展中的作用而被广泛研究[1]0在心血管系统中,miRNA控制各种细胞(如心肌细胞、内皮细胞、平滑肌细胞和成纤维细胞等)的功能，并在肌肥厚、心肌梗死、心肌纤维化、心力衰竭、心律失常、炎症反应和动脉粥样硬化等疾病中起至关重要的作用。
心肌肥厚的研究进展肖庆颖;周春霞(综述);赵淑健;信茜(审校)【期刊名称】《河北医科大学学报》【年(卷),期】2015(000)012【总页数】5页(P1476-1480)【关键词】心肌病,肥厚性;丝裂原激活蛋白激酶类;转化生长因子β【作者】肖庆颖;周春霞(综述);赵淑健;信茜(审校)【作者单位】河北医科大学第二医院心血管二科，河北石家庄 050000;河北医科大学第三医院心血管二科，河北石家庄 050051;河北医科大学第三医院心血管二科，河北石家庄 050051;河北医科大学第三医院麻醉科，河北石家庄 050051【正文语种】中文【中图分类】R542.2心肌肥厚是心肌对持续性负荷增加的一种适应性反应，是使心血管疾患病死率升高的一个独立危险因素。
心肌组织包括心肌细胞和间质两部分，心肌细胞占心脏体积的75%，间质仅占25%。
心肌肥厚主要表现为心肌细胞的肥大和间质成分的改变。
从病理生理学角度分析，心肌肥厚分为生理性心肌肥厚与病理性心肌肥厚。
生理性心肌肥厚是指体育锻炼和妊娠等所致的心肌肥厚，是可逆的[1]，这种肥厚表现为心肌细胞沿细胞横轴方向增大，心肌具有更强的储备能力。
病理性肥厚表现为心肌细胞的体积增大，蛋白质蓄积，肌原纤维新形成的肌节增加，胚胎基因如心房利钠因子、相关的B型利钠肽的再表达及相关收缩蛋白如MLC-2的表达量增高；心肌间质细胞增殖，胶原等结缔组织增生，使心肌结构紊乱，收缩力降低，供血受阻，耗氧增加，从而引起心脏收缩与舒张功能不全，引发心力衰竭、心律失常和猝死等。
许多心血管疾病如高血压、心肌梗死、心脏瓣膜病、某些遗传性心脏病和甲状腺功能亢进症等，均可引发心肌肥厚，这种肥厚多认为是不可逆的，但也有研究表明这种肥厚在一定的条件下是可逆的[2]。
而这种可逆性构成了临床干预的基础。
因此，探明心肌肥厚发生机制是心血管领域研究的重要课题，具有重要的理论和临床实用意义。
半个世纪以来，虽然从整体、细胞和分子水平对心肌肥厚进行了广泛的研究，但心肌肥厚的形成过程仍然是一个谜。
肥厚梗阻型心肌病的研究进展肥厚型心肌病（HCM）是以心肌非对称性肥厚、心室腔变小为特征，以左心室血液充盈受阻、舒张期顺应性下降为基本病变的原发性心肌病，易发生较严重心律失常，约50%的患者发生猝死（SD）。
目前，HCM通常被认为是一种基因突变所导致的常染色体显性遗传性疾病，已报道的相关突变超过900种，主要有β肌球蛋白重链基因、肌球蛋白结合蛋白C基因、心脏肌钙蛋白T基因等13个心脏肌节蛋白基因以及相关的线粒体基因，临床表型多样。
通过药物和非药物治疗可以减轻患者症状、改善功能和生活质量。
本文就肥厚梗阻型心肌病（HOCM）的致病分子机制、病理生理、梗阻机制及诊治的研究进展作一全面的综述。
标签：心肌病；肥厚型；梗阻性；病因遗传学；病理生理；梗阻机制；治疗肥厚型心肌病是一种相对常见的显性遗传性疾病，约50%患者有家族史，在我国发病率约为1/500[1]。
肥厚型心肌病以不对称性心肌肥厚、心肌纤维肥大、排列紊乱为病理特征，其中，由于左心室流出道（LVOT）在静息或应激状态下出现血流动力学梗阻的被称为梗阻性肥厚型心肌病（HOCM），大约25%的HCM 患者存在左心室流出道梗阻，提示患者预后不良，是青少年尤其是35岁以下运动员心源性猝死（SCD）的最常见原因[2]。
HCM 在世界范围内的人群发病率约为0.2%[3]，患者年死亡率约为1%[4]。
HCM是致病基因、修饰基因、环境等因素共同作用的结果。
本文就HOCM的致病分子机制、病理生理、梗阻机制及诊治的研究进展作一全面综述。
1 病因遗传学分子遗传学研究发现，编码肌小节结构蛋白的基因突变是肥厚型心肌病的根本病因，数个基因中的一个发生突变即可致病[5]，大约50%的HCM患者是由于心肌肌小节蛋白基因突变所致。
与基因突变有关的肥厚型心肌病在分子水平上是一种“肌小节疾病”[6]，编码肌小节蛋白的基因突变是肥厚型心肌病形成的分子基础[7]。
已发现和报道13个突变基因和超过400个位点突变与HCM的发病有关[8]，其中有11种是编码肌小节结构蛋白的基因[9]。
•小专论•NF-k B 在病理性心肌肥厚发生发展中作用的研究进展**国家自然科学基金（81670383）；辽宁省自然科学基金 （2015020683）资助课题° 通讯作者 dongmeizhang72@ 163. com陶依娩朴松伊张冬梅△（大连医科大学生理学教研室，大连116044）摘要 NF-k B 是一种重要的核转录因子，在TNFJL-1等因子的刺激下通过上调HIF-la 、IL-lB 、 IFN-y 等的表达来调节细胞增殖、凋亡、炎症、免疫应答等病理生理过程。
近年来已有大量研究表 明NF-k B 的激活与病理性心肌肥厚的发生密切相关。
病理性心肌肥厚是指由于病理性刺激如血 流动力学超负荷、心肌细胞损伤等导致的心肌肥厚，是心血管疾病发生过程中的一种重要病理生理 表现。
本文重点阐述了 NF-k B 在病理性心肌肥厚发展过程中的作用以及相关的信号通路和分子 机制，为心血管疾病的临床治疗提供新思路。
关键词心肌肥厚:NF-k B ；信号通路中图分类号R331病理性心肌肥厚是心血管疾病发病的独立危险 因素，长期的病理性心肌肥厚可导致心肌重构，并增 加心脏猝死、冠心病和心力衰竭的风险，因此，研究 其具体的病理生理机制对临床上心血管疾病的治疗 十分重要。
近年来大量文献证实NF-k B 与心肌肥 厚密切相关,本文主要针对NF-k B 在心肌肥厚不同 阶段的作用以及相关的信号通路和分子机制进行 阐述。
一、心肌肥厚心肌肥厚是指心脏在生理性刺激（运动、妊娠 等）和病理性刺激（压力或容量负荷增加、瓣膜性心 脏病等）下做出的细胞反应，故根据刺激来源可分 为生理性心肌肥厚与病理性心肌肥厚，生理性心肌 肥厚引起心肌细胞沿横轴方向增大，心功能正常或 提高且不会进展为心衰;病理性心肌肥厚引起心肌 细胞沿纵轴方向增大、胚胎基因表达上调、心肌收缩 功能下降，并伴有细胞凋亡和心肌纤维化等不可逆 过程,最终可导致心力衰竭（McMuUen 等.2007）。
心肌细胞肥大机制-概述说明以及解释1.引言1.1 概述概述：心肌细胞肥大是一种重要的生理现象，通常发生在心肌受到各种刺激或负荷过重的情况下。
这种现象在一定程度上可以被认为是一种适应性反应，旨在维持心脏功能和适应机体的需要。
然而，长期过度的心肌细胞肥大可能会导致心脏功能障碍和心衰。
因此，对心肌细胞肥大的机制进行深入研究，有助于我们更好地理解心脏疾病的发生和发展机制，从而为心脏病的防治提供新的思路和策略。
本文将探讨心肌细胞肥大的定义、特征以及其生理和病理机制，以期为进一步研究心肌细胞肥大提供参考和启示。
1.2 文章结构：本文将分为引言、正文和结论三部分。
在引言部分中，我们将概述心肌细胞肥大的背景和意义，介绍文章的结构和目的。
在正文部分，我们将详细探讨心肌细胞肥大的定义和特征，以及其生理和病理机制。
同时，我们将分析影响心肌细胞肥大的因素，并结合实例进行讨论。
最后，在结论部分，我们将强调心肌细胞肥大的重要性，并探讨未来可能的研究方向和总结文章的要点。
通过对心肌细胞肥大机制的深入探讨，我们希望能够为相关领域的研究提供一定的参考和启发。
1.3 目的本文的目的是通过对心肌细胞肥大机制的深入探讨，揭示心肌细胞肥大的定义、特征、生理和病理机制，以及影响心肌细胞肥大的因素。
通过全面了解心肌细胞肥大的相关知识，可以帮助我们更好地理解心脏疾病的发生和发展过程，为心脏疾病的预防、诊断和治疗提供重要的理论基础。
同时，本文旨在探讨心肌细胞肥大的重要性，指出未来研究的方向，并对整个文章进行深入总结，以期为相关领域的研究和临床工作提供有益的参考。
因此，本文旨在全面、系统地介绍心肌细胞肥大机制，从而推动心脏病研究领域的发展，为心脏疾病的治疗和预防做出更大的贡献。
2.正文2.1 心肌细胞肥大的定义和特征心肌细胞肥大是指心肌细胞体积增大和形态改变的过程。
正常情况下，心肌细胞在接受外界刺激（如运动或激素等）后会适度增大，这种生理性肥大有利于心脏适应外界环境的变化。
左心室肥厚的中西医研究进展左心室肥厚是一种心脏疾病，其主要特征是左心室壁肥厚和左心室腔缩小，是由于各种原因导致的心肌细胞增生和肥大所引起的。
左心室肥厚是一种常见的心脏病理生理状态，常见于高血压、主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病等心血管系统疾病。
左心室肥厚会导致心肌缺血、心力衰竭、心律失常等心血管并发症，是心血管疾病中的一种严重疾病。
本文将从中西医两个角度，介绍左心室肥厚的研究进展，以及治疗方法。
一、西医研究进展在西医领域，左心室肥厚的研究主要集中于其病因、病理生理机制以及影响因素等方面。
目前，关于左心室肥厚的研究取得了较大的进展，主要包括以下几个方面：1. 病因研究左心室肥厚的病因研究一直是医学界关注的焦点之一。
目前认为，左心室肥厚的病因主要包括遗传因素、高血压、主动脉瓣狭窄、肥厚性心肌病等多种因素共同作用。
遗传因素在左心室肥厚的发病机制中起着重要作用，已有大量研究证实了某些基因突变与左心室肥厚的发生有关。
这为今后的基因治疗提供了重要的研究基础。
2. 病理生理机制研究对左心室肥厚的病理生理机制的研究有助于深化对该疾病的理解，并为治疗方法的研发提供重要依据。
目前的研究表明，左心室肥厚的发生发展与心肌细胞增生、肥大、纤维化等因素密切相关。
炎症反应、氧化应激等因素也在左心室肥厚的发生发展中起着重要作用。
除了病因和病理生理机制的研究外，影响左心室肥厚的因素也是研究的重点之一。
目前的研究表明，高血压、高血脂、糖尿病等代谢性疾病是左心室肥厚的常见影响因素。
长期的不良生活习惯如吸烟、饮酒等也与左心室肥厚的发生发展密切相关。
与西医不同，中医对左心室肥厚的研究主要集中在病因病机、诊断治疗等方面。
虽然中医对左心室肥厚的认识与西医有所不同，但其治疗方法却有其独特之处。
中医认为左心室肥厚的发生发展与情志失调、脏腑功能失调等因素密切相关。
《内经》中有“怒伤肝，忧伤脾”等论述，说明情志与脏腑功能密切相关。
中医强调调节情志、调理脏腑功能对预防和治疗左心室肥厚具有重要意义。
心肌细胞肥大的病理生理研究进展
心肌细胞肥大是临床多种疾病所伴有的病理改变，探讨其发生的病理生理机制，对临床诊断治疗有重要意义。
一、心肌细胞肥大的概念心肌组织包括心肌细胞和间质两部分，其中心肌细胞占心脏总体积的75%；间质占25%。
心肌细胞肥大是指心肌细胞体积增大直径增宽或长度增加和肌节数量增多，心肌过度肥大时可有心肌细胞增生［1］。
二、心肌细胞肥大的细胞学基础心肌细胞是一种高度分化的终末细胞，其收缩蛋白以α-肌球蛋白(α-MHC)为主，主管收缩功能。
收缩蛋白包括肌球蛋白，肌动蛋白、向肌球蛋白及向宁蛋白。
其中肌球蛋白包括2个重链(MHC)、2个轻链(MLC)，心脏仅有两种MHC基因表达即α-MHC和β-MHC形成α-α、β-β同二聚体及α-β异二聚体，分别形成同功酶V1、V2及V3。
正常情况下，胚胎心房及成人心房α-MHC即V1同功酶占优势［2］，而左右心室从胚胎到成人β-MHC始终保持在80%～90%，以V3同功酶占优势。
心肌细胞一般不能增殖，只有细胞体积的肥大，处于收缩状态。
胚胎期心肌细胞来源于肌干细胞，经肌母细胞逐渐分化成成熟的心肌细胞，其收缩蛋白以β-MHC占优势，处于“合成状态”，心肌肥大是心肌细胞从成熟的“收缩状态”向“胚胎型合成状态”转化的一种现象。
心肌细胞肥大时，其表型变化，体积增大，心肌细胞内收缩蛋白类型改变，同时也可有心肌间质细胞增殖。
心肌细胞和间质细胞的生长有各自的调控机制，心肌细胞肥大可伴有也可不伴有间质细胞的增殖。
三、心肌细胞肥大的原因和机制1958年Teare对肥厚性心肌病进行了描述，从此，人们一直对心肌肥厚的发生机制进行研究，近年研究表明心肌肥厚是一种复杂的多种因素参与调节的动态过程。
心肌细胞肥大发生的生化基础是心肌蛋白合成的增加，导致细胞体积的增加。
各种机械刺激，化学因素作用都可导致心肌肥大。
1.机械性刺激的直接作用长期的压力和/或容积负荷过度。
使心室壁应力增加，导致心肌肥大［3］。
整体实验表明心脏受到负荷刺激时可发生心肌肥大。
机械性刺激可通过促进蛋白质合成增加或/和促使蛋白质降解减少而导致心肌肥大。
其机制为(1)细胞内CAMP增加［4］在搏动或停搏的心脏，其主动脉压从7.98 kPa(60 mmHg)升至15.96 kPa(118 mmHg)时，其蛋白质合成增加，核蛋白形成增多，CAMP含量增多及CAMP依赖性蛋白激酶活性增加，提示动脉压力
增高可通过CAMP依赖性作用机制加速蛋白质合成。
(2)细胞内肌醇磷酯增加Portzer［5］等报告，主动脉狭窄造成左室肥大时，肥大心肌的细胞浆蛋白激酶(PKC)活力较对照增加15%，细胞膜PKC活力增加40%。
说明心肌牵张增加心肌内肌醇磷酯含量的原因可能是由于磷脂酶C的激活。
(3)原癌基因表达增加在压力负荷过重所致心肌肥大早期，可观察到原癌基因表达增加［6］。
(4)肌动蛋白和肌球蛋白基因表达增加培养的心肌细胞持续受到牵张刺激时，其
β-MHC和α-肌动蛋白的基因表达增加。
(5)其它心肌细胞间钙离子通道，钠离子内流及细胞内环境碱性比等均可在牵张刺激所致的心肌肥厚中起重要调节作用。
2.化学性刺激体液因素亦可促进细胞的肥大或增殖。
(1)去甲肾上腺素(NE)，动物实验证明，长期注射亚高血压剂量的NE可诱发心肌肥大，这种心肌肥大可能主要通过α1-R起作用［7］，亦有学者将NE加入心肌细胞培养液中发现myc基因转录可见增加5～10倍［8］，并促进心肌肥大，这一反应可被特异性α1受体拮抗剂所阻断可为蛋白激酶C、活化剂PNA所加强，提高NE是通过α-受体、激活磷脂酰肌醇，蛋白激酶C系统，激活癌基因表达起作用的。
(2)雄激素Cabral［9］等在大鼠去压力感受器神经后诱发的神经源性高血压中发现，雄性大鼠左室重量/体重比值明显高于雌性，给睾酮可引起类似雄性神经源性高血压大鼠的左室心肌肥厚，而给予雌二醇则可抑制左室重量增加，其机理尚不清，可能与癌基因有关。
(3)血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)Ang Ⅱ受体分AT1与AT2两亚型，AT1受体与心肌的正性变力和变时作用及心肌细胞的生长肥大有关［10］将AngⅡ加入心肌细胞培养液中，c-fos、c-jun、c-mye等原癌基因表达迅速加强，并促使蛋白质合成增加，诱导心肌肥大。
AngⅡ还可引起血管紧张素原基因和转化生长因子β1基因上调，进而促使心肌细胞肥大，这一反应可被AngⅡ A T1受体阻断剂阻断，亦可被PKC加强，提示Ang Ⅱ是通过AT1受体激活磷酸肌醇酯—蛋白激酶C系统，激活原癌基因表达的。
(4)内皮素(ET)1988年由Yangisawa等从猪主动脉内皮细胞分离出一种缩血管多肽。
ET是通过与靶细胞上ET受体结合，发挥作用，调节细胞增殖的。
ET受体分为ETA、ETB、ETC，心血管肌细胞富含ETA，ETA所致心肌肥大，可能是通过增加肌球蛋白的轻键2、α-肌动蛋白、肌钙蛋白及α、β肌球蛋白重链mRNA的表达［11］。
有人报道ETA也可能在体内NE导致的心肌肥大中起作用［12］。
(5)生长激素(GH)及胰岛素类生长因子(TGF)Antonio［13］等人近期观察了GH及TGF1对大鼠心血管系统的影响，发现心肌为GH及IGF-1的靶器官，给予正常成年人大鼠外源性GH及IGF-1，可致其心肌肥大。
容量和压力负荷的增加，可使心脏IGF-1的基因表达增强。
GH和IGF-1也可能间接通过胰岛素代谢或肾上腺素系统起作用。
(6)白细胞介素6(IL-6)与细胞肥大因子(CT-1)keiko等人发现心肌细胞在缺氧，再灌注及受到其它因子刺激时，可分泌大量IL-6，且与心肌肥大有关［14］。
IL-6作为配体，与IL-6受体结合后，使与其相连的GP130形成同型二聚体，这样酪氨酸激酶被活化，Ras-Paf-map激酶等一系列反应随之发生，促进细胞基因转录活性增高。
CT-1是从小鼠胚胎干细胞分化诱导期的上清液中分离出来的分子量为21.5 KDa的蛋白质［15］。
有人报道：心肌细胞同样产生CT-1，也通过GP 130影响细胞内传导信息的。
CT-1刺激心肌细胞肥大的作用
比Ang Ⅱ和ET还强，CT-1亦可使心肌细胞c-fos、c-jun及ANP、mRNA表达增多，说明CT-1调节细胞基因活化和转录水平。
综上所述，多种因素均可导致心肌细胞肥大，其发生机制较复杂，尚待进一步研究完善。
