第十章 利尿药及合成降血糖药物

––“三多一少” – 三多一少”
• ..多尿、多饮、多食，消瘦 ..多尿 多饮、多食， 多尿、
糖尿病分类
I型糖尿病： 型糖尿病：
–胰岛素绝对不足，采取胰岛素补充疗法 胰岛素绝对不足， 胰岛素绝对不足
II型糖尿病： II型糖尿病： 型糖尿病
–胰岛素相对不足，口服降糖药, 胰岛素相对不足，口服降糖药, 胰岛素相对不足 –约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病 约90%以上的糖尿病人属非胰岛素依赖型糖尿病
O Cl O N H
+ H2N O O S NH2 N H O + CO2
+ + H
O Cl
OH
O OH
Glibenclamide的合成 Glibenclamide的合成
OH O O O 〔氯化〕 Cl2 Cl OH 〔甲基化〕 CH3I Cl O Cl 〔缩合〕 C6H5CH2CH2NH2 Cl O N H 〔氯磺化〕 ClSO3H O O S NH2 N H O O O O S N N H H N H O OH 〔酰氯化〕 SOCl2
同类药物同类药物-第一代
..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活 ..Tolazamide妥拉磺脲二步氧化成羧酸失活 Tolazamide
––代谢中间体羟基和甲氧基衍生物仍具一定降血 – 糖活性， 糖活性，作用时间较长
第二代磺酰脲类口服降糖药 结构和代谢特点
..70s 降糖作用更好、 ..70s 降糖作用更好、副作用更少 ..因而用量较小 ..因而用量较小 ..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 ..苯环上磺酰基的对位引入较大的结构侧链 ..脲基末端都带有脂环或含氮脂环 ..脲基末端都带有脂环或含氮脂环 ..脂环氧化失活 ..脂环氧化失活
..注射剂用于诊断胰岛素瘤 ..注射剂用于诊断胰岛素瘤
吸收
..口服后迅速由胃肠道吸收 ..ห้องสมุดไป่ตู้服后迅速由胃肠道吸收
––30分钟即可在血内检出 –30分钟即可在血内检出 ––2-3小时达血浆浓度峰值 –
..短效磺酰脲类降糖药 ..短效磺酰脲类降糖药
––持效6-12小时 –持效6 12小时 ––半衰期约6小时 –半衰期约6
Glibenclamide的水解 Glibenclamide的水解
O Cl O O O O+H 2 S N C N+H2 H ON H O O O S N N H H O H+ Cl O N H O O O + S N N H H2
O H2O Cl O O O O+ H 2 S N C H O N H
––导致药物的作用强度及持续时间存在差别 –
..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 ..第一代代谢方式是苯环上磺酰基对位的 第一代 氧化
同类药物同类药物-第一代
氯磺丙脲Chlorpropamide 氯磺丙脲Chlorpropamide 对位氯不易代谢失活, 对位氯不易代谢失活,半衰 期较长 醋磺己脲 Acetohexamide 对位羰基在肝脏被还原成 仲醇–使降糖作用增强2.5 仲醇–使降糖作用增强2.5 倍，作用时间延长
• • • • • • • •
比较选择题： 比较选择题： [10-26－10[10-26－10-30]DABAB A. Tolbutamide B. Glibenclamide C. 两者均是 D. 两者均不是 10-26、 10-26、α-葡萄糖苷酶抑制剂 10-27、 10-27、第一代磺酰脲类口服降糖药 10-28、 10-28、第二代磺酰脲类口服降糖药 10-29、 10-29、主要代谢方式是苯环上磺酰基对位 的氧化 • 10-30、主要代谢方式是脂环上的氧化羟基 10-30、 化
代谢
..与血浆蛋白结合 ..与血浆蛋白结合 ..在肝脏氧化而失活 ..在肝脏氧化而失活
..主要由肾脏排出 ..主要由肾脏排出
––肝、肾功能不良者忌用 –
磺酰脲类口服降糖药结构 第一代代谢特点
..具苯磺酰脲的基本结构 ..具苯磺酰脲的基本结构 ..苯环及脲基末端带有不同取代基 ..苯环及脲基末端带有不同取代基
• 单项选择题 • 10-1、α-葡萄糖苷酶抑制剂降低血糖的作 10用机制是 E • A. 增加胰岛素分泌 B. 减少胰岛素清除 • C. 增加胰岛素敏感性 D. 抑制α-葡萄糖 抑制α 苷酶， 苷酶，加快葡萄糖生成速度 • E. 抑制α-葡萄糖苷酶，减慢葡萄糖生成速 抑制α 葡萄糖苷酶， 度
主要学习药物
CH3 H2N .1/2H2SO4
SO2NHCONH2
Tolbutamide作用特点 Tolbutamide作用特点
..降糖作用较弱 ..降糖作用较弱 ..但安全有效 ..但安全有效
––罕有急性毒性作用 –
..用于治疗轻中度II型糖尿病 ..用于治疗轻中度II型糖尿病 用于治疗轻中度II
––尤其是老年糖尿病人 –尤其是老年糖尿病人
O Cl O N H O O O S N N H H
性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。 性质：白色结晶粉末，几乎无臭，无味。不溶于水。 对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。 对湿度比较敏感，易水解。过程与甲苯磺丁脲相似。 代谢：不同于第一代， 代谢：不同于第一代，主要是脂环的氧化羟基化而 失活。 失活。 第二代药物总体比第一代吸收更快， 第二代药物总体比第一代吸收更快，血浆蛋白结合 率更高，作用更强，毒性更低。 率更高，作用更强，毒性更低。
比较选择题
磺胺类药物显酸性， 磺胺类药物显酸性，是由于其基本结构 官能团所引起的，显硷性， 中 磺酰氨基 官能团所引起的，显硷性， 是由于其基本结构中 芳伯氨基 官能团所 引起的。 引起的。 对氨基苯磺酰基 是磺胺类药物的基本 结构， 结构，及苯环上的两个取代基彼此处于 对 位。苯环上其他位置引入其他基团， 苯环上其他位置引入其他基团， 降低或失去 均使起抑菌效力 。
第十章 利尿药及合成降血糖药物
Diuretics & Synthetic Hypoglycemic Drugs
A. 磺胺嘧啶 C. 两者均是
B. 甲氧苄啶 D. 两者均不是
9-31、抗菌药物 31、 32、 9-32、抗病毒药物 33、 9-33、抑制二氢叶酸还原酶 34、 9-34、抑制二氢叶酸合成酶 35、 9-35、能进入血脑屏障 35、 9-35、可溶于稀酸中 35、 9-35、可溶于稀碱中
II型糖尿病NIDDM II型糖尿病NIDDM 型糖尿病 的病因和发病机制
..（ ..（1）胰岛素分泌不足 ..（ ..（2）胰岛素释放延迟 ..（ ..（3）胰岛素外周组织作用损害 ..（ ..（4）肝糖产生增加
口服降糖药的作用机制
促胰岛素分泌剂： 促胰岛素分泌剂：磺酰脲类 增加外周葡萄糖利用的药物： 增加外周葡萄糖利用的药物：双胍类 胰岛素分泌模式调节剂： 胰岛素分泌模式调节剂：苯丙氨酸类 胰岛素增敏剂： 胰岛素增敏剂：噻唑烷二酮类 减少肠道吸收葡萄糖的药物： 减少肠道吸收葡萄糖的药物： α-葡萄 糖苷酶抑制剂类 改善糖尿病并发症的药物
..甲苯磺丁脲 ..甲苯磺丁脲
.二甲双胍
一 药物发展 (一)、磺酰脲类降糖作用机制
..刺激胰岛素分泌， ..刺激胰岛素分泌，减少肝脏对胰岛素的 刺激胰岛素分泌 清除 ..长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性 ..长期使用能改善外周组织胰岛素敏感性
––增加胰岛素受体数量 – ––增加胰岛素与其受体的结合 –
第三代磺酰脲类口服降糖药
• ..格列美脲（Glimepiride） ..格列美脲（Glimepiride） 格列美脲
格列齐特 格列波脲 格列本脲
(二)格列苯脲 Glibenclamide
O Cl O N H O O O S N N H H
N-〔2-〔4-〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕 〔〔〔（环己氨基）羰基〕氨基〕 磺酰基〕苯基〕乙基〕 甲氧基磺酰基〕苯基〕乙基〕-2-甲氧基-5-氯苯甲酰 胺
格列苯脲 Glibenclamide
..减少肝糖产生 ..减少肝糖产生
––增加肌肉细胞内葡萄糖的转运 – ––增加糖原合成酶的活性 –
甲苯磺丁脲
TolbutamideDTolbutamideD-860 , 甲糖宁，雷司的浓, 甲糖宁，雷司的浓,甲磺丁脲 〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺 4-甲基-N-〔（丁氨基）羰基〕苯磺酰胺
发现
..1942年 Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 ..1942年，Janbon等用磺胺异丙基噻二唑治 等用磺胺异丙基 疗伤寒病（IPTD，2254RP）， ），病人出现低血 疗伤寒病（IPTD，2254RP），病人出现低血 糖反应 ..1955年氨磺丁脲 Carbutamide） 年氨磺丁脲（ ..1955年氨磺丁脲（Carbutamide）首先作为 降糖药使用
..硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热 ..硫酸正丁胺用氢氧化钠溶液加热
––产生正丁胺的臭味 –
甲苯磺丁脲合成
Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、 Tolbutamide可由正丁醇氯化、胺化、 可由正丁醇氯化 成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。 成盐后，与对甲苯磺酰脲缩合来制备。
HCl HO Cl NH3,C2H5OH H2N H2SO4,CH3C6H5 O O O S N N H H
糖尿病
..Diabetes ..Diabetes Mellitus ..胰岛素 Insulin)分泌不足或作用减低 胰岛素( ..胰岛素(Insulin)分泌不足或作用减低 ..导致碳水化合物 导致碳水化合物、 ..导致碳水化合物、脂肪及蛋白质代谢 异常， 慢性高血糖为主要表现的一组 异常，以慢性高血糖为主要表现的一组 综合征
O
O
Cl O O S Cl
O Cl O N H
O 〔氨化〕 NH3 Cl
O 〔缩合〕 O C N Cl
Glibenclamide代谢特点 Glibenclamide代谢特点