罗红霉素生产工艺分析

无苦味罗红霉素分散片处方工艺[摘要]目的：探讨无苦味罗红霉素分散片处方工艺和制备方式。

方式：别离考察乳糖、甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素与羧甲基纤维素钠复合物、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、阿斯巴甜、甜橙香精等辅料对罗红霉素分散片质量的影响，从中优选崩解剂、填充剂、矫味剂、助悬剂。

考察选定的辅料采用粉末直压法、干法制粒压片法和湿法制粒压片等片剂制备工艺对关键质量指标（口感、崩解时限、分散均一性、沉降体积比等）的影响并最终肯定了制备工艺。

在此基础上通过正交实验设计肯定无苦味罗红霉素分散片最佳处方，并进行了持续3批中试放大实验。

结果：从生产实际动身，通过对崩解剂、填充剂、矫味剂、助悬剂和制备工艺的优选，再加上正交实验的科学设计，肯定了无苦味罗红霉素分散片最佳处方。

结论无苦味罗红霉素分散片的处方及工艺重现性良好。

此工艺处方不但工艺简单、本钱低廉，而且安全性高，因此产品市场前景广漠。

中国论文网/1/[关键词]无苦味罗红霉素分散片处方工艺中图分类号：T47 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2015）19-0370-01 罗红霉素属于一种广谱抗菌类的抗生素，其属于半合成类型，因为这种抗生素效果好，副作用小，因此受到人们的普遍欢迎，尽管罗红霉素的剂型多样，但是因为分散片的形式见效最快，而且还具备一定的生物利用价值，因此逐渐的取代了其他剂型。

但是因为罗红霉素自身的苦味比较浓重，这是很多患者不愿意复用该类抗生素药物的主要原因，而本文研究的重点就是减轻罗红霉素的苦味，利用不同添加剂，并且改进相应的处方工艺，通过正交设计的方法，进而研制出来了新型罗红霉素分散片，其苦味大大降低。

一、材料与仪器1、材料罗红霉素，由正规药业公司生产；微晶纤维素，由国外某家企业生产；微晶以及羧甲基相结合的纤维素，由国外某家公司生产；微粉硅胶，由国内正规药业公司生产提供，交联聚维酮，由国外公司生产提供；阿斯巴甜，由国内某化工厂提供；甜橙香精，某香料公司提供；硬脂酸镁，由某制药公司提供。

罗红霉素合成工艺研究【摘要】硫氰酸红霉素与盐酸羟胺反应生成红霉素A-9-肟，红霉素肟与甲氧基乙氧基氯甲醚反应生成罗红霉素。

实验研究了反应温度、反应时间对罗红霉素质量的影响，得到优化的反应条件为：甲醇钠及甲氧基乙氧基氯甲醚的滴加时限为10min、30min，滴加甲醇钠的温度应在-5℃，滴加甲氧基乙氧基氯甲醚的温度应控制在≤-10℃，该条件反应时罗红霉素的收率为105%以上。

【关键词】红霉素肟；罗红霉素；滴加温度；工艺研究1 前言罗红霉素(roxithromycin)，为9-0-甲氧乙氧甲氧肟红霉素，是20世纪80年代开发的十四元环大环内酯类抗生素，它属于光谱抗生素，对敏感的革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和厌氧菌有效，对军团菌、支原体、衣原体所致的感染等也有较好疗效［1-3］，而且罗红霉素对胃酸稳定，吸收率高、疗效好、不良反应小。

目前已经在世界广泛应用，现有罗红霉素的合成工艺研究，对罗红霉素的合成副产物研究很少，随着社会经济的快速发展，药品标准对罗红霉素杂质的限度要求愈加严格，因此质量因素决定着能否适应国际、国内市场需求。

笔者着重研究了罗红霉素合成工艺条件及投料比对质量的影响。

2 实验2.1 仪器和试剂仪器：红外光谱检测仪(天津)、高线液相色谱仪(安捷伦科技有限公司)、酸度计。

材料：三乙胺、盐酸羟胺、硫氰酸红霉素(含量≥82%)、甲醇钠、甲氧基乙氧基氯甲醚、氢氧化钠、甲醇、DMF(N,N-二甲基甲酰胺)、冰醋酸(均为工业品)。

2.2 方法2.2.1 红霉素肟的合成在500 ml四口烧瓶中，投入甲醇90 g，三乙胺42.5 g，硫氰酸红霉素100 g，搅拌至溶解，加入盐酸羟胺43 g，升温至35℃反应30 h，然后升温至45℃反应30 h，降温至20℃以下，滴加水180 g，抽滤得肟盐。

将肟盐投入1000 ml四口烧瓶中，加甲醇150 g，搅拌加入20%氢氧化钠至完全溶解，测pH10.5~11.0；滴加水320 g，搅拌结晶1 h，温度18~24℃，抽滤，烘干，得红霉素肟77 g，含量96.1%。

罗红霉素生产工艺分析作者：韩忠来源：《中国科技博览》2014年第13期[摘要]目的建立罗红霉素干混悬剂微生物限度检查法与验证。

方法薄膜过滤法，用含5%乙醇的0.1%蛋白胨溶液500ml分5次冲洗滤膜。

结果各控制菌回收率均在70%以上。

结论该方法可行。

[关键词]罗红霉素生产工艺中图分类号：S7 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）13-0346-01罗红霉素干混悬剂为半合成的14元环大环内脂类抗生素，适用于化脓性链球菌引起的咽炎及扁桃体炎，敏感菌所致的鼻窦炙、中耳炎、急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作，肺炎支原体或肺炎衣原体所致的肺炎，沙眼衣原体引起的尿道炎和宫颈炎，敏感细菌引起的皮肤软组织感染。

本实验采用薄膜过滤法，用含5%乙醇的0.1%无菌蛋白胨溶液冲洗滤膜，对该品种进行微生物限度检查，各控制菌回收率在70%以上，表明该方法可行。

1 仪器与试药？？1.1 仪器：HTY-2000集菌仪、集菌培养器（孔径为0.45μm），HH.BII.420电热恒温培养箱、LRH-250A生化培养箱、Sartorius BS 2002S电子天平、SA-1480-Ⅱ净化工作台。

1.2 培养基：营养琼脂培养基、玫瑰红钠琼脂培养基、胆盐乳糖培养基、营养肉汤培养基、MUG培养基，均购于中检所。

1.3 菌种：枯草芽孢杆菌CMCC（B）63501、金黄色葡萄球菌CMCC（B）26003、大肠埃希菌CMCC（B）44102、白色念珠菌CMCC（F）98001、黑曲霉CMCC（F）98003（以上菌株均为第三代），均购于中检所。

1.4 菌液制备1.4.1 取经30℃～35℃培养18～24小时的大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌营养肉汤培养液1ml，加0.9%无菌氯化钠至每ml含菌50～100cfu。

1.4.2 取经23℃～28℃培养24～48小时的白色念珠菌改良马丁培养液1ml，加0.9%无菌氯化钠至每ml含菌50～100cfu。

专利名称：罗红霉素胶囊及其制备工艺专利类型：发明专利
发明人：郎明洋
申请号：CN201610610199.9
申请日：20160729
公开号：CN106138009A
公开日：
20161123
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了罗红霉素胶囊及其制备工艺，原料包括罗红霉素、淀粉、低取代羟丙纤维素、聚山梨酯、羧甲淀粉钠、二氧化硅。

罗红霉素胶囊的制备工艺，（1）、按重量份，称取罗红霉素1500份、淀粉430份、低取代羟丙纤维素86份，然后混合均匀；（2）、按重量份加入聚山梨酯20份；（3）、添加乙醇，再次混合均匀；（4）、通过18目筛制成颗粒；（5）、干燥；（6）、通过18目筛整粒；（7）、按重量份加入羧甲淀粉钠100份、二氧化硅42.7份，混合均匀；（8）、装入胶囊中得到罗红霉素胶囊。

本发明取原料方便，罗红霉素胶囊成本低，本发明工艺简单，可靠性高，生产效率高。

申请人：花园药业股份有限公司
地址：322100 浙江省金华市东阳市南马镇花园工业区
国籍：CN
代理机构：杭州斯可睿专利事务所有限公司
代理人：周豪靖
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罗红霉素颗粒原研处方工艺分析1.概述罗红霉素由德国赫斯特制药公司在1987年开发。

，适应症为1．适应于敏感菌株引起的下列感染：(1)上呼吸道感染。

(2)下呼吸道感染。

(3)耳鼻喉感染。

(4)生殖器感染(淋球菌感染除外)。

(5)皮肤软组织感染。

2．也可用于支原体肺炎、沙眼衣原体感染及军团病等。

大环内酯类抗生素，主要作用于革兰阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等。

其体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强1～4倍。

本品0.3g口服后，吸收较好，峰浓度较高。

其分布较广，肺、扁桃体等组织内浓度较高，消除较慢。

本品主要以原形药物从粪便中排出。

本品空腹服药吸收率高。

原料药性质解离常数：pKa = 12.45(强酸)pKa = 9.08(强碱)在各溶出介质中的溶解度：pH1.2：未测定 pH4.0：未测定pH6.8：未测定水:0.187mg/ml在各溶出介质中的稳定性：水：未测定。

在各pH值溶出介质中：未测定。

光：未测定。

BCS分类：Ⅲ类2.上市情况国内罗红霉素颗粒（Roxithromycin Granules）41个文号，规格有25mg、50mg、75mg和150mg四种规格。

无进口产品上市。

无进口本地化产品上市。

FDA未上市。

澳大利亚只有片剂上市。

日本只有片剂上市。

未查询到国外罗红霉素颗粒上市信息，颗粒剂可能只在中国上市。

查询到国外有混悬口服液上市，但只在印度、越南能少数国家上市。

赛诺菲在澳大利亚有“Rulide D 50mg Tablets for Suspension”（混悬片）上市，用于40kg 以下儿童，用前将片在水中分散成颗粒后服用，与国内的颗粒剂类似。

3.原研情况颗粒剂可能为国内独有剂型，如果进行一致性评价，无同剂型的参比制剂。

4.处方工艺分析制剂处方（赛诺菲混悬片处方，规格50mg）包衣组成：甲基丙烯酸共聚物，氢氧化钠，滑石粉，聚乙二醇6000和柠檬酸三乙酯。

片芯组成：微晶纤维素，交联聚维酮，硬脂酸镁，富马酸，胶体二氧化硅，糖精钠，十二烷基硫酸钠和草莓香精。

罗红霉素胶囊的处方工艺改进罗红霉素(Roxithromycin)为新型大环内酯类抗生素，是红霉素A的9位羰基以甲氧基乙氧基甲肟基取代的半合成红霉素，是80 年代初期开发成功的新的14员大环内酯类半合成抗生素，它不仅保留了红霉素等大环内酯所共有的抗菌活性，而且具有口服吸收良好，组织穿透力强，血药浓度高，半衰期长等特点，是大环内酯类药物中比较理想的品种。

临床主要用于敏感菌引起的呼吸道、泌尿道、耳鼻喉、皮肤软组织及口腔感染的治疗。

罗红霉素片为国家药典收载的品种，临床应用广泛，疗效好，市场需求量较大。

为了满足市场不断增长的需求,我公司特开发该品种,预计将产生较好的经济效益和社会效益。

1仪器与材料NJP-1200胶囊填充机（上海第一药机厂）；ZG-型烘箱（龙城热工设备厂）；ZS-514旋涡振筛机（瑰宝制药机械厂）；SF-170高速粉碎机（上海中药机械厂）；B-V200混合机（涪陵市容器设备厂）；CH200/2药物混合机（山东维坊医疗器械厂）；ZC1530空气压缩机（杭州空气压缩机厂）；Ф400空气过滤器（济宁化工机械厂）；LSB-140自动铝塑包装机（瑞安飞云机械厂）；ZRS－6智能溶出试验仪（天津大学无线电厂）；TU-1221紫外分光光度计（北京通用仪器公司）；AE200电子天平（托利多仪器公司）；ZY-300A抑菌圈电脑测量分析仪（北京先驱威锋技术XX公司）；罗红霉素胶囊（分别为国内A药厂、国外B药厂生产及自制产品，规格150mg/粒）罗红霉素（丽珠集团利民制药厂），羟丙基纤维素（营口奥达制药XX公司），羧甲基淀粉钠（营口奥达制药X X公司），淀粉（营口奥达制药XX公司），浆滑石粉（北京万泽康滑石粉制品XX公司），淀粉（曲阜市天利药用辅料XX公司）。

2方法与结果2.1溶出度的测定取本品，照溶出度测定法(中国药典2010版附录XC第二法)，以0 .1mol/L盐酸溶液为溶出介质，转速50r/min,45min取样。

罗红霉素片包衣工艺制备及溶出度研究摘要】目的：通过药品制备实验，对罗红霉素片（薄膜衣片）的制备工艺以及溶出度进行研究。

方法：借助正交实验方法，对罗红霉素片的最优包衣参数数值进行选择，选择最为合理的制备方法来使其呈现出包衣的状态，完成制备工艺之后，对罗红霉素片（薄膜衣片）的具体溶出度进行探究。

结果：通过本次药品制备实验可以发现，其最优的包衣参数分别为：溶液浓度为16%，进风的温度为65℃，蠕动泵的转速最好为每分钟20转，包衣机主机的转速为每分钟4转。

溶出度研究结果表明，罗红霉素片在pH5.5的溶出介质中，45分钟可以达到98%的溶出度。

结论：本次选择的药品包衣制备方法具有可用性，并且可以保证药品具有合理的溶出度，能够达到片剂应当具有的溶出度的基本标准。

【关键词】罗红霉素；薄膜包衣；制备工艺；溶出度罗红霉素属于一种抗生素类药品，属于大环内酯类。

医疗人员一般借助罗红霉素药品来对感染性疾病进行治疗，这类感染疾病的共同特点就是由敏感细菌和支原体衣原体引起的感染情况。

虽然罗红霉素药品具有较强的抗感染效果，但是罗红霉素药品具有一个令患者难以忍受的缺点，是其食用时口感相对较苦涩，这种缺点使患者难以正常的服用这种药品，为了提高患者用药的依从性，可以对罗红霉素片的基本状态进行改变，在药品的外部包薄膜衣。

虽然这种制备方法可以改变罗红霉素药品的口感，但是外部加上包衣会对药品原有的溶出度产生不良的影响，进一步对药品的疗效产生影响，为了使包衣罗红霉素片溶出度更加合理，本文对制备包衣罗红霉素片的具体制备方法进行分析，并在完成制备活动后对其溶出度开展研究，现有实验过程如下：1 材料与方法1.1 一般材料本次药品制备实验选用的罗红霉素属于自制药品，其硬度达到标准素片要求，药品的表面是完整无损的，并没有磕边的不良情况，选用的包衣材料为薄膜包衣预混剂（胃溶型）。

为了提升至备实验的成功度，选用的仪器设备分别为高效包衣机，精准型分析天平，标准溶出仪以及高效液相色谱仪设备。

罗红霉素合成工艺的改进作者：张喜强来源：《科学与财富》2015年第05期摘要：本实验对罗红霉素合成工艺进行研究。

最佳的工艺为采用无水碳酸钠为催化剂，反应温度为4摄氏度到6摄氏度，搅拌反应时间为40分钟，活性炭使用量为百分之一。

本方法可靠、简单，可用于生产。

关键词：罗红霉素；合成；工艺罗红霉素是新一代大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等[1-4]。

罗红霉素体外抗菌作用与红霉素相类似，体内抗菌作用比红霉素强1-4倍。

罗红霉素抗菌谱与红霉素相近，对金黄色葡萄球菌（MRsA除外）、消化球菌、消化链球菌、肺炎链球菌、C型链球菌、棒状杆菌、李司忒菌、对口腔拟杆菌、产黑拟杆菌、卡他摩拉菌（卡他球菌）、军团菌、痤疮丙酸杆菌等有较好的抗菌作用[5-9]。

罗红霉素主要适应证为敏感菌所致的、上呼吸道感染、耳鼻喉感染、下呼吸道感染、生殖器感染、皮肤软组织感染，也可用于支原体肺炎、沙眼衣原体感染及军团病等[10-12]。

本实验对罗红霉素合成工艺进行研究。

1 仪器与试药1.1 仪器：Waters510高效液相色谱仪；N2000色谱工作站；B03001-004在线脱气机（上海笛柏实验设备有限公司）；Waters2487可变波长检测器。

AS-01无油隔膜真空泵（北京优晟联合科技有限公司）；JΜLABO TW系列通用水浴槽（优莱博技术（北京）有限公司）；RE-501旋转蒸发仪（深圳市朗诚实业有限公司）；Molchem化工行业用超纯水设备（上海摩勒科学仪器有限公司）；奥豪斯Explorer专业型分析天平（奥豪斯仪器上海有限公司）；DL-820E 超声波清洗机（上海高创化学科技有限公司）；TΜ-1901 双光束紫外可见分光光度计（北京普析通用仪器有限责任公司）。

1.2 试剂：红霉素肟（武汉鑫嘉林生物有限公司）、甲氧基乙氧基氯甲醚（广州市恒盛化工有限公司）、无水碳酸钠（扬州安平化工有限公司）、碳酸氢钠（南京盛庆和化工有限公司）、活性炭（扬州安平化工有限公司）、二甲基甲酰胺（广州市恒盛化工有限公司）、乙酸乙酯（南京盛庆和化工有限公司）、丙酮（南京盛庆和化工有限公司）、甲醇钠（广州市恒盛化工有限公司）、三乙胺（广州市恒盛化工有限公司）、无水醋酸钠（南京盛庆和化工有限公司）。

罗红霉素肠溶片的制备及释放度考察罗红霉素肠溶片是一种广谱的抗菌药物，主要用于治疗感染性疾病，如肺炎、支气管炎、鼻窦炎、膀胱炎等。

该药物能够阻止细菌的生长和繁殖，对多种革兰氏阳性和阴性菌、立克次氏体、衣原体、支原体、分枝杆菌等均有良好的杀菌效果。

但是，研究表明，罗红霉素的生物利用度较低，其口服后的吸收率仅为35%左右。

为了提高罗红霉素的生物利用度和治疗效果，我们研制了罗红霉素肠溶片，并对其制备及释放度进行了考察。

一、罗红霉素肠溶片的制备1. 原料的准备：罗红霉素、羟丙甲纤维素（HPMC）、麦芽糊精（Maltodextrin）、柠檬酸、葡聚糖、爱迪生红、微晶纤维素等。

2. 制备方法（1）罗红霉素肠溶片的核心药物罗红霉素需要进行增溶处理，即通过加入胰酶等酶类来提高其生物利用度，使其更容易被人体吸收利用。

核心药物可通过常规的湿法制备或干法制备进行，不过需要注意使用的溶剂及制备条件的调整，以获得最佳效果。

（2）制备罗红霉素肠溶片的外包衣需选用酸不溶解素材质。

在罗红霉素肠溶片的配方中，通常采用羟丙甲纤维素和麦芽糊精作为外包衣材料。

羟丙甲纤维素具有良好的胶体稳定性和水相质量，可提高药物的稳定性和生物利用度；麦芽糊精则具有良好的表面活性和流变学性能，可使药物更容易被人体吸收。

（3）罗红霉素肠溶片的生产工艺一般采用湿法制备和干法制备相结合的方法。

制备过程中需要进行颗粒化、涂膜及干燥等程序，由此得到包衣完好、外观美观、溶解时间和溶解度适宜的罗红霉素肠溶片。

二、罗红霉素肠溶片的释放度考察1. 药物释放度的影响因素罗红霉素肠溶片的释放度受多种因素的影响，如外包衣材料、药物种类、药物颗粒大小、涂膜及干燥的工艺条件、溶解介质等。

其中，药物颗粒大小和外包衣材料是影响药物释放度的重要因素之一。

颗粒大小越小、外包衣质量越好，罗红霉素的释放度就越高。

2. 药物释放度的测定方法药物释放度的测定方法可以采用体外溶出法和体外仿生法。

体外溶出法即将罗红霉素肠溶片放入模拟胃肠道的溶解介质中，在一定时间内取出一定量的液体进行测定，以确定罗红霉素的溶出度。