基于GABA受体的药物设计概要

GABAc受体与学习记忆功能及相关药物开发【摘要】GABAC受体是一类具有不同药理和分子生物学特性的GABA受体,其组织分布、生理功能等研究不断深入,尤其是在海马区域、杏仁核等脑部区域,近年来发现它可能与学习记忆功能相关,是一类有效、选择性的药物靶点。

大量拮抗剂、激动剂和变构调节剂已被证明可特异性作用于GABAC受体,进一步的受体构效、动力学特征的深入研究将推动相关药物开发的进展。

【关键词】GABA;GABAC受体;学习及记忆功能;药物靶标γ-氨基丁酸(GABA)是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质,通过不同的GABA受体参与多种代谢活动。

根据药理特征的不同,GABA受体可分为三种类型:GABAA、GABAB、GABAC受体。

目前关于GABA受体的研究主要集中在GABAA、GABAB,而关于GABAC受体功能的研究相对较少。

GABAC受体主要存在于视网膜和其他视觉通路,近年来在脊髓、垂体、海马等多个中枢神经系统区域发现,基于GABAC受体已研发了用于视网膜功能障碍、睡眠障碍治疗及镇痛的药物[1],最近GABAc受体与学习、记忆功能之间的相关研究取得了令人瞩目的成就[2],本文就其相关功能、药物开发等进展作一简要综述。

1 GABAC受体药理学特性和组织分布1.1 GABAC受体组成及药理学特性GABAc受体由1~3个ρ亚单位组成(ρ1,ρ2,ρ3),其中ρ1-ρ3已经从哺乳动物cDNA文库中克隆出来,ρ1和ρ2亚单位定位于人染色体6q15,ρ3亚单位位于染色体3q11区域[3],ρ1和ρ2同源性为74%,但与GABAA受体的亚单位仅有30%~38%的同源性。

区别于GABAA受体的异源寡聚体[4],GABAc受体可以是任何一个亚单位形成的同源寡聚体,也可以是ρl和ρ2亚单位共同组成的假同源寡聚体。

类似于GABAA受体,GABAC受体在脑部的大部分区域是一类配体门控性氯离子通道,通过开启氯离子通道产生抑制效应,但GABAC受体具有不同的药理学特性,GABAA受体和GABAB受体分别对荷包牡丹碱和巴氯芬敏感,但GABAC 受体对这两类药物并不敏感,对GABAA受体调节药物(如苯二氮,巴比妥酸盐)也不敏感;氯离子通道阻滞剂苦毒宁可有效拮抗对GABAA受体和ρl同源GABAC 五聚体,但对ρ2同源GABAC五聚体和小鼠ρlρ2 GABAC受体却无效果[5],这表明GABAC受体具有多态性。

基于gaba受体的药物设计简介GABA（gamma-aminobutyric acid）受体是中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质受体之一。

通过与GABA受体结合，GABA能够抑制神经元的兴奋性，起到调节神经活动的作用。

因此，GABA受体成为药物设计中的重要靶点之一。

受体是位于细胞膜上的蛋白质分子，它们起到传递信号的作用。

GABA受体可分为两类，即GABAA受体和GABAB受体。

GABAA受体主要参与快速抑制性神经递质信号传递，而GABAB受体则主要参与慢速抑制性神经递质信号传递。

在药物设计中，我们主要关注GABAA受体。

GABAA受体结构GABAA受体是一种由五个亚基组成的复合物，包括两个α亚基、两个β亚基和一个γ亚基。

这些亚基通过相互作用形成一个氯离子通道，当GABA结合到受体上时，氯离子通道打开，氯离子进入细胞内，导致细胞的抑制性兴奋。

GABAA受体的结构为药物设计提供了重要的线索。

许多药物通过与GABAA受体结合来改变受体的功能，从而产生安眠、抗焦虑、镇静等效果。

GABAA受体的药物设计GABAA受体作为药物设计的靶点，已经得到广泛研究。

研究人员通过基于结构的药物设计方法，设计出了一系列具有高选择性和高亲和力的GABAA受体激动剂和拮抗剂。

1.GABAA受体激动剂: GABAA受体激动剂可以增加受体对GABA的敏感性，从而增强细胞的抑制性兴奋。

这些药物常用于治疗焦虑症、睡眠障碍等疾病。

目前已经开发出多种GABAA受体激动剂，如苯二氮䓬类药物（如地西泮、劳拉西泮）、巴比妥类药物（如苯巴比妥）等。

2.GABAA受体拮抗剂: GABAA受体拮抗剂可以阻断GABA与受体的结合，从而减少细胞的抑制性兴奋。

这些药物常用于治疗癫痫、抑郁症等疾病。

目前已经开发出多种GABAA受体拮抗剂，如苯二氮䓬类药物（如咪达唑仑）、非苯二氮䓬类药物（如子醚）等。

3.GABAA受体调节剂: GABAA受体调节剂既可以增强受体对GABA的敏感性，又可以减少受体对GABA的敏感性。

基于GABA受体的药物设计与靶向治疗研究GABA是众所周知的一种神经递质，它能够在神经元之间传递信息，控制大脑在情绪、认知和行为方面的功能。

GABA的作用原理是通过与细胞表面上的GABA受体结合，调节神经元的激活水平。

这些GABA受体包括了GABAA受体和GABAB受体，其中GABAA受体是最常见的靶点之一，正因为如此，许多药物研究都集中在GABAA受体的控制上。

以乙酰胆碱为例，乙酰胆碱为一种神经递质，他可以将信息传输给神经元之间及神经元和肌肉细胞之间的信号传递的交界口，又叫突触。

这种信号传递在神经系统中非常重要，它调节了身体的多种功能，如意识、节律以及手部和眼部运动。

研究者们通过研究乙酰胆碱和多巴胺的复杂反馈作用，来寻找一种新的治疗抑郁症和情感疾病的方法。

在过去的几年里，GABA受体上的一些合成材料已经成为巨大的焦点，这使得我们有望通过新的化学方法和基于分子的技术来开发出更有效的GABA类药物。

首先，目前最有效的GABAA受体激动剂是苯二氮䓬类，但是，大部分苯二氮䓬类药物都会导致各种各样的副作用。

更严重的是，这些药物还很容易成瘾，导致患者很难从中自由。

因此，研究人员正在努力寻找更可靠的激动剂，以及其他更适用于不同类型疾病的药物。

在过去的几十年中，关于GABA受体的研究已经增加了许多新的论述，比如说一些具有镇静作用的药物，比如异丙酚和丙唑酚等等，都是通过影响GABAA受体来抑制神经活动的。

最有意思的是，目前的研究还表明，glutamic acid decarboxylase或者GAD，是一种能够影响大脑内GABA水平的酶，它可以用来改变神经元的GABA水平来治疗某些疾病。

在可供使用的药物领域，对于一些神经系统相关的疾病，我们已经有了一些突破性的进展，比如说一些广谱的GPCR激动剂已经被开发出来，并且这些激动剂可以分别作用于不同种类的GABA受体。

这就为广大的科学家和研究者提供了一个全新的GABA制剂研发路径。

突触外GABAA受体的药理学及构效关系研究（一）突触外GABAA受体的药理学及构效关系研究(一)【摘要】GABA(γ-氨基丁酸）是脊椎动物中枢神经系统中一种重要的抑制性神经递质,主要通过作用于GABAA,GABAB和GABAC三种亚型受体发挥生理效用。

突触内GABAA受体介导抑制性突触后电流是GABAA受体介导抑制性作用的理论基础，而近来，科学家们描述的一种GABAA受体介导的新型抑制作用即持续性抑制。

是由于低浓度的GABA激活突触外GABAA 受体引起的生理效应。

突触外GABAA受体由能将生物物理学性质稳定遗传给下一代的亚基组成，在药理和功能上也区别于突触内受体相似物。

这篇综述将更加全面具体的阐述重组体的性质，天然突触外GABAA受体以及其相关试剂的研究。

并深入从生理学和病理学方面探讨中枢神经系统中突触外GABAA受体在GABA 能抑制电流过程中的重要作用。

【关键词】GABAA受体药理学功能1引言人们最初在小脑颗粒细胞发现，某些神经元中存在的一种依赖于突触外GABAA受体的信号。

后来在其它部位如脑回，海马，大脑皮层，丘脑,纹状体，下丘脑，脊髓也发现了这种现象。

GABA(γ-氨基丁酸）从突触间隙溢出会活化突触外或者突触前膜的GABAA受体，产生一种持续性的GABA电流，从而发挥与经典的突触后GABAA受体介导的阶段性缓慢但瞬时的相位性抑制不同的持久的持续性的抑制作用。

这种抑制作用在人类中同样存在。

它不像相位性抑制那样严格受突触传递的限制，其介导的抑制效应持续存在，因而，持续性抑制在控制神经元兴奋性方面被认为比相位性抑制发挥了更为重要的作用。

持续性抑制与一些特殊的受体亚基特别是ａ4，ａ6，δ亚基的表达有关，如齿状回颗粒细胞上δ亚基的表达、CA1和CA3锥体神经元上的ａ5亚基的表达。

一般而言，含有δ亚基的受体均为突触外受体但并不是所有的突触外GABAA受体都含有δ亚基。

突触外GABAA受体的主要组成部分是普遍存在的r亚基，r亚基能促使GABAA受体在突触上聚集。

㊃综述㊃以ＧＡＢＡＡ受体为靶点的麻醉和镇静药的应用进展林博浩㊀罗天元㊀喻田㊀余守洋㊀㊀ＤＯＩ：１０．１２０８９／ｊｃａ．２０２０．０３．０２１基金项目：国家自然科学基金（８１５７１０２６，８１８６０６３９）作者单位：５６３０００㊀遵义市，遵义医科大学贵州省普通高等学校脑科学特色重点实验室（林博浩㊁罗天元㊁余守洋）；遵义医科大学贵州省麻醉与器官保护基础研究重点实验室（喻田）通信作者：余守洋，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｓｈｏｕｙａｎｇ＠ｆｏｘｍａｉｌ．ｃｏｍ㊀㊀在中枢神经系统（ｃｅｎｔｒａｌｎｅｒｖｏｕｓｓｙｓｔｅｍ，ＣＮＳ）中，γ⁃氨基丁酸（γ⁃ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃ，ＧＡＢＡ）受体以两种形式存在：ＧＡＢＡＡ受体（γ⁃ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＧＡＢＡＡＲ）和ＧＡＢＡＢ受体（γ⁃ｈｙｄｒｏｘｙｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄｒｅｃｅｐｔｏｒｓ，ＧＡＢＡＢＲ）㊂ＧＡＢＡＡＲ是五次跨膜的配体门控通道的半胱氨酸环家族，在大脑调节记忆㊁意识及睡眠中具有一定的作用㊂ＧＡＢＡＡＲ有许多亚基，它们决定受体的亲和力，传导性和其他性质㊂在人类中主要有６个α亚基，３个β亚基，３个γ亚基及δ㊁ε㊁π㊁θ等１５个亚基［１］㊂ＧＡＢＡＡＲＳ参与调控全身麻醉：催眠㊁抑制脊髓反射和遗忘效应㊂不同全身麻醉剂和镇静药与ＧＡＢＡＡＲ相结合，增强ＧＡＢＡＡＲ介导的抑制作用㊂ＧＡＢＡ受体激动药与ＧＡＢＡＡＲ不同的亚基结合而发挥麻醉与镇静作用，例如苯二氮类药物与ＧＡＢＡＡＲα１受体结合而发挥镇静作用，与ＧＡＢＡＡＲα２受体结合而发挥抗焦虑作用［２］㊂ＧＡＢＡＢＲ主要参与酒精与疼痛所引起的行为动作，在麻醉与镇静中无明确作用，巴氯芬就是一种选择性ＧＡＢＡＢＲ激动药㊂然而，目前临床应用的ＧＡＢＡＡＲ激动药有许多不足，旨在开发理想的麻醉与镇静药物，本文主要在总结ＧＡＢＡＡＲ相关的麻醉镇静药基础上重点关注近年来新型ＧＡＢＡＡＲ激动药的研究进展㊂麻醉和镇静的ＧＡＢＡ受体激动药丙泊酚㊀丙泊酚自１９７７年引入麻醉后，已成为运用最广的麻醉诱导剂及静脉镇静药㊂丙泊酚是一种二烷基苯酚，可以直接激活ＧＡＢＡＡＲ㊂ＧＡＢＡＡＲ的α㊁β和γ亚单位都对丙泊酚敏感㊂目前已证明，丙泊酚对β１受体的敏感性较β２和β３受体的敏感性差［３］㊂丙泊酚具有理想镇静药物的一些特征，包括起效迅速以及残留镇静少等优点㊂另外丙泊酚还具有一定的器官保护作用，例如，丙泊酚的抗氧化特性可为进行冠脉搭桥手术的患者提供一定的心脏保护作用［４］，而丙泊酚可以降低脑血流量并可剂量依赖性地降低脑代谢率，这一点可以减轻对脑的损伤㊂然而，丙泊酚的使用也有一些缺点㊂高达３０％的患者静脉注射丙泊酚时会出现丙泊酚相关注射痛㊂作为镇静药，丙泊酚具有 治疗窗狭窄 的特点，可能导致从镇静到全身麻醉状态的突然过渡，不利于非专业人士的应用㊂由于丙泊酚降低了中枢化学感受器对高碳酸血症的敏感性，所以给药后可能会产生剂量依赖性的呼吸抑制㊂另外，丙泊酚还会引起剂量相关的心血管抑制，交感神经张力降低，血管阻力降低随后出现低血压㊂丙泊酚输注综合征是一种常见于患儿大剂量（＞４ｍｇ㊃ｋｇ－１㊃ｈ－１）输注丙泊酚后引起以心力衰竭㊁横纹肌溶解㊁肝功能衰竭和代谢性酸中毒为特征的疾病，可能是由于丙泊酚引起的线粒体呼吸链抑制或线粒体脂肪酸代谢受损所致㊂丙泊酚药液含脂质乳剂，是微生物的理想增殖环境，易导致细菌污染［５］㊂巴比妥类药物㊀硫喷妥钠是一种硫代巴比妥酸盐，是曾经常用的巴比妥类麻醉药物㊂就作用部位而言，有证据表明巴比妥类药物对ＧＡＢＡＡＲ的作用比其他麻醉药更为复杂㊂过去认为巴比妥类药物作用部位在ＧＡＢＡＡＲ的β亚基内，但现在认为ＧＡＢＡＡＲα６和δ亚基可能也发挥作用㊂硫喷妥钠的使用有许多缺点：硫喷妥钠可诱导肝酶而改变药物的代谢，它的活性代谢产物戊巴比妥可以累积于肾引起肾功能衰竭㊂静脉注射硫喷妥钠会引起剧烈疼痛，并可能导致继发内皮损伤和炎症反应，严重者甚至发生远端坏疽［６］㊂依托咪酯㊀１９６４年依托咪酯首次合成，１９７２年在临床麻醉中首次应用㊂依托咪酯最初是作为抗真菌药开发的，但在最初的动物实验中观察到依托咪酯有强效的催眠作用㊂依托咪酯是一种咪唑类的静脉催眠药，其通过增强ＧＡＢＡＡＲ的活性使其迅速诱导全身麻醉㊂相对于其他麻醉药物而言，它对ＧＡＢＡＡＲ的亚基具有高度的选择性㊂依托咪酯可激活ＧＡＢＡＡＲ中β２和β３亚基，但是对β１亚基的敏感性较低㊂依托咪酯的亲和力因γ亚基的存在而增强，而与α亚基的亲和力则较弱［７］㊂依托咪酯相对于其他诱导剂的主要优点是即使在心血管疾病中也能保持血流动力学的稳定㊂依托咪酯不抑制交感神经张力及心肌功能，所以它被认为是心脏受损或低血容量患者麻醉诱导的理想药物㊂依托咪酯使用的主要缺陷是会造成肾上腺皮质功能抑制［８］㊂据报道，接受依托咪酯镇静的重症监护患者死亡率增加，因此，目前关于依托咪酯在脓毒症患者中应用仍存在一定的争议［９］㊂吸入麻醉药㊀１９５６年氟醚应用于临床是现代吸入麻醉药发展的重要里程碑㊂氟醚是第一个获得广泛认可的氟化麻醉药㊂随着氟醚的发展，研究者开发出较新的挥发性制剂（恩氟醚㊁异氟醚㊁七氟醚以及地氟醚）㊂它们结构虽然相似，但是药效及药代动力学，油气系数及血气分配系数均不尽相同㊂恩氟醚与异氟醚是同分异构体，恩氟醚在二十世纪七十年代被广泛用于临床，现在已被淘汰，而异氟醚在临床中仍被广泛应用㊂１９９０年，临床首次应用七氟醚，目前在麻醉诱导和维持中比较普及㊂吸入麻醉药的麻醉作用主要由ＧＡＢＡＡＲ的α１亚基介导㊂异氟醚，地氟醚和七氟醚均能增强ＧＡＢＡＡＲ对内源性ＧＡＢＡ的反应，并延长ＧＡＢＡ介导的突触抑制的持续时间㊂当吸入麻醉药达到临界浓度时，在不存在ＧＡＢＡ的情况下直接激活ＧＡＢＡＡＲ，进而打开氯离子通道介导突触抑制［１０］㊂所有吸入麻醉药均可降低心肌中的的钙离子通道开放，导致浓度依赖性心肌抑制㊂因血管舒张使全身血管阻力降低也是吸入性药物的特征性作用［１１］㊂大多数吸入麻醉药都可引起剂量依赖性地引起呼吸抑制，同时也可能导致恶性高热㊂吸入麻醉药引起的肝毒性是在１９世纪氯仿麻醉中被发现㊂此后，吸入麻醉药特别是使用氟醚时所具有的肝毒性被广泛认知，这是由于代谢产物在肝脏积累所致㊂苯二氮卓类㊀苯二氮类（ｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓ，ＢＺＤｓ）是一类精神药物，其核心化学结构是苯环和二氮杂环的融合㊂１９６０年第一次使用此类药物氯氮，此后这一类药物被进一步发现包括短效（咪达唑仑）㊁中效（地西泮）和长效（劳拉西泮）ＢＺＤｓ㊂ＢＺＤｓ在临床上有多种适应证，如治疗焦虑㊁失眠㊁肌肉松弛，减轻中枢神经系统病变引起的痉挛和癫痫㊂ＢＺＤｓ的结合位点位于ＧＡＢＡＡＲ的α和γ亚基的交叉处㊂α亚基的１㊁２㊁３㊁５型对ＢＺＤｓ具有高亲和力，而α亚基的４㊁６对ＢＺＤｓ不具有亲和力㊂ＢＺＤｓ在α与γ亚基结合处结合引起ＧＡＢＡＡＲ构象改变，从而增强其与ＧＡＢＡ结合㊂ＢＺＤｓ受体根据亚型和相关临床效应进行分类㊂含有α１亚基的ＢＺ１受体高度集中在皮质㊁丘脑和小脑中，主要发挥镇静和遗忘效应㊂另外，地西泮的抗惊厥作用也是通过ＢＺ１受体的α１亚基实现；ＢＺ２受体含有α２亚型，主要集中于边缘系统㊁运动神经元和脊髓背角等区域，有抗焦虑和松弛肌肉的作用［１２］㊂咪达唑仑是所有传统ＢＺＤｓ中半衰期最短的药物，常用于手术镇静㊂但是，咪达唑仑用于手术镇静有两个缺点：（１）在术后没有持续镇痛作用，（２）由于咪达唑仑的半衰期为１ ８ ６ ４ｈ，连续应用会导致活性成分积累且可产生具有镇静作用的代谢产物α－羟基咪达唑仑，导致镇静时间延长㊂ＢＤＺｓ的神经学效应呈剂量依赖性，从低剂量开始具有抗焦虑作用，随着剂量增加出现镇静㊁遗忘，最终诱导麻醉㊂从镇静到麻醉的转变是不可预测的，所有ＢＤＺｓ在使用的过程中可能发生深度镇静以及呼吸抑制，也有可能剂量太低又不能诱导麻醉效应㊂有研究表明，与丙泊酚和七氟醚比较，咪达唑仑深度麻醉的电生理监测并不可靠，且仅使用ＢＺＤｓ诱导麻醉需要较大的剂量，可导致长时间的镇静残余㊂由于这些因素的存在，ＢＺＤｓ可在麻醉诱导期间作催眠辅助药，但通常不用作专门的麻醉诱导剂［１３］㊂新型ＧＡＢＡ受体激动药理想的麻醉药应具有以下性质：（１）使用方便，（２）起效迅速，（３）中断麻醉后快速恢复（４）无镇静残余㊂近年来科学界一直致力于寻找这种理想的麻醉药物㊂在了解已知药物的药理学特性后，研究者开发出了与母体化合物类似的新药㊂ 柔和药物学 是描述这些药物的药理学特性的术语，指的是在达到期望治疗效果后迅速代谢为无活性的代谢产物［１４］㊂柔和的ＧＡＢＡＡＲ激动药是较新的药物，它们可以更好地调控麻醉状态，所以是接近理想的镇静药和麻醉药㊂磷丙泊酚㊀丙泊酚作为镇静药的缺点包括注射疼痛和治疗窗狭窄㊂近年来研究者开发出了几种丙泊酚的水溶性类似物，寻找可能避开这些缺点的替代物㊂磷丙泊酚是丙泊酚的水溶性前体药物，可能是潜在替代物之一㊂磷丙泊酚的丙泊酚与带电荷的磷酸基团连接，使分子内带负电荷并产生极性，从而具有水溶性㊂磷丙泊酚的作用机制与丙泊酚相同，磷丙泊酚由静脉注射后由内皮细胞中的碱性磷酸酶转换为丙泊酚，然后通过血脑屏障与ＧＡＢＡＡＲ中α１㊁β２㊁γ３亚基结合从而抑制神经元活动［１５］㊂１ｍｇ磷丙泊酚代谢后产生０ ５４ｍｇ丙泊酚㊂与丙泊酚比较，磷丙泊酚有许多优点㊂由于是水溶性制剂，所有注射痛的发生率及严重程度均会减轻㊂相对于丙泊酚乳剂而言磷丙泊酚的制剂改变可减少细菌生长，进而减少污染几率㊂在静脉注射磷丙泊酚后，经过一定时间后转化为丙泊酚，所以磷丙泊酚诱导镇静通常较慢，但持续时间较丙泊酚更长㊂这比较适用于门诊或者日间手术，单个负荷剂量可维持整个手术过程㊂磷丙泊酚的其他作用包括维持机械通气㊁ＩＣＵ患者的镇静和维持冠状动脉搭桥手术的麻醉㊂使用磷丙泊酚时必须考虑临床效应的延迟，避免过多的注射导致比预期更深的镇静作用㊂磷丙泊酚通过内皮碱性磷酸酶代谢生成丙泊酚㊁磷酸盐和甲醛㊂丙泊酚被肝脏代谢为各种不活泼的硫酸盐和葡萄糖醛酸盐㊂醛脱氢酶将甲醛转化为甲酸酯，由四氢叶酸催化将其进一步氧化成二氧化碳和水㊂甲酸盐是磷丙泊酚的最终代谢产物㊂甲酸盐的累积具有一定毒性作用，包括代谢性酸中毒和视网膜毒性，严重时可能导致失明㊂使用磷丙泊酚最常见的不良反应是感觉异常，包括会阴不适或烧灼感（发生率５０％ ７０％）和瘙痒（发生率１６％ ２０％）㊂感觉异常和瘙痒是轻度且具有自限性的，持续１ ２ｍｉｎ㊂由于磷丙泊酚代谢产生丙泊酚，可发生呼吸抑制和低氧血症（发生率４％），患者选择适当体位和吸氧可降低这些不良反应的发生［１６］㊂依托咪酯类似物㊀依托咪酯抑制肾上腺皮质功能掩盖了它血流动力学稳定的优点㊂目前，依托咪酯类似物正在研究中，目的是开发具有类似依托咪酯血流动力学稳定性的快速代谢催眠药，但没有母体化合物的肾上腺皮质抑制特征㊂甲氧基羰基依托咪酯（ＭＯＣ－依托咪酯）是第一个开发的依托咪酯类似物，是一种迅速代谢和超短效的依托咪酯类似物㊂有研究发现，在大鼠给药后不会出现长时间的肾上腺皮质功能抑制㊂与依托咪酯类似，ＭＯＣ－依托咪酯有效增强ＧＡＢＡＡＲ功能并在给药后在大鼠中产生短暂的翻正反射消失㊂ＭＯＣ－依托咪酯含有酯部分，可被酯酶迅速水解形成羧酸代谢物，在肾功能衰竭的患者中这种羧酸代谢产物易产生累积㊂环丙基甲氧羰基依托咪酯（ｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｍｅｔｏｍｉｄａｔｅ，ＣＰＭＭ，现为ＡＢＰ－７００）是第二代依托咪酯类似物，其是在ＭＯＣ－依托咪酯初始动物研究之后开发的，目的是解决ＭＯＣ－依托咪酯在肾功能衰竭患者中羧酸代谢产物累积的问题㊂在大鼠中显示ＡＢＰ－７００具有比ＭＯＣ－依托咪酯更好的效力和更长的半衰期㊂与ＭＯＣ－依托咪酯不同，ＡＢＰ－７００代谢产物不易累积，长时间输注并不引起半衰期的改变，而且，ＡＢＰ－７００的羧酸代谢物也不会在ＣＮＳ中累积［１７］㊂有研究发现使用ＡＢＰ－７００后的镇静恢复比丙泊酚使用后更快且可控制㊂对ＡＢＰ－７００的初步Ｉ期研究表明，ＡＢＰ－７００单次推注０ ２５和０ ３５ｍｇ／ｋｇ的剂量可提供最佳的临床效果，而在使用剂量高达１ ００ｍｇ／ｋｇ时仍是安全且耐受良好的［１８］㊂卡泊芬酯是另一种依托咪酯的类似物㊂它有一个吡咯环代替依托咪酯的咪唑环，它负责抑制依托咪酯与１１ｂ－羟化酶结合㊂卡泊芬酯对１１ｂ－羟化酶具有低亲和力，因此肾上腺皮质功能抑制作用不明显㊂卡泊芬酯保留了依托咪酯的ＧＡＢＡＡＲ激动药功能，具有镇静和心血管保护作用㊂与ＭＯＣ－依托咪酯类似，卡泊芬酯的酯部分可以被酯酶水解形成相同羧酸代谢物㊂这种羧酸代谢产物易在肾功能损害的患者中累积㊂雷米马唑仑㊀雷米马唑仑是一种基于酯的ＢＺＤｓ衍生物，具有其母体化合物咪达唑仑和瑞芬太尼的特征㊂通过结合羧酸酯键实现瑞芬太尼的药代动力学特性，在体内可通过组织酯酶快速水解成无活性的羧酸代谢物㊂雷米马唑仑与ＧＡＢＡＡＲ上的ＢＺＤｓ结合位点结合，以增强ＧＡＢＡ的作用［１２］㊂相对于ＢＺＤｓ，雷米马唑仑具有理想镇静药的诸多特性，特别是在手术室外的手术㊂Ⅰ期实验显示，与咪达唑仑比较，雷米马唑仑具有快速起效和快速恢复的特点㊂雷米马唑仑的药效可被氟马西尼完全逆转㊂在随机接受雷米马唑仑或咪达唑仑作为上消化道内镜检查镇静药的患者的Ⅱ期临床试验中，给予雷米马唑仑镇静时间较长，并且与咪达唑仑比较，手术成功率更高㊂已有许多ＩＩＩ期实验的重点在研究使用雷米马唑仑作为结肠镜检查和支气管镜检查患者的镇静药［１９］㊂雷米马唑仑的优点是它可以提供剂量依赖性镇静，催眠效应的快速恢复和输注后残余量较少㊂随着ＩＩＩ期临床试验的开展，雷米马唑仑在未来的作用前景可能非常宽广㊂阿法沙龙／环糊精化合物㊀阿法沙龙是黄体酮及其代谢产物３α－羟基－５α－孕烷－２０－酮（别孕烯醇酮）的神经类固醇类似物㊂阿法沙龙是ＧＡＢＡＡＲ的激动药，具有镇静㊁麻醉㊁抗惊厥和神经保护作用㊂该药具有起效快㊁恢复快和较安全的特点，但伴有轻度心血管和呼吸抑制［２０］㊂最近，阿法沙龙已经被配制在７－磺丁基醚β－环糊精中，该化合物是低过敏性的赋形剂，并且可用疏水性药物溶解后用于静脉注射㊂Ｉ期试验比较了阿法沙龙与丙泊酚的有效性和安全性，结论是这种新的水性制剂具有与其前身类似的药效，以及与丙泊酚相似的镇静作用，且认知功能恢复更迅速［２１］㊂这种新化合物具有与丙泊酚相同的快速起效与快速恢复的优点，但并不会导致类似丙泊酚所产生的注射痛㊁心肺抑制和溶剂易污染的缺点［２２⁃２３］㊂小结与展望ＧＡＢＡＡＲ激动药在麻醉和镇静中具有非常重要的作用，现有的ＧＡＢＡＡＲ激动药在麻醉和镇静的作用已明确㊂尤其是丙泊酚已成为最受欢迎的麻醉诱导剂，并成为一种流行的镇静药㊂诸如硫喷妥钠和依托咪酯之类的药并不像丙泊酚那样被广泛地使用㊂现将有关ＧＡＢＡＡＲ激动药药理学的知识纳入正在进行的药物开发中，开始基于母体化合物对新型ＧＡＢＡＡＲ激动药的开发，而且雷米马唑仑㊁阿法沙龙等药物已经进行临床试验［２１］㊂尽管这些药物中的许多药物仍处于研发或试验阶段，但这些新型药物可能具有接近理想镇静药物的许多特征，并且可能在未来麻醉和镇静中发挥越来越大的作用㊂参考文献［１］㊀ＫａｓａｒａｇｏｄＶＢ，ＳｃｈｉｎｄｅｌｉｎＨ．Ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ⁃ｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｓｏｆｇｌｙｃｉｎｅａｎｄＧＡＢＡＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓａｎｄｔｈｅｉｒｉｎｔｅｒｐｌａｙｗｉｔｈｔｈｅｓｃａｆｆｏｌ⁃ｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｇｅｐｈｙｒｉｎ．ＦｒｏｎｔＭｏｌＮｅｕｒｏｓｃｉ，２０１８，１１：３１７．［２］㊀ＳｈｅｎＺＣ，ＷｕＰＦ，ＷａｎｇＦ，ｅｔａｌ．Ｇｅｐｈｙｒｉｎｐａｌｍｉｔｏｙｌａｔｉｏｎｉｎｂａ⁃ｓｏｌａｔｅｒａｌａｍｙｇｄａｌａｍｅｄｉａｔｅｓｔｈｅａｎｘｉｏｌｙｔｉｃａｃｔｉｏｎｏｆｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅ．ＢｉｏｌＰｓｙｃｈｉａｔｒｙ，２０１９，８５（３）：２０２⁃２１３．［３］㊀ＪａｙａｋａｒＳＳ，ＺｈｏｕＸ，ＣｈｉａｒａＤＣ，ｅｔａｌ．Ｍｕｌｔｉｐｌｅｐｒｏｐｏｆｏｌ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓｉｎａγ⁃ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄｔｙｐｅａｒｅｃｅｐｔｏｒ（ＧＡＢＡＡＲ）ｉｄｅｎ⁃ｔｉｆｉｅｄｕｓｉｎｇａｐｈｏｔｏｒｅａｃｔｉｖｅｐｒｏｐｏｆｏｌａｎａｌｏｇ．ＪＢｉｏｌＣｈｅｍ，２０１４，２８９（４０）：２７４５６⁃２７４６８．［４］㊀ＡｎｓｌｅｙＤＭ，ＲａｅｄｓｃｈｅｌｄｅｒｓＫ，ＣｈｏｉＰＴ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｐｏｆｏｌｃａｒｄｉｏ⁃ｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｆｏｒｏｎ⁃ｐｕｍｐａｏｒｔｏｃｏｒｏｎａｒｙｂｙｐａｓｓｓｕｒｇｅｒｙｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｔｙｐｅ２ｄｉａｂｅｔｅｓｍｅｌｌｉｔｕｓ（ＰＲＯ⁃ＴＥＣＴＩＩ）：ａｐｈａｓｅ２ｒａｎ⁃ｄｏｍｉｚｅｄ⁃ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌ．ＣａｎＪＡｎａｅｓｔｈ，２０１６，６３（４）：４４２⁃４５３．［５］㊀ＨｅｍｐｈｉｌｌＳ，ＭｃＭｅｎａｍｉｎＬ，ＢｅｌｌａｍｙＭＣ，ｅｔａｌ．Ｐｒｏｐｏｆｏｌｉｎｆｕｓｉｏｎｓｙｎｄｒｏｍｅ：ａｓｔｒｕｃｔｕｒｅｄｌｉｔｅｒａｔｕｒｅｒｅｖｉｅｗａｎｄａｎａｌｙｓｉｓｏｆｐｕｂｌｉｓｈｅｄｃａｓｅｒｅｐｏｒｔｓ．ＢｒＪＡｎａｅｓｔｈ，２０１９，１２２（４）：４４８⁃４５９．［６］㊀ＳｕｄｄｏｃｋＪＴ，ＣａｉｎＭＤ．Ｂａｒｂｉｔｕｒａｔｅｔｏｘｉｃｉｔｙ．ＳｔａｔＰｅａｒｌｓ，ＴｒｅａｓｕｒｅＩｓｌａｎｄ（ＦＬ）２０１９．［７］㊀ＷｕＢ，ＪａｙａｋａｒＳＳ，ＺｈｏｕＸ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔａｂｌｅｐｈｏｔｏｌａｂｅｌｉｎｇｂｙｎｅｕｒｏｓｔｅｒｏｉｄｄｉａｚｉｒｉｎｅａｎａｌｏｇｉｎｔｈｅβ３⁃Ｓｕｂｕｎｉｔｏｆｈｕｍａｎｈｅｔｅｒｅｏ⁃ｐｅｎｔａｍｅｒｉｃｔｙｐｅＡＧＡＢＡｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．ＥｕｒＪＭｅｄＣｈｅｍ，２０１９，１６２：８１０⁃８２４．［８］㊀张学康，胡茜，吴琼，等．熵指数指导下右美托咪定㊁丙泊酚及依托咪酯对脑功能区手术术中唤醒的影响．临床麻醉学杂志，２０１８，３４（１２）：１１８４⁃１１８８．［９］㊀ＤｅｖｌｉｎＲＪ，ＫａｌｉｌＤ．Ｅｔｏｍｉｄａｔｅａｓａｎｉｎｄｕｃｔｉｏｎａｇｅｎｔｉｎｓｅｐｓｉｓ．ＣｒｉｔＣａｒｅＮｕｒｓＣｌｉｎＮｏｒｔｈＡｍ，２０１８，３０（３）：ｅ１⁃ｅ９．［１０］㊀ＸｉｅＳＮ，ＹｅＨ，ＬｉＪＦ，ｅｔａｌ．ＳｅｖｏｆｌｕｒａｎｅｎｅｕｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙｉｎｎｅｏｎａｔａｌｒａｔｓｉｓｒｅｌａｔｅｄｔｏａｎｉｎｃｒｅａｓｅｉｎｔｈｅＧＡＢＡＡＲα１／ＧＡＢＡＡＲα２ｒａｔｉｏ．ＪＮｅｕｒｏｓｃｉＲｅｓ，２０１７，９５（１２）：２３６７⁃２３７５．［１１］㊀李佳静，季方兵，郑曼，等．全凭静脉麻醉与全程吸入麻醉对老年腹部手术患者心脏功能的影响．临床麻醉学杂志，２０１９，３５（２）：１３７⁃１４０．［１２］㊀ＣｏｒｎｅｔｔＥＭ，ＮｏｖｉｔｃｈＭＢ，ＢｒｕｎｋＡＪ，ｅｔａｌ．Ｎｅｗｂｅｎｚｏｄｉａｚｅｐｉｎｅｓｆｏｒｓｅｄａｔｉｏｎ．ＢｅｓｔＰｒａｃｔＲｅｓＣｌｉｎＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ，２０１８，３２（２）：１４９⁃１６４．［１３］㊀ＮｇＢＪ，ＬｅＣｏｕｔｅｕｒＤＧ，ＨｉｌｍｅｒＳＮ．Ｄｅｐｒｅｓｃｒｉｂｉｎｇｂｅｎｚｏｄｉａｚ⁃ｅｐｉｎｅｓｉｎｏｌｄｅｒｐａｔｉｅｎｔｓ：ｉｍｐａｃｔｏｆｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｓｔａｒｇｅｔｉｎｇｐｈｙｓｉ⁃ｃｉａｎｓ，ｐｈａｒｍａｃｉｓｔｓ，ａｎｄｐａｔｉｅｎｔｓ．ＤｒｕｇｓＡｇｉｎｇ，２０１８，３５（６）：４９３⁃５２１．［１４］㊀Ｄｉｎｉｓ⁃ＯｌｉｖｅｉｒａＲＪ．Ｍｅｔａｂｏｌｉｃｐｒｏｆｉｌｅｓｏｆｐｒｏｐｏｆｏｌａｎｄｆｏｓｐｒｏｐｏｆｏｌ：ｃｌｉｎｉｃａｌａｎｄｆｏｒｅｎｓｉｃｉｎｔｅｒｐｒｅｔａｔｉｖｅａｓｐｅｃｔｓ．ＢｉｏｍｅｄＲｅｓＩｎｔ，２０１８：６８５２８５７．［１５］㊀ＳｈｉｎＤＪ，ＧｅｒｍａｎｎＡＬ，ＣｏｖｅｙＤＦ，ｅｔａｌ．ＡｎａｌｙｓｉｓｏｆＧＡＢＡＡｒｅ⁃ｃｅｐｔｏｒａｃｔｉｖａｔｉｏｎｂｙｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎｓｏｆａｇｏｎｉｓｔｓａｃｔｉｎｇａｔｔｈｅｓａｍｅｏｒｄｉｓｔｉｎｃｔｂｉｎｄｉｎｇｓｉｔｅｓ．ＭｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌ，２０１９，９５（１）：７０⁃８１．［１６］㊀ＳｅａｒＪＷ．Ｃｈａｌｌｅｎｇｅｓｏｆｂｒｉｎｇｉｎｇａｎｅｗｓｅｄａｔｉｖｅｔｏｍａｒｋｅｔ！ＣｕｒｒＯｐｉｎＡｎａｅｓｔｈｅｓｉｏｌ，２０１８，３１（４）：４２３⁃４３０．［１７］㊀ＰｅｊｏＥ，ＬｉｕＪ，ＬｉｎＸ，ｅｔａｌ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔｈｙｐｎｏｔｉｃｒｅｃｏｖｅｒｉｅｓａｆｔｅｒｉｎ⁃ｆｕｓｉｏｎｓｏｆｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｏｍｉｄａｔｅａｎｄｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌｍｅｔｈｏｘｙｃａｒ⁃ｂｏｎｙｌｍｅｔｏｍｉｄａｔｅ：ｔｈｅｒｏｌｅｏｆｔｈｅｍｅｔａｂｏｌｉｔｅ．ＡｎｅｓｔｈＡｎａｌｇ，２０１６，１２２（４）：１００８⁃１０１４．［１８］㊀ＶａｌｋＢＩ，ＡｂｓａｌｏｍＡＲ，ＭｅｙｅｒＰ，ｅｔａｌ．Ｓａｆｅｔｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｅｃｔｏｆｉ．ｖ．ｉｎｆｕｓｉｏｎｏｆｃｙｃｌｏｐｒｏｐｙｌ⁃ｍｅｔｈｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌｅｔｏｍｉｄａｔｅ（ＡＢＰ⁃７００），ａｓｏｆｔａｎａｌｏｇｕｅｏｆｅｔｏｍｉｄａｔｅ，ｉｎｈｅａｌｔｈｙｓｕｂｊｅｃｔｓ．ＢｒＪＡｎ⁃ａｅｓｔｈ，２０１８，１２０（６）：１４０１⁃１４１１．［１９］㊀ＢｏｒｋｅｔｔＫＭ，ＲｉｆｆＤＳ，ＳｃｈｗａｒｔｚＨＩ，ｅｔａｌ．ＡＰｈａｓｅＩＩａ，ｒａｎｄｏｍ⁃ｉｚｅｄ，ｄｏｕｂｌｅ⁃ｂｌｉｎｄｓｔｕｄｙｏｆｒｅｍｉｍａｚｏｌａｍ（ＣＮＳ７０５６）ｖｅｒｓｕｓｍｉ⁃ｄａｚｏｌａｍｆｏｒｓｅｄａｔｉｏｎｉｎｕｐｐｅｒｇａｓｔｒｏｉｎｔｅｓｔｉｎａｌｅｎｄｏｓｃｏｐｙ．ＡｎｅｓｔｈＡｎａｌｇ，２０１５，１２０（４）：７７１⁃７８０．［２０］㊀ＧｏｏｄｃｈｉｌｄＣＳ，ＳｅｒｒａｏＪＭ，ＫｏｌｏｓｏｖＡ，ｅｔａｌ．Ａｌｐｈａｘａｌｏｎｅｒｅｆｏｒ⁃ｍｕｌａｔｅｄ：ａｗａｔｅｒ⁃ｓｏｌｕｂｌｅｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓａｎｅｓｔｈｅｔｉｃｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｉｎｓｕｌｆｏｂｕｔｙｌ⁃ｅｔｈｅｒ⁃β⁃ｃｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎ．ＡｎｅｓｔｈＡｎａｌｇ，２０１５，１２０（５）：１０２５⁃１０３１．［２１］㊀ＺｉｅｍｂａＡＭ，ＳｚａｂｏＡ，ＰｉｅｒｃｅＤＷ，ｅｔａｌ．Ａｌｐｈａｘａｌｏｎｅｂｉｎｄｓｉｎｉｎｎｅｒｔｒａｎｓｍｅｍｂｒａｎｅβ＋⁃α⁃ｉｎｔｅｒｆａｃｅｓｏｆα１β３γ２γ⁃ａｍｉｎｏｂｕｔｙｒｉｃａｃｉｄｔｙｐｅａｒｅｃｅｐｔｏｒｓ．Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ，２０１８，１２８（２）：３３８⁃３５１．［２２］㊀ＭｏｎａｇｌｅＪ，ＳｉｕＬ，ＷｏｒｒｅｌｌＪ，ｅｔａｌ．Ａｐｈａｓｅ１ｃｔｒｉａｌｃｏｍｐａｒｉｎｇｔｈｅｅｆｆｉｃａｃｙａｎｄｓａｆｅｔｙｏｆａｎｅｗａｑｕｅｏｕｓｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｏｆａｌｐｈａｘａｌｏｎｅｗｉｔｈｐｒｏｐｏｆｏｌ．ＡｎｅｓｔｈＡｎａｌｇ，２０１５，１２１（４）：９１４⁃９２４．［２３］㊀ＷｈｉｔｅｈｅａｄＭＣ，ＶａｎｅｔｔｅｎＣＬ，ＪａｃｏｂＭＥ，ｅｔａｌ．Ｍｉｃｒｏｂｉａｌｉｎｔｅｇｒｉｔｙｏｆｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｖｅ⁃ｆｒｅｅａｌｆａｘａｌｏｎｅｉｎａｍｕｌｔｉｐｌｅ⁃ｕｓｅｓｙｓｔｅｍｆｏｒｔｗｏｓｔｏｒａｇｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｓａｎｄｔｈｒｅｅｈａｎｄｌｉｎｇｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ．ＡｍＪＶｅｔＲｅｓ，２０１８，７９（７）：７０４⁃７１０．（收稿日期：２０１９０１０７）㊃综述㊃近红外光谱脑氧饱和度监测的临床应用进展闵祥振㊀贾智勇㊀郭蕊㊀王南海㊀㊀ＤＯＩ：１０．１２０８９／ｊｃａ．２０２０．０３．０２２基金项目：蚌埠医学院研究生科研创新计划资助立项项目（Ｂｙｙｃｘ１８５０）作者单位：２３３０００㊀安徽省蚌埠市，蚌埠医学院第一附属医院麻醉科通信作者：王南海，Ｅｍａｉｌ：ｗｎｈｂｂ＠１２６．ｃｏｍ㊀㊀近些年，近红外光谱学（ｎｅａｒ⁃ｉｎｆｒａｒｅｄｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ，ＮＩＲＳ）监测患者局部脑氧饱和度（ＳｃＯ２）技术应用越来越广泛，但是关于ＳｃＯ２指导临床应用的综述却鲜有报道㊂本文就近红外光谱脑氧饱和度（ＮＩＲＳ⁃ＳｃＯ２）监测在预测神经功能损伤㊁术后认知功能障碍（ＰＮＤ）的作用㊁心肺脑复苏（ＣＰＣＲ）中的应用以及各种可能对ＳｃＯ２产生影响的因素等作一综述，为临床提供参考㊂ＳｃＯ２的作用原理自１９８６年首次将ＮＩＲＳ用于术中监测患者的ＳｃＯ２以来，临床利用ＮＩＲＳ监测患者ＳｃＯ２的应用日益广泛［１］㊂ＳｃＯ２监测运用了ＮＩＲＳ技术，其基本工作原理为：固定于左右眉弓上缘的ＮＩＲＳ探头发出近红外光谱依次穿过颅外皮肤颅骨后进入脑组织，处于不同氧合状态的血红蛋白吸收光谱的程度有差别，这种差异经过数字化处理就可以得到脑氧饱和度数值，其实质是根据脑组织血液中氧和血红蛋白和去氧血红蛋白比例得出数值，其测定的基本原理与ＳｐＯ２的测定原理相同㊂ＮＩＲＳ⁃ＳｃＯ２具有较高稳定性，适用血流动力学不稳定的患者，因为该技术不依赖于动脉脉搏，具有较高的稳定性，对于生命体征不稳定的患者（体温过低，血压过低，休克，甚至心脏骤停的患者），仍然可以获得较稳定的ＳｃＯ２数值［２］㊂ＳｃＯ２对脑灌注具有较高的敏感性，对心脏骤停㊁肝移植等血流动力学紊乱的患者具有重要意义㊂ＳｃＯ２监测的影响因素ＳｃＯ２的数值具有很大的个体差异性，这在很大程度上。

作用于GABAA受体的药物与神经可塑性郑立卿【期刊名称】《神经药理学报》【年(卷),期】2012(002)006【摘要】GABAA受体介导中枢神经递质GABA产生快速抑制反应,是治疗焦虑障碍、失眠和麻醉重要药物靶点.但是长期使用这些药物,可产生耐受和成瘾发生的风险.机制可能为引起大脑反馈回路的异常神经适应.目前,已证明苯二氮革类作用的突触GABAA受体和突触外GABAA受体的调节剂(THIP和神经甾体)可以诱发腹侧被盖区多巴胺能神经元的可塑性.此外,不同突触或突触外GABAA受体激活的数量和重复用药均与神经调节的奖励和厌恶反应(reward and aversion)相关.作用于突触和突触外GABAA受体的药物均可抑制中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)的GABAA能中间神经元,从而激活VTA区多巴胺(dopamine,DA)能神经元,由此去抑制和诱导谷氨酸能神经的突触可塑性.尽管此类药物未能改变突触棘数量,却能抑制脑代谢和基因表达,其诱导成熟神经元的神经可塑性的可能方式是解除主要神经元抑制作用,这一观点仍有待验证.【总页数】9页(P40-48)【作者】郑立卿【作者单位】河北北方学院药学系,张家口,075000,中国【正文语种】中文【中图分类】R964【相关文献】1.作用于GABAA受体的药物与神经可塑性 [J], 郑立卿;2.不同致惊药物对小鼠不同脑区3H—GABA与GABAA受体结合的影响 [J], 周雪瑞;李晓煜3.药物作用于QT间期效应的定量评估:应用混合效应模型解释高QT变异中的药物效应 [J], Charles Oo4.抑郁症海马神经可塑性改变及药物干预机制研究 [J], 张齐;张曼;戴建业;司琳5.一种靶向作用于反式亲同种抗原NCAM结合位点的模拟肽可促进海马的空间学习能力和神经可塑性 [J], 行妍妍因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。

GABAA受体及其非竞争性拮抗剂的研究进展28?世界农药WoddPesticidesV o1.29No.1Feb.200『7GABAA受体及其非竞争性拮抗剂的研究进展巨修练(武汉工程大学4e...z-与制药学院,湖北省新型反应器与绿色化学工艺重点实验室,武汉430073)摘要GABAA(~'-aminobutyricacid)受体是脊椎动物和昆虫中枢神经系统的主要抑制性受体,其结构与功能已初步阐明.近年来,GABAA受体激动剂和拮抗剂的研究成为开发新型药物的热点之一,利用哺乳动物与昆虫GABA受体结合位点的区别可开发高效,安全的杀虫剂.关键词GABAA受体;非竞争性拮抗剂;杀虫剂7.氨基丁酸(7-aminobutyricacid,GABA)是一种主要的神经传递物质,存在于脊椎动物的中枢神经和昆虫的中枢神经及周缘神经系统,由神经细胞末端突触前膜释放,与突触后部存在的GABA受体结合,使位于细胞膜上的cl一通道开放,cl一进入细胞内,导致细胞内电位增加而产生超极化,抑制神经兴奋性,调节神经系统的机能.GABA在生物体内是由谷氨酸在脱羧酶的作用下,脱去一个羧基而形成.GABA首先于1910年在细菌中发现,然后在植物,动物及昆虫体内发现,GABA的合成及代谢途径直到1976年才研究清楚(图1)L13J.GABAA受体非竞争性拮抗剂是研究杀虫剂的热点之一,为什么化学结构不同的化合物作用于同一位点,这引起了研究工作者的极大兴趣.由于该受体是一种横跨膜糖蛋白,分离非常困难,通过eDNA克隆,体外重组研究表明,受体亚基的组成影响该受体的药理学及电生理学性质,这为选择性药物的研究提供了理论依据【4,5j.GABAA受体非竞争性拮抗剂具体结合到受体的哪个氨基酸残基部位还不十分清楚,但是,目前的研究表明,利用哺乳动物与昆虫GABA受体非竞争性拮抗剂结合位点的区别是开发高效,安全杀虫剂的有效手段之一.Succinicacid图1GABA的代谢途径基金项目:国家自然科学基金资助项目(编号:20572084);教育部留学回国人员基金资助项目.作着简介:巨修练(1959.),男,陕西乾县人,博士,教授;研究方向:药物的分子设计,合成及构效关系研究,通讯联系人,E-mail:uli鲫ju2008@yahoo.c0r|.第1期巨修练:GABAA受体及其非竞争性拮抗剂的研究进展1.哺乳动物GABAA受体哺乳动物GABA受体,主要以牛脑,大鼠脑为研究素材.现已初步阐明哺乳动物GABA受体按其对药物的敏感性和结构特征可分为两类,一类为离子型(GABAA和GABAc)受体,另一类为代谢型(GABAB)受体.GABAA受体同烟碱己酰胆碱受体,甘氨酸受体,谷氨酸受体一样都属配体门控通道超家族,在结构上有一定的内在联系,同源性较高.尾添等在CostaGABAA受体模型的基础上于1996年提出了GABAA受体模型(图2)【J.GABAA受体由镶嵌在神经细胞膜双脂层中的5个亚基组成5边形异质多肽寡聚体,由a亚基(1—6),p亚基(1—4),7亚基(1—4)和其它另外两种亚基组成,其中心部位形成一个0.5nm直径的GABA门控Cl一通道[... GABAB与G蛋白相偶联,通过cAMP与K和Ca2通道相连,在GABA受体上分布及机能与GABAA受体不同.GABAc受体虽与cl一通道相偶联,但门控性质与GABA^受体不同I1.1.哺乳动物GABAA受体基因克隆,结构重组及其表达研究结果表明,哺乳动物GABAA受体是分布于细胞膜上的跨膜糖蛋白,由分子量约为50～60KD的a,p,7,6,p等亚基组成的分子量为200～400KD的寡聚蛋白.GABAA受体每个亚基由400～550个氨基酸残基组成,包括约220个氨基酸残基组成的胞外N端,4个疏水的跨膜序列(TM1.4)和较短的胞外c端.每个横跨膜序列长为22个氨基酸残基,彼此间通过亲水性氨基酸连接.其中TM3和TM4之间有一个依赖于cAMP的蛋白激活酶作用的丝氨酸磷酸化序列,TM2可构成cl一通道壁,两端带正电荷的残基形成通道口,通道的门控与带电基团之间的相互作用有关I1,13,14].目前,已发现在哺乳动物大脑内有至少有21个GABA^受体亚基的基因序列,并根据基因序列推出了21个多肽的氨基酸序列,根据氨基酸序列相似程度的不同,将亚基系列分成8个亚基族,分别命名为alpl_4,7l_4,6,￡,,Pl_3,0,各亚基族间氨基酸序列同源程度约为20%～40%,同一亚基族不同成员间同源程度为70%～80%【l1].理论上不同的亚基可以组合成许多不同的GABAA受体亚型,但实际上并非所有的亚基都能有效地组装为功能性受体亚型.如以2a,和另外一种亚基组成GABAa受体,以此推算在哺乳动物中可能存在2000个以上的不同受体,Bm'na~d等I1,设想最多有800种GABAA受体.Mckemanard等I1,通过免疫沉降技术测定组成GABAA受体的主要亚基不超过l0种,哺乳动物大脑中天然GABAA受体主要是由a,p和7亚基组成的[9l.不同生物或同一生物的不同发育时期组成GABAA受体的亚基不同,因此对药物表现出不同的敏感性.由于组成离子通道的亚基不同,而表现出不同的药理学特性,利用不同亚基与药物的特异结合是研究,开发选择性药物的重要途径.从20世纪70年代初到80年代中期,通过电生理,同位素技术及分子生物学方法确认哺乳动物GABAA受体存在许多与配体的结合点,配体与受体结合可引起分子构象变化,影响a一通道的功能,调节GABA作用与受体的效应.GABA及GABA激动剂(agonists)作用于大鼠GABAA受体,其a亚基的Phe64残基及p亚基的Tyr157.Gly158一Tyr159—1hrl60和Ihr202一Gly203一Ser204.Tyr205二肽段非常重要,而对于GABA拮抗剂(antagonists)作用于大鼠GABAA受体,其a亚基M2中的Thr276及Ile270残基很重要,M2位于通道内侧,其特定的氨基酸残基对通道中的离子有一定的选择~[4,17,18].目前发现该受体主要含有5个与配体的结合点(图2),分别为:GABA位点;苯二氮革(Benzodiazepine)位点;苦毒宁(Picmtoxinin)位点;巴比士盐酸(Barbiturate)位点及类固醇类(Steroid)位点. GABA作用于GABAA受体上的GABA结合位点,开启a一通道,Cl一进入细胞内,导致细胞内电位增加而产生超极化,抑制神经兴奋性.药物通过与Benzodiazepine位点结合,可增加a一通道开放的频率,延长a一通道开放时间,产生抑制作用,从而产生镇静,催眠,及抗惊厥现象.Picrotoxinin位点是GABAA非竞争性的抑制结合位点,其作用是关闭Cl一通道,阻断GABA受体的作用.药物与Barbiturate位点结合,可增强GABA活化Cl一通道的通透性,表现出明显的麻醉效应.神经活性甾类化合物与Steroid位点结合,可选择性的调节GABAA受体机能.3O?世界农药第29卷G▲暑^.2.昆虫GABA受体图2GABAA受体模型昆虫GABA受体的研究远落后于哺乳动物GABA^受体的研究.昆虫GABA受体的研究主要以果蝇为研究素材,昆虫是否具有同哺乳动物GABAA一样的受体,目前还不清楚,因此对昆虫而言GABA受体不能称为GABA^受体.Ffrench.Constrant等[J通过cDNA克隆得到了果蝇(Drosophila)的Rdl(resistancetodieldrin)抗环戊二烯亚基,随后又克隆出GDR(GABAandglycine?likereceptorof Drosophila)果蝇的类似GABA和甘氨酸受体及LCCH3(1igand-gatedchloridechannelhomologue3)配体门控氯离子通道同源染色体3.与哺乳动物相比,Rdl亚基的M3.M4间连接片段较长,氨基酸同源性较低,但同样具有M1.M4的跨膜疏水区,其结构与GABAA受体相似,已证明具有GABAA受体的机能.果蝇GABA受体亚基第302位丙氨酸突变为丝氨酸,从而产生了对环戊二烯类杀虫剂的抗性[22,23J.到目前为止,没有发现GDR和LCCH3亚基具有GABA^受体的机能.3.非竞争性拮抗剂GABA激动剂(agonists)能促进GABA诱导的Cl一电流,而GABA拮抗剂(antagonistes)则抑制GABA诱导的Cl一电流.GABA拮抗剂又可分为竞争性拮抗剂(competitiveantagonists)和非竞争性拮抗剂(noncompetitiveantagonists).竞争性拮抗剂,如:荷包牡丹碱(bicuculline)可竞争性地抑制Cl一电流, 它与GABA竞争性的结合同一位点.非竞争性拮抗剂,如:苦毒宁(picmtoxinin),通过变构调节,非竞争性地抑制Cl一电流.目前,非竞争性拮抗剂的研究是开发杀虫剂的热点之一.到目前为止,主要有4类不同结构的化合物被确认为GABAA受体拮抗剂(图3).分别为:(1)多氯环烷烃(pelycHomtedcyclanes);(2)2,4.内酯环己醇类(picrodendrinhomologues),(3)芳基吡唑类(氟虫腈homologues),(4)双环笼状磷酸酯类(Trioxabicyclooctanes).1977年,Korenaga等人[24J报道,二环硫化磷酸酯类化合物在大鼠神经节结合部位有抗GABA作用.这引起了众多农药学家的注意,1979年,加州大学Miller等【25]研究了GABA非竞争性拮抗剂picrodendrinhomologues的杀虫作用,1982年,松村等_拍]通过电生理及分子生物学等方法,首先确认杀虫剂林丹的作用受体为GABA受体,从此揭开了GABA受体非竞争性拮抗剂研究的序幕.尾添等J合成了一系列a.Endosulfan同系物,且通过3D.QSAR的研究,初步建立起了GABA受体与拮抗剂结合的第1期巨修练:GABAA受体及其非竞争性拮抗剂的研究进展?3l? 四点(A,B,C,D)三维药效团模型.Casida[28-31]研究小组在研究二环硫化磷酸酯类化合物的基础上,开发出r]TBPS(t-Butylcyclophosphomthionate)和[H]EBOB(4'-ethyl-4一/'t—pmpylbicycloorthobenzoate),[S]TBPs仅与哺乳动物GABAA受体有较高的亲和性,而[H]EBOB与昆虫GABA哺乳动物GABAA受体均有较高的亲和性,在杀虫剂体外(invitro)测定中被广泛应用.最近研究又表明,GABAA受体非竞争性拮抗剂[H]BIDN(bicyclicdinitrile)对玉米根虫及其它农业害虫脑膜蛋白有较高的亲和性,但是11BPs,EBOB及TBOB(1-phenyl-4一tert—butyl一2,6,7-trioxbicyclo [2.2.2]octane)在100的浓度下对[H]BIDN不起抑制作用,由此推测GABA受体非竞争性拮抗剂作用位点在不同害虫间有一定区别[32,33].笔者在研究双环环硫化磷酸酯类化合物的过程中发现,在TBps的3位引人人一个适当的烷基,可提高选择毒性(LCso大鼠/LCso家蝇)50倍以上,以计算机为辅助手段,对其结构与活性关系进行研究,推测哺乳动物(大鼠)及昆虫(家蝇)GABA受体结构之间存在一定的差异.另外,笔者合成的某些3位取代的二环硫化磷酸酯类化合物对线虫也有较高的活性,现正在进一步研究中【34,35J.Picrodendrin.Q是从植物AnamirtaCOCCIIII.Kq种子中提取出的活性较高的一种化合物,其体外择毒性(LCso大鼠/LCso家蝇)大于76倍,尾添等通过对该类化合物的构效关系研究发现,其4位取代在选择毒性上起主要作用【36J.氟虫腈(fipmnil)是1989年后期商品化的高效杀虫剂,该化合物结构新颖,其体外选择毒性(大鼠/LCso家蝇)大于100倍【37J,该类化合物的研究已受到广泛重视,Casida等研究表明,含a1J33亚基的受体是该类化合物在哺乳与昆虫之间具有选择毒性的主要因素[23,38].大环内酯化合物阿维菌素(avermectin)虽作用于GABA受体,有较高的杀虫,杀螨活性,但与GABAA受体拮抗剂作用位点不同,对GABA受体具有双向调节作用42].……一Cl,~/CIRC.c..RR2.picrotoxinin3.RpronilhornologuesCFpicrodendrin-QNSOCFOOtutiO》erTBPSEBOBdioxaphospho6nane图3GABAA受体非竞争性拈抗剂32?世界农药第29卷4.展望GABAA受体是配体门控通道型受体,在后突触神经中将化学信号转化为电信号过程中起重要作用,其激动剂,拮抗剂可对该受体进行双向调节,该受体是临床上广泛使用的神经类药物的重要作用靶标之一,部分神经毒剂也作用于该位点.GABA^受体激动剂及拮抗剂均为开发杀虫剂的研究对象,目前还没有GABAA受体激动剂作为杀虫剂的报道,但大环内酯化合物阿维菌素(avermectin)对GABA^受体具有双向调节作用,吡虫啉(imidacloprid)是烟碱乙酰胆碱受体的激动剂,作为杀虫剂在广泛应用.基于受体激动剂及拮抗剂的分子设计是药物创制的有效途径之一,随着遗传工程及电生理学实验技术的发展,GABAA受体通道的分子结构及机能将逐渐被解释清楚,这将为选择性药物设计提供理论依据,结合3D—QSAR研究,将开发出高效,安全的杀虫剂用于农业生产及改善人门的生活环境.参考文献[1]ObataK,ItoM,OchiR,eta1.Ph.珊1ac0J0gicalPropertiesofthe Pest-synapticInhibitionbyPurkinjeCellAxonsandtheActionof GABAontheDeiters'Neuron【JJ.Exp.BrainRes.,1967,4:43～57.[2JOkadaY,Nitsch—n/K~erC,Kim,JS,eta1.Roleof一aminobutyricacid(GABA)intheE)【tr8pyIamidalMotorSystemlRegional DistributionofGABAinRabbit,Rat,GuineaPig,andBaboonCNS [J].Exp.BrainRes.,l97l,13:514～518.[3]wuJ.Y,GABAinNervousSystemFunction(Roberts,E.,Chase,T. 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ProgressinStudyofGABAAReceptorandItsNoncompetitiveAntagonistsXiu.LianJu(SchoolofChemicalEngineering&Phaxmacy,HubeiKeyLaboratoryofNovelReacto randGreenChemicalTechnology,WuhanInstituteofTechnology,Wuhan430073) Abstract:GABAA(7-aminobutyricacid)receptorisamajorinhibitoryreceptoratthecentral nervoussystemofvertebratesandinsects,the sImctIlHandfunetiomofGABAAreceptorhavebeenexplainedpreliminarily.Recentyears, studyofGABAAreceptoragonistsandantagonistshasbec叩leoneofthehotspotsfordevelopingnoveldru.Itmayfacihtatethedevelopmentofhighlyactiv eandsaferinsecticidesusingdifferencesinthestrl~ofthebindingsitesbetweenmammalsandinsects.KeyWords:GABAAreceptor;noncompetitiveantagonists;insecticide。

硫喷妥钠的结构设计
硫喷妥钠（Sodium thiopental）是一种巴比妥类药物，是一种GABA A 受体正向调节剂。

它常用于全身麻醉、催眠和镇静等临床应用。

Na
S
C-C
其中，S表示硫原子，Na表示钠离子。

硫喷妥钠的分子式为
C11H17N2NaO2S。

硫喷妥钠的结构设计着重包括分子的药效活性、药物代谢和副作用等方面的考虑。

在药效活性方面，硫喷妥钠作为GABAA受体正向调节剂，通过增强GABA的抑制作用，抑制神经传递物质的释放，从而产生镇静、催眠和抗惊厥等药理作用。

因此，硫喷妥钠的分子结构中需要有与GABAA受体结合的关键基团。

此外，还需要考虑药物分子的溶解度和稳定性，以便其能够在药物制剂中稳定存在并发挥药效。

在药物代谢方面，硫喷妥钠需要经过肝脏酶促反应进行代谢和消除。

因此，在分子结构设计中，需要考虑药物的生物可利用度，即该药物被机体吸收和代谢的能力。

此外，还需要注意药物的代谢产物是否具有潜在的毒性或副作用。

另外，硫喷妥钠也有一些副作用，如低血压、呼吸抑制等。

因此，在分子结构设计中还需要考虑降低药物的毒性和副作用，以提高药物的安全性和耐受性。

总之，硫喷妥钠的结构设计需要综合考虑药效活性、药物代谢和副作用等因素。

通过合理的分子结构设计，可以提高药物的药效，并降低其副作用，从而使其在临床应用中发挥更好的效果。